Леводопа входит во все современные стандарты лечения болезни Паркинсона (БП) и является наиболее эффективным средством купирования основных симптомов заболевания. Однако длительный прием леводопы неизбежно приводит к развитию дистонических или хореических непроизвольных движений – дискинезий. Впервые леводопа-индуцированные дискинезии (ЛИД) были описаны G.C. Cotzias и соавт. в 1967 г. – через 6 лет после первых исследований с применением леводопы [1]. Уже тогда было показано, что развитие гиперкинеза связано с использованием высоких доз леводопы. На сегодняшний день показатели распространенности ЛИД варьируются в широких пределах (от 9 до 80 %). Надо отметить, что в более ранних работах частота развития лекарственных дискинезий была значительно выше (81 % после 12 месяцев леводопатерапии) по сравнению с результатами последних исследований (17 % после 12 месяцев терапии), что, вероятнее всего, связано с использованием высоких среднесуточных доз на начальных этапах применения леводопы [2]. В ряде последних долгосрочных наблюдений процент развития лекарственных дискинезий еще меньше. Так, в исследовании, проводившемся в Японии на протяжении 15 лет, доля пациентов с дискинезиями через 5 лет терапии составила 8,4 %, через 10 лет – 35,2, через 15 лет – 62,8 %. При этом из 60 % пациентов с дискинезиями к 10-му году лечения только у 43 % больных дискинезии приводили к нарушению повседневной активности и требовали коррекции терапии [3].
Риск развития лекарственных дискинезий связывают с несколькими факторами: возрастом начала заболевания, суточной дозировкой и длительностью приема леводопы, низкой массой тела, высоким баллом III части («двигательные нарушения») шкалы UPDRS (United Parkinson's Disease Rating Scale), лечением с использованием комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон, женским полом и, возможно, еще с другими, не известными к настоящему времени факторами [4]. Мультифакториальный анализ выявил аналогичные факторы риска, за исключением балла по части III шкалы UPDRS, массы тела и предшествующего лечения [5]. Наибольший риск развития дискинезий отмечается среди пациентов молодого возраста. Так, при дебюте заболевания в 40–59 лет 5-летий риск развития дискинезий составил 50 %, а у пациентов в возрасте старше 70 лет – 16 % [6]. В ряде исследований показано, что высокая суточная дозы леводопы служит важнейшим фактором риска дискинезий. В исследовании DATATOP суточная доза леводопы 338 (140) мг не приводила к развитию дискинезий в отличие от среднесуточной дозы 387 (169) мг [2].
В исследовании ELLDOPA у пациентов, получавших леводопу в суточной дозе 150 мг, к концу 40-недельного периода исследования дискинезии развились в 3 % случаев (как в группе плацебо), тогда как при приеме 600 мг/сут – в 16 % [7]. Недавно опубликованные результаты 12-летнего наблюдения за больными, получавшими леводопу, показали, что длительное поддержание низкой (600 мг/сут и ниже) суточной дозы леводопы и медленный темп титрации позволяют сдерживать развитие лекарственных дискинезий (через 12 месяцев дискинезии развились менее чем у 15 % пациентов) [8]. Большое значение имеет и форма леводопы. Быстродействующие формы препарата способны повышать риск развития лекарственных дискинезий. Комбинация леводопы с энтакапоном (Сталево) также оказалась неблагоприятной. В исследовании STRIDE-PD у пациентов, принимавших Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон), дискинезии развивались быстрее и чаще, чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы [8].
