Введение
На настоящий момент отсутствует единое понимание нормы частоты стула. Тем не менее в отношении функционального запора Римскими критериями [1] определен алгоритм постановки диагноза. Для этого необходимо наличие у больного ≥2 из следующих признаков на протяжении не менее 25% времени (в течение последних 3 месяцев при общей продолжительности жалоб 6 месяцев) [1, 2]: а) натуживание при дефекации; б) твердый или «овечий» кал (типы 1–2 по Бристольской шкале [3]; в) чувство неполного опорожнения; г) ощущение препятствия в аноректальной области; д) менее 3 дефекаций в неделю; е) жидкий стул только после приема слабительных; ж) необходимость мануальных манипуляций. При этом у больных нет достаточных критериев для постановки диагноза синдрома раздраженного кишечника [2].
По данным зарубежных исследований, симптомы запора (уменьшение количества актов дефекации в неделю, изменение консистенции каловых масс до твердой или комковатой, необходимость в дополнительном натуживании, ощущение неполного опорожнения кишечника, вздутие живота) имеют место у 12–19% взрослого населения [2, 4]. У лиц старше 60 лет запор встречается чаще – в 36% случаев [4]. Запор обусловливает существенное снижение качества жизни пациентов [2] и ассоциирован с повышенной смертностью [5]. Так, тяжелый запор может приводить к обструкции тонкой кишки, желудочно-кишечной перфорации и смерти [5]. Кроме того, лечение запоров требует значительных материальных затрат: по данным специальных исследований, в США ежегодно более 6 млн обращений за амбулаторно-поликлинической помощью происходит из-за запоров, что приводит к предполагаемым прямым затратам в размере 1,6 млрд долл. [5]. Кроме того, более 800 млн долл. ежегодно расходуются в США на безрецептурные препараты для лечения запоров [5].
К одной из причин развития запора относится прием различных, в т.ч. широко используемых, лекарственных средств (ЛС), в таком случае его называют лекарственно-индуцированным [5]. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором 2017 г. [2], запор классифицируется на первичный (функциональный) и вторичный (запор как симптом). Одной из причин возникновения последнего является прием ЛС. Выявление лекарственно-индуцированных запоров (ЛИЗ) представляет собой достаточно сложную задачу из-за ряда факторов, в т.ч. в связи с недостаточной информированностью врачей и пациентов о данной проблеме.
Запор часто упоминается как неблагоприятный побочный эффект как рецептурных, так и безрецептурных ЛС. Было установлено, что 40% ЛС оказывают влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), вызывая такие симптомы, как спазмы в животе, диспепсия, диарея, запор, тошнота и рвота [6]. Эти неспецифические симптомы чаще бывают преходящими и обычно исчезают вскоре после прекращения приема ЛС. Опиоиды и противоопухолевые препараты являются двумя наиболее распространенными классами ЛС, вызывающими запоры [5]. Кроме того, любое ЛС с антихолинергическими свойствами, включая антидепрессанты и антипсихотические препараты, также может вызывать запор [5,7]. К числу ЛС с более низкой частотой развития запоров относятся противосудорожные ЛС, антигистаминные препараты, недигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, препараты кальция и антациды, содержащие алюминий [5]. Некоторые ЛС этих классов сопряжены с более высоким риском развития запоров, сопоставимым с таковым на фоне лечения опиоидами. Запоры также вызывают ЛС на основе лекарственного растительного сырья, включая хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, эхинацею и пальметто [5,8]. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором 2017 г. [2] среди ЛС, являющихся причиной возникновения вторичного запора, упоминаются антидепрессанты, антагонисты кальция, антихолинергические препараты, препараты железа.
Опиоиды
Эти ЛС имеют несколько механизмов действия, но главным образом через мю- или дельта-опиоидные рецепторы на кишечных нервах, эпителиальных клетках и мышцах. Активация этих рецепторов ослабляет моторику кишечника (через мю-рецепторы), уменьшает кишечную секрецию (через дельта-рецепторы) и увеличивает поглощение воды (через мю- и дельта-рецепторы), что и приводит к запорам.
