Оральные контрацептивы (ОК) относятся к числу наиболее широко используемых препаратов. Так, в США их применяют 80 % женщин [1], в целом в мире число потребителей ОК превышает 100 млн. [2]. Знание потенциальных лекарственных взаимодействий ОК крайне важно как с точки зрения предохранения от нежелательной беременности, так и в плане безопасности контрацепции для женщин. Потенциал и тип лекарственных взаимодействий ОК определяется фармакокинетикой их компонентов.
Оральные контрацептивы можно подразделить на две основные группы – содержащие комбинацию эстрогена и прогестина и только прогестин [3]. Эстрогенный компонент обычно представлен этинилэстрадиолом, который метаболизируется в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450, прежде всего CYP3A4 [4]. К числу наиболее распространенных прогестинов, входящих в состав ОК, относятся левоноргестрел, дезогестрел и норэтиндрон [4]. Прогестины в минимальной степени подвергаются метаболизму при первом проходе через печень и не метаболизируются в стенке кишечника [4].
Оральные контрацептивы могут как подвергаться воздействию других лекарственных средств, так и выступать в качестве индуктора, изменяющего метаболизм других препаратов. Метаболизм ОК может изменяться под влиянием целого ряда лекарственных средств, которые повышают или снижают уровни эстрогена или прогестина в организме. При изменении уровня этих гормонов могут развиваться различные реакции, начиная с нежелательной беременности и заканчивая мигренью или повышенной утомляемостью [5]. В табл. 1 приведен список лекарственных препаратов, способных изменять концентрации ОК в крови.
Препараты, усиливающие метаболизм ОК
Усиление метаболизма ОК приводит к снижению их активности и повышению вероятности нежелательной беременности. К препаратам, повышающим метаболизм ОК, относятся многие антимикробные средства, однако клинически значимые взаимодействия наблюдаются далеко не во всех случаях [3]. В ряде ретроспективных исследований показано, что одновременное использование ОК и антибиотиков приводит к неудаче контрацепции в 1,2–1,6 % случаев [3]. Для сравнения следует указать, что доля неудачных исходов контрацепции при неправильном использовании ОК достигает 5 % [5].
Доказано, что антибиотик рифампицин усиливает метаболизм ОК [6]. В отношении других антибактериальных средств, таких как амоксициллин, метронидазол и пенициллин, имеются противоречивые сведения. По некоторым данным, они не взаимодействуют с ОК, в то время как другие авторы указывают на наличие клинически значимых взаимодействий этих антибиотиков и ОК, снижающих эффективность последних [2, 3, 7].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что ципрофлоксацин не вступает в фармакокинетические взаимодействия с низкими дозами ОК [8]. Результаты исследований сульфаметоксазола/триметоприма неоднозначны: в некоторых из них концентрации ОК под влиянием антибиотика повышались, в других, напротив, снижались [3].
Ингибиторы протеазы ритонавир и нелфинавир являются одновременно ингибиторами и индукторами CYP3A4 и могут снижать эффективность ОК. Аналогичный результат может наблюдаться при взаимодействии с ОК ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как невирапин [5, 8–10].
Существуют сведения о нежелательных лекарственных взаимодействиях ОК и противоэпилептических препаратов, в частности фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала [11, 12]. Индуцировать CYP3A4 также способны топирамат и фелбамат. Напротив, габапентин, леветирацетам и ламотриджин практически не изменяют активность ферментов печени [7, 13].
При использовании ОК следует с осторожностью принимать биологически активные добавки и препараты растительного происхождения. Показано, что многие из них способны влиять на метаболизм ОК. Например, индуктором CYP3A4, усиливающим метаболизм гормонов, является зверобой, широко применяемый в последнее время в качестве антидепрессивного средства. При его одновременном использовании с ОК описаны межментструальные и нерегулярные кровотечения [7, 14, 15].
Препараты, снижающие метаболизм ОК
Ряд лекарственных средств могут замедлять метаболизм ОК и способствовать таким образом развитию нежелательных эффектов. Например, избыток эстрогенов вызывает тошноту, артериальную гипертензию, мигрень, набухание молочных желез и отек, а избыток прогестерона – депрессию, увеличение массы тела, выпадение волос или усталость [5]. Повышение уровня гормонов наблюдалось при одновременном применении ОК таких ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол, флуконазол и индинавир [4, 9, 10], а после сочетанного применения итраконазола и ОК наблюдалась задержка кровотечения, вызванного отменой препарата [16]. Повышение уровня эстрогенов, сопровождающееся побочными эффектами, наблюдалось и при одновременном применении ОК с нефазодоном и дилтиаземом, ингибирующими CYP3A4 [9, 17].