Патофизиология развития лекарственных дискинезий до сих пор не ясна и требует дальнейших исследований. Вместе с тем обязательным условием развития ЛИД остается комбинация грубой дегенерации дофаминергических нейронов и продолжительной заместительной терапии леводопой, вызывающей изменения в постсинаптических структурах. Степень потери дофаминергических нейронов напрямую коррелирует с выраженностью ЛИД. В эксперименте было показано, что изменение моторного ответа на леводопу проявляется при гибели более чем 90 % нигростриарных нейронов [9]. Это подтверждается и клиническими наблюдениями. Так, включение леводопы в схему терапии (например, добавление к агонистам дофаминовых рецепторов – АДР) на поздних стадиях заболевания (III–IV стадии) очень быстро приводит к развитию дискинезий [10]. ЛИД – исключительная клиническая особенность больных БП. У больных ДОФА-зависимой дистонией с сохранными нигростриарными терминалями длительный прием леводопы не сопровождается развитием дискинезий [11]. У здоровых людей или на начальных стадиях БП при негрубых изменениях дофаминергических нейронов поступающая извне леводопа накапливается, трансформируется в дофамин и постепенно выделяется в синаптическую щель, что обеспечивает постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели и плавную тоническую стимуляцию постсинаптических рецепторов. Прогрессирование болезни приводит к ускорению обмена дофамина в оставшихся клетках и утрате их буферной емкости. Кроме того, в переработке поступающей извне леводопы все большее участие принимают недофаминергические нейроны – серотониновые, также лишенные возможности постепенной переработки дофамина.
В результате синтез дофамина попадает в прямую зависимость от фармакокинетических характеристик экзогенной леводопы. Леводопа имеет короткий период полураспада (90 минут), поэтому концентрация нейротрансмиттера в синаптической щели быстро нарастает непосредственно после приема, а затем быстро снижается. Активация постсинаптических структур становится волнообразной, что вторично вызывает изменение экспрессии различных генов и синтеза белков, относящихся к разным сигнальным каскадам (энкефалин, динорфин), повышает активность NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов, запускает механизмы дезадаптивной нейропластичности.
Изменение функционального состояния стриарных нейронов приводит к дисбалансу активности прямого и непрямого дофаминергических путей. Долгое время считалось, что к основным факторам развития лекарственных дискинезий относится дисфункция D2-рецепторов непрямого пути, которая приводит к снижению активности ГАМК(гамма-аминомасляная кислота)ергических нейронов субталамического ядра [12]. О важной роли субталамического ядра свидетельствует тот факт, что его повреждение (инсульт, травма) индуцирует развитие гиперкинезов – гемихореи, гемибаллизма. Кроме того, результаты функциональной магнитно-резонансной томографии с 2-дезоксиглюкозой у обезьян с МФТП(1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин)-паркинсонизмом и дискинезиями выявляют значительное снижение обратного захвата нейронами субталамического ядра [13]. Снижение активности субталамического ядра приводит к уменьшению тормозных влияний со стороны внутреннего сегмента бледного шара и компактной части черной субстанции на ядра таламуса и растормаживанию моторных зон коры. За последние годы было показано, что дисфункция D1-рецепторов с растормаживанием прямого пути имеет решающее значение в генезе дискинезий [14, 15]. Интересно отметить, что АДР, обладающие активностью не только в отношении D2/D3-рецепторов, но и D1-рецепторов, больше индуцируют дискинезии [16]. Дополнительное значение может иметь дисфункция D3- и D5-рецепторов [17–19].
Недавние экспериментальные работы показали, что влияние леводопы, в т.ч. и на развитие дискинезий, может реализовываться не только через путь трансформации в дофамин, но и с непосредственным воздействием на другие структуры базальных ганглиев. Так, было показано, что дискинезии могут развиваться на фоне низкого уровня стриарного дофамина у обезьян с почти тотальной гибелью нейронов черной субстанции на фоне введения МФТП [20, 21]. Введение леводопы в этих случаях не сопровождалось изменением концентрации стриарного дофамина, но приводило к снижению экстрацеллюлярного уровня ГАМК в таламусе и уменьшению активности паллидо-таламических ГАМКергических путей, что коррелировало с выраженностью гиперкинезов [22, 23]. Возможно, что антипаркинсонический эффект леводопы у тяжелых больных БП, имеющих очень грубые нейродегенеративные изменения, реализуется именно подобными альтернативными путями, требующими дальнейшего изучения.