Опиоиды действуют как центрально, так и местно, вследствие этого ослабляется кишечная моторика (продольная пропульсивная перистальтика) и происходит замедление транзита по тонкой кишке (в основном по тощей кишке) [9–11]. Транзит по толстой кишке также замедляется [5]. Adler H.G. et al. [11] отметили, что этот эффект развивается очень быстро (через 5–25 минут после приема опиоидного аналгетика) и дозозависим. Опиоиды также могут ингибировать кишечную секрецию, стимулированную простагландинами (ПГЕ), вазоактивным кишечным полипептидом, цАМФ, холерным вибрионом и токсинами кишечной палочки. В этот антисекреторный эффект вовлечены кишечные нейроны, которые иннервируют энтероциты, и он, по-видимому, опосредуется дельта-опиоидными рецепторами в подслизистом сплетении. В результате наблюдается общее увеличение поглощения жидкости и электролитов в тонкой и толстой кишке [12, 13].
Еще один менее известный эффект опиоидов – это снижение тонуса гладких мышц, непосредственно под ворсинками, в результате чего увеличивается площадь и, соответственно, поглощающая поверхность ворсин и гладких мышц сосудов. Это приводит к усилению стимуляции перфузии кишечника, а значит, и к увеличенному поглощению жидкости [10]. Кроме того, опиоиды задерживают опорожнение желудка, вызывая гастропарез, вторичный по отношению к спазму в антропилорической области. Эта реакция дофамин-опосредованная [9] и исходит из центральной нервной системы (ЦНС). Наконец, опиоиды могут воздействовать на ЦНС, уменьшая желание пациента по отношению к акту дефекации. Нарушение дефекационных рефлексов может также произойти, например, из-за сниженного ректоанального ингибиторного рефлекса (РАИР), а значит, и из-за увеличения тонуса внешнего сфинктера ануса (когда каловые массы поступают в сигмовидную или прямую кишку, РАИР инициируется, т.е. внутренний анальный сфинктер расслабляется и если происходит произвольное мышечное действие, то прямая кишка опорожняется через анальный канал) [9, 12–14]. Опиоидные анальгетики, например морфин, очень часто вызывают ЛИЗ [10]. При длительной терапии метадоном 58% пациентов испытывают запоры различной степени тяжести, при этом в некоторых случаях запор выражен настолько сильно, что необходимо использование клизм [15].
Нестероидные противовоспалительные препараты
ЛС этого класса ингибируют циклооксигеназу и, следовательно, блокируют продукцию ПГЕ. За счет блокады продукции ПГЕ увеличивается секреция соляной кислоты в желудке, происходит снижение секреции слизи и расслабление гладких мышц ЖКТ, все это будет способствовать развитию запоров [16].
Антихолинергические препараты
ЛС с антихолинергическим действием часто вызывают запор [15]. К их числу относятся трициклические антидепрессанты, антипсихотики, антипаркинсонические ЛС, H1-антигистаминные препараты и спазмолитики [15]. Антихолинергические ЛС (антагонисты мускариновых рецепторов) подавляют активность парасимпатической нервной системы, при этом механизм развития запоров заключается преимущественно в предотвращении связывания нейротрансмиттера ацетилхолина с подтипом М2-мускариновых рецепторов в кишечнике, что приводит к снижению его тонуса и моторики [12, 17], увеличению времени транзита по толстой кишке и, следовательно, к развитию запора [15, 18].
Ингибиторы моноаминоксидазы
ЛС этого класса могут вызывать подобные атропину побочные эффекты, в т.ч. запор, из-за их антихолинергического эффекта, обусловливающего релаксацию гладкой мускулатуры и увеличение времени транзита кишечного содержимого [19]. Однако эти побочные эффекты встречаются реже, чем, например, при приеме трициклических антидепрессантов [20].