Аторвастатин может увеличивать площадь под кривой концентраций этинилэстрадиола на 20 %, а витамин С и ацетаминофен повышают биодоступность этого эстрогена, выступая в стенке желудочно-кишечного тракта в качестве конкурентных ингибиторов ОК [18]. Как уже указывалось выше, вероятность повышения уровня эстрогена существует при одновременном применении ОК и сульфаметоксазола/триметоприма [4].
Побочные эффекты эстрогенов могут развиваться в случае сочетанного применения ОК и эстрогенов растительного происхождения, содержащихся в сое, семенах карликовой пальмы и красном клевере, в связи с чем данных комбинаций рекомендуется избегать [15, 19]. Биодоступность эстрадиола и риск развития его побочных эффектов повышаются под влиянием грейпфрутового сока, замедляющего разрушение эстрадиола и его метаболитов [15, 20].
Среди растительных препаратов ингибиторами CYP3A4 являются кошачий коготь, ромашка, эхинацея и желтокорень канадский. Теоретически они могут вступать в лекарственные взаимодействия с ОК, однако клиническое значение этих взаимодействий не доказано [14].
Изменение фармакокинетики лекарственных средств под влиянием ОК
Оральные контрацептивы могут изменять фармакокинетику и/или концентрации в крови других препаратов. Эти взаимодействия способны снижать эффективность или повышать токсичность препаратов, применяемых одновременно с ОК. На практике такие взаимодействия часто остаются незамеченными. Список препаратов, эффективность и/или токсичность которых может изменяться под влиянием ОК, приведен в табл. 2.
Оральные контрацептивы могут снижать плазменные концентрации парацетамола вследствие усиления метаболизма последнего [18]. Они также индуцируют конъюгацию, особенно глюкуронирование, что приводит к усилению клиренса морфина, темазепама, салициловой кислоты, лоразепама, оксазепама и клофибрата [6, 18]. В исследованиях показано, что ОК снижают максимальную концентрацию и площадь под кривой концентраций тровафлоксацина, что может стать причиной статистически и клинически значимого уменьшения эффективности этого антимикробного средства [21].
Моксифлоксацин, обладающий сходной с тровафлоксацином химической структурой, также способен взаимодействовать с ОК. Однако это взаимодействие имеет клиническое значение только в том случае, если данный антибиотик применяется для лечения инфекций, вызванных патогенами с пограничной резистентностью/чувствительностью [21].
Оральные контрацептивы могут быть не только индукторами CYP3A4, но ингибиторами этого же изофермента. Последнее обстоятельство может стать причиной усиления токсичности при одновременном приеме некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. К ним, в частности, относятся алпразолам, триазолам и метилпреднизолон [2]. Есть сведения, что ОК могут усиливать эффекты бензодиазепинов, в т. ч. диазепама [6, 18].
Лекарственные взаимодействия ОК осуществляются не только с участием CYP3A4, но и CYP2C19 [22]. В частности, взаимодействие, опосредованное через CYP2C19, приводит к увеличению в 2,5 раза соотношения s-мефенитоина и r-мефенитоина и в 2 раза – омепразола и гидроксиомепрозола [22].
Оральные контрацептивы могут также снижать активность CYP1A2, что вызывает падение клиренса кофеина и теофиллина соответственно на 55 и 29 % [6, 22]. В некоторых исследованиях было показано увеличение до 20 раз концентраций селегилина при одновременном приеме с ОК. В основе этого взаимодействия лежит угнетение N-деметилирования, являющегося основным путем метаболизма селегилина [23]. Концентрации хлорпромазина под влиянием ПК повышаются в 6 раз [24]. Концентрации сульфаметаксозола/триметоприма, как уже указывалось выше, могут как возрастать, так и снижаться.
Данные, касающиеся влияния ОК на антикоагулянтный эффект варфарина, противоречивы [5]. В одном исследовании, включавшем 12 человек, одновременное использование антикоагулянтов и ОК приводило к удлинению протромбинового времени. Однако в инструкции по применению варфарина указано, что ОК могут снижать протромбиновый ответ [5, 25, 26]. Потенциал лекарственных взаимодействий с антикоагулянтами наиболее высок у ОК с высоким содержанием эстрогенов.
Механизм ряда лекарственных взаимодействий ОК, например повышения под их влиянием концентрации в крови кортикостероидов, метопролола, имипрамина и циклоспорина, не известен [6, 18, 27]. Пациенток, принимающих высокие дозы этих препаратов в сочетании с ОК, необходимо тщательно мониторировать с целью своевременного выявления побочных эффектов.
Таким образом, ОК способны вступать в лекарственные взаимодействия с многочисленными препаратами разных фармакологических групп. В этой связи при консультировании женщин, принимающих противозачаточные средства, следует уделять особое внимание лекарственному анамнезу и предупреждать о необходимости обращения к врачу при начале применения любого нового препарата или биологически активной добавки.