Большое значение в механизмах развития лекарственных дискинезий уделяется глутаматергической гипотезе и изменению активности NMDA-рецепторов стриатума, играющих важную роль в регуляции ГАМК-ергических, холинергических, нейропептидных и глутаматных нейротрансмиттерных систем. NMDA-рецепторы регулируют электрофизиологическую активность дофаминергических нейронов, влияя на экспрессию тирозингидроксилазы и высвобождение дофамина. Промежуточные нейроны стриатума находятся под влиянием, с одной стороны, нигростриарных путей, с другой – глутаматергичеких проекций коры и интраламинарных ядер таламуса [24]. На начальных этапах применения через активацию D2-рецепторов, которые экспрессируются на дендритах тех же стриарных ГАМКергических нейронов, что и глутаматные NMDA-рецепторы кортикостриарных проекций, леводопа вызывает снижение выброса глутамата. Активация D2-рецепторов может также приводить к снижению активности NMDA-рецепторов в прецентральной коре [25]. Так, в эксперименте на животных было выявлено, что стимуляция D2-рецепторов может оказывать ингибиторный эффект на возбудимость пирамидных клеток префронтальной коры, а также нейроны гиппокампа [26]. Долгосрочное применение леводопы приводит к гиперфосфорилированию и перераспределению субъединиц глутаматных NMDA-рецепторов [27]. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к изменению ответа и активации NMDA-рецепторов, что также показано в многочисленных экспериментах [28]. Кроме того, в недавно опубликованной работе с использованием ПЭТ с C-CN 5161 (радиоизотоп, отражающий активность NMDA-рецепторов) на больных БП было продемонстрировано повышение обратного его захвата в стриатуме и прецентральной коре при применении леводопы в группе пациентов с ЛИД в отличие от пациентов без дискинезий [27]. Данное исследование подтверждает роль глутаматергической нейротрансмиссии в генезе дискинезий, вызываемых приемом леводопы. Активация глутаматергических структур способствует усугублению нейродегенеративного процесса при БП. Возникающая гиперактивация субталамического ядра на фоне дисфункции непрямого пути приводит к усилению глутаматергических влияний на дофаминергические нейроны черной субстанции и их эксайтотоксическому повреждению. Клиническая эффективность блокаторов глутаматных рецепторов амантадинов в отношении лекарственных дискинезий также подтверждает важность глутаматергических механизмов.
Леводопа может не только способствовать функциональным изменениям в системе базальных ганглиев, но и вызывать морфологические изменения, запуская механизмы дезадаптивной нейрональной пластичности. Хорошо известно, что процессы нейрональной пластичности (перестройка нейрональных путей, спраутинг аксонов, синаптогенез, нейрогенез) могут играть как положительную роль, вызывая восстановление функций при повреждении мозга (травма, инсульт), так и отрицательную [29]. Так, с активацией нейропластических процессов в коре связывают развитие эпиприпадков после перенесенного инсульта. Активация процессов нейропластичности у больных БП была выявлена в исследованиях с применением воксель-базированной морфометрии, опубликованных в 2014 г. [30]. У больных с ЛИД было обнаружено увеличение объема серого вещества в нижних отделах лобной коры. Степень выраженности этих изменений коррелировала с тяжестью дискинезий [31]. Стимулирующая роль леводопы на процессы нейропластичности подтверждается в исследовании Р. Salgado-Pineda, показавшего увеличение объема серого вещества у здоровых добровольцев через неделю приема леводопы [32]. Лобная кора имеет широкие ассоциативные связи с моторной и премоторной областями, а также стриатумом и субталамическим ядром. Ремодулирование кортикостриарных глутаматергических путей может играть триггерную роль в запуске механизма дискинезий. Изменение электрофизиологической активности моторной, премоторной и префронтальной коры отмечено в ряде исследований [33, 34]. Повторная транскраниальная магнитная стимуляция моторных зон коры сопровождается уменьшением тяжести дискинезий [35, 36]. Активация механизмов нейропластичности может быть связана и с увеличением продукции оксида азота (NO) – мощного активатора синаптической пластичности, на фоне повышения активности NMDA-рецепторов [37].