Антипсихотические препараты
Фенотиазины оказывают самый сильный антихолинергический эффект среди антипсихотических препаратов. Кроме того, новое поколение этих ЛС, атипичные антипсихотики, например клозапин, все чаще расцениваются в качестве основной причины запора [15]. Клозапин обычно используется в терапии пациентов с рефрактерной шизофренией. Считается, что его побочным антихолинергическим действием является запор, который встречается у 14% пациентов, получающих этот препарат [6]. Запор может иметь очень серьезные последствия и способен приводить к фатальной непроходимости кишечника [21–25]: на сегодняшний день имеются сообщения о шести летальных исходах на фоне запора, индуцированного приемом клозапина [26]. Галоперидол также может вызывать антихолинергические неблагоприятные эффекты, включая запор [6]. Он действует путем блокирования D2-рецепторов допамина, прежде всего в мезолимбической системе. Он способен блокировать и рецепторы серотонина (5-гидрокситриптамин, 5НТ), гистамина (H1), мускариновые рецепторы и рецепторы норадреналина (α1-адренорецепторы), тем самым способствуя возникновению такого неблагоприятного побочного эффекта, как запор [27]. Рисперидон действует преимущественно как антагонист центральных рецепторов (5HT2) серотонина, а также блокирует D2-, Н1-, α1- и α2-адренергические рецепторы. Как сообщается, этот препарат хорошо переносится с очень небольшим количеством побочных эффектов со стороны ЖКТ. Тем не менее D.K. Lim и R. Mahendran [28] описали случай мегаколона (массивное растяжение толстой кишки, обычно сопровождающееся тяжелым запором), связанный с использованием данного ЛС. Рисперидон не имеет известного антихолинергического эффекта, следовательно, механизмы его действия, которые приводят к развитию запора, остаются неясными [28].
Антипаркинсонические препараты (агонисты дофамина)
Многие пациенты с паркинсонизмом склонны к запору из-за их болезни, и нередко это усугубляется применением ЛС с антихолинергическим действием. Таким образом, очень часто остается невыясненным, вызван ли запор препаратами для лечения паркинсонизма, или же это следствие самой болезни, или сочетание двух этих факторов. Дофамин присутствует в значительных количествах в кишечнике и оказывает тормозящее влияние на ее моторику. Эти эффекты, которые, очевидно, являются результатом подавления высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов, опосредованы D2-дофаминергическими рецепторами. Следовательно, агонисты дофамина, например бромокриптин, подавляют моторику кишечника и тем самым могут вызывать запор как неблагоприятный побочный эффект.
Масло перечной мяты
В основе фармакодинамики эффекта масла перечной мяты в ЖКТ лежит дозозависимое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, что в свою очередь обусловлено действием ментола на поток кальция через клеточную мембрану [29]. Ментоловый компонент масла перечной мяты подавляет приток внеклеточных ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы [29]. Micklefield G.H. et al. [30] обнаружили, что пероральное введение комбинации масла мяты с тмином уменьшало перистальтику ЖКТ за счет уменьшения количества и амплитуды перистальтических сокращений стенок желудка и кишечника.
Противосудорожные препараты
Среди побочных эффектов фенобарбитала, примидона, фенитоина, карбамазепина и вальпроата во время монотерапии детей, неблагоприятные явления со стороны ЖКТ были очень распространены, запор отмечен в 1% случаев [6]. Карбамазепин структурно схож с трициклическими антидепрессантами, поэтому он также может вызывать запор [31].
Алюминий- и кальций-содержащие антациды
Гидроксид алюминия, оксид алюминия и карбонат кальция используются в качестве антацидов. Они медленно растворяются в желудке и вступают в реакцию с соляной кислотой, в результате чего образуется хлорид алюминия и вода или хлорид кальция, углекислый газ и вода соответственно [32]. Это снижает кислотность содержимого желудка. Алюминий-содержащие антациды могут вызывать запор через вяжущий эффект алюминия, и при их назначении в больших дозах может даже развиться кишечная непроходимость [15]. Приблизительно 17–30% хлорида алюминия образуются из гидроксида алюминия, системно поглощаются, оставляя остаток, который не всасывается в кишечнике и приводит к запору [6]. При применении кальций-содержащих антацидов около 90% принятого хлорида кальция превращаются в тонкой кишке в нерастворимые соли кальция, которые не всасываются и вызывают запор [32]. Поэтому алюминий- и кальций-содержащие антациды часто используются в комбинации с карбонатом магния, который имеет противоположный слабительный эффект.
Препараты висмута
Коллоидный субцитрат висмута (КСВ; хелат висмута) и субсалицилат висмута (ССВ) – два соединения висмута, наиболее широко используемые во всем мире. КСВ применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [33], а ССВ является противодиарейным средством. Механизм действия этого ЛС состоит в уменьшении потока жидкости и электролитов в кишечнике, уменьшении воспаления в стенке кишечнике и в уничтожении микроорганизмов, которые могут вызывать диарею. Однако прием ССВ за счет указанных эффектов способен приводить к запору, также ССВ при гидролизе до салициловой кислоты ингибирует синтез ПГЕ, что также снижает перистальтику [34].
Препараты железа
Развитие запора – хорошо известный побочный эффект солей железа, хотя они могут также вызывать диарею. Предполагают, что запор, возможно, возникает из-за вызванных железом изменений в кишечной бактериальной флоре [12, 18].
Литий
Механизм действия лития, который используется для профилактики и лечения биполярного аффективного расстройства, неизвестен. Однако было установлено, что он может служить причиной запоров [35, 36].
Химиотерапевтические препараты
Винкристин – цитотоксический алкалоид барвинка, используется в лечении лимфом и лейкемий, и его использование ассоциировано с развитием ЛИЗ [37]. Винкристин ингибирует полимеризацию тубулина в микротрубочки, вызывая остановку клеточного цикла и торможение деления клеток [38]. На фоне приема винкристина отмечена нейротоксичность [39]. При микроскопии выявлены дистальная аксональная дегенерация и демиелинизация, эти изменения, происходящие в вегетативной или энтеральной нервной системе, по-видимому, и лежат в основе развития запора [37]. Запор на фоне приема винкристина считается распространенным побочным эффектом: он развивается примерно у половины пациентов, получавших лечение этим препаратом. В одном из исследований [40] запор возник у 100% пациентов, получавших винбластин, у одного развилась паралитическая кишечная непроходимость.
Алкилирующие агенты, например циклофосфамид, непосредственно взаимодействуют с клеточными компонентами, к которым они переносят алкильные группы, вызывая денатурирование клеточных белков. Токсичность этих ЛС в основном зависит от дозы и влияет на быстро пролиферирующие типы клеток, такие как клетки костного мозга, кожи и слизистых оболочек, а также эпителиальные клетки ЖКТ. Они могут вызывать нарушение целостности слизистой оболочки кишечника, изъязвления, способны изменить абсорбцию и секрецию, что и приводит к развитию запора [6].
Антигипертензивные препараты
Запор – очень распространенный неблагоприятный побочный эффект блокаторов кальциевых каналов, включая верапамил и нифедипин [6, 15, 20, 21]. Он чаще встречается у пожилых пациентов, кроме того, была обнаружена взаимосвязь запора с дозой применяемого препарата [39]. Точные механизмы, лежащие в основе запоров, вызванных этими ЛС, однако, неизвестны [41]. Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать запор, уменьшая моторику кишечника (в частности, толстой кишки), что в свою очередь приводит к увеличению времени транзита по толстой кишке, в результате чего возрастает поглощение жидкости из-за увеличения времени контакта со слизистой оболочкой. Запор можно устранить, прекратив прием данных препаратов [12, 15, 18, 41–43].
Диуретики приводят к обезвоживанию организма и обусловливают увеличение реабсорбции воды из толстой кишки путем осмоса, тем самым вызывая запор. Ограничение жидкости у пациентов с сердечной недостаточностью, асцитом или на диализе может усугубить запор, особенно если они принимают еще и диуретики. Разумный баланс между потреблением и выделением жидкости имеет решающее значение для предотвращения запоров [15]. Антигипертензивный препарат центрального действия клонидин путем взаимодействия с рецепторами в кишечных нейронах и на энтероцитах стимулирует всасывание и ингибирует секрецию жидкости и электролитов, увеличивая время транзита по кишечнику [12, 18].
Антиаритмические препараты (амиодарон)
Желудочно-кишечные побочные эффекты амиодарона включают в т.ч. запор. Эти симптомы часто зависят от дозы и обычно исчезают или уменьшаются при снижении дозы препарата [44]. Механизм развития запора на фоне лечения амиодароном неизвестен.
Секвестранты желчных кислот (холестирамин и холестипол)
Эта группа ЛС используется для снижения уровня холестерина. Они не всасываются, а связываются с желчными кислотами в кишечнике, тем самым предотвращая их реабсорбцию [27].
Антагонисты 5-гидрокситриптамина
Антагонисты 5-НТ3-рецептора, например ондансетрон, в основном используются как профилактика и лечение побочных эффектов, вызванных химиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты. Лечение антагонистами 5НТ3-рецепторов в целом хорошо переносится, однако запор остается одним из их частых побочных эффектов [45]. Эти препараты блокируют 5HT3-рецепторы в триггерной зоне хеморецепторов в кишечнике. Запоры, вероятно, вызваны именно блокадой 5НТ3-рецепторов в кишечнике [46].
Слабительные ЛС и избыток клетчатки
Лекарственно-индуцированный мегаколон из-за частого применения слабительных средств считается нечастой, но очень значимой причиной ЛИЗ [6]. Злоупотребление слабительными препаратами, например сенной, может приводить к потере гладкомышечного тонуса и ослаблению перистальтики, соответственно, и к запорам [15]. Хотя клетчатка используется для лечения запоров, ее прием может вызывать боль, вздутие живота и иногда задержку стула, если чрезмерное количество клетчатки употребляют без достаточного количества жидкости [6].
Адренергические препараты (эфедрин и тербуталин)
Эти препараты стимулируют симпатическую нервную систему, имитируя эффекты катехоламинов, таких как адреналин, норадреналин и дофамин. Через β2-адренорецепторы они расслабляют гладкую мускулатуру ЖКТ, что и приводит к запорам [15, 18].
Профилактика ЛИЗ
Методы снижения риска возникновения ЛИЗ включают [5] увеличение физической активности, диету с высоким содержанием клетчатки (25–35 г/сут для взрослых), потребление достаточного количества жидкости, индивидуальный подбор дозы ЛС, потенциально способного вызывать ЛИЗ, с учетом возраста пациента, веса, функции печени и почек, использование альтернативных схем медикаментозной терапии (ЛС с низким риском возникновения запоров), медленная титрация дозы ЛС с обязательным учетом его переносимости. Также необходимо объяснить пациенту, что он не должен по возможности игнорировать позывы к дефекации, и попытаться выработать у пациента условный рефлекс на дефекацию в определенное время суток (например, утром через 15–20 минут после приема стакана холодной воды натощак).
Особое внимание на возможность развития ЛИЗ следует обращать в отношении пациентов, начинающих длительную терапию опиоидными анальгетиками. Таким пациентам в обязательном порядке следует рекомендовать немедикаментозные мероприятия по питанию, объему жидкости и физической активности. Некоторые исследователи считают целесообразным в таком случае начать применение слабительных ЛС [5].
Важную роль в профилактике ЛИЗ играет повышение информированности пациента о возможности возникновения данного побочного эффекта принимаемых им ЛС, о немедикаментозных методах профилактики запоров и необходимости их соблюдения.