За последние годы в генезе развития дискинезий внимание привлекают изменения серотонинергической системы. Было отмечено, что даже при условии полной дофаминергической денервации назначение леводопы дает значимый моторный эффект с развитием дискинезий. Это связано с альтернативным путем декарбоксилирования леводопы в серотониновых нейронах. Однако у этих нейронов отсутствует система обратной связи для тонкого регулирования синаптического уровня дофамина. Как следствие – дофамин выделяется в синаптическую щель бесконтрольно, что также приводит к пульсирующей стимуляции постсинаптических дофаминовых рецепторов. Предполагается, что серотониновые нейроны участвуют в высвобождении дофамина и на ранних стадиях заболевания, когда такой их вклад может быть даже полезным. При этом еще сохранившиеся дофаминергические терминали могут выполнять функцию буфера для дофамина, образовавшегося в серотониновых клетках, и предотвращать чрезмерную стимуляцию дофаминовых рецепторов [38]. В поддержку этой точки зрения недавно было показано, что у крыс с интактными дофаминовыми нейронами выключение серотониновых волокон приводит к 30 %-ному снижению высвобождения дофамина, образующегося из леводопы [39].
Кроме того, D. Rylander и соавт. впервые показали, что леводопа индуцирует спраутинг серотониновых аксонов с увеличением синаптических связей и оказывает влияние на механизмы выделения дофамина [40]. Надо отметить, что нижние отделы лобной доли (изменение морфологии которой у больных с дискинезиями описано выше) имеют серотонинергическую иннервацию. Интересно, что изменения в лобной коре выявлены у пациентов с психическими заболеваниями. Известно, что длительная терапия психотропными препаратами вызывает изменения в дофаминергических рецепторах (повышение числа D2-рецепторов и гиперсенситизация D1-рецепторов) и сопровождается структурными изменениями в головном мозге. Морфологические исследования головного мозга пациентов, длительное время получавших галоперидол, выявили уменьшение объема, массы мозга и увеличение объема желудочков [41, 42]. Вместе с тем у пациентов с дистонией, развившейся на фоне применения нейролептиков, в префронтальной области были обнаружены такие же изменения, как и у больных БП с ЛИД, по сравнению с больными без дистонических расстройств [43]. Это говорит о том, что явления патологической нейропластичности могут быть индуцированы не только леводопой, но и приемом нейролептиков.
Лекарственные дискинезии принято разделять на дискинезии «пика дозы», или периода «включения», дискинезии периода «выключения» и двуфазные дискинезии. Чаще всего встречаются дискинезии «пика дозы», время развития которых совпадает с высокой концентрацией леводопы в плазме и редукцией основных симптомов паркинсонизма. Как правило, они представлены хореиформным гиперкинезом в мышцах лица, шеи, туловища и верхних конечностей. У некоторых пациентов дискинезии сопровождают весь период «включения».
Двуфазные дискинезии появляются в начале и в конце действия каждой дозы леводопы, но исчезают в период ее максимального эффекта. Проявляются повторными, медленными стереотипными движениями, преимущественно в нижних конечностях, часто совпадающими с частотой тремора (4 Гц) в верхних конечностях. В тяжелых случаях гиперкинез может носить баллистический характер.
У части пациентов гиперкинез наиболее интенсивно проявляется во время ходьбы, имеет причудливый рисунок и вызывает значительные нарушения походки. Дистонические позы также описаны при двуфазных дискинезиях, но встречаются реже. В отличие от дискинезии «пика дозы» двуфазные дискинезии не уменьшаются при снижении дозы леводопы и могут даже уменьшаться при ее увеличении.
Дистонии периода «выключения» характеризуются развитием фиксированных, болезненных патологических поз и наиболее часто наблюдаются в стопах, но дистонии могут носить сегментарный или генерализованный характер. Чаще наблюдаются в утренние часы на фоне низкой концентрации леводопы в плазме. Дистонии периода «выключения» корригируются приемом очередной дозы леводопы.
У одного пациента могут наблюдаться комбинации различных видов дискинезий на протяжении всего цикла действия леводопы. Дискинезии могут быть вызваны приемом не только леводопы, но и АДР. Развитие дискинезий также описано у пациентов с трансплантацией в головной мозг фетальных клеток.
Для коррекции лекарственных дискинезий используют несколько подходов:
- превентивное назначение АДР на ранних стадиях заболевания и откладывание сроков назначения леводопы, особенно молодым пациентам, использование умеренных среднесуточных доз леводопы;
- симптоматическая терапия с использованием антидискинетических средств;
- хирургическое лечение.
В проведенных за последние годы многолетних контролируемых исследованиях было показано, что начало терапии с АДР снижает риск лекарственных дискинезий. O. Rascol и соавт. в двойном слепом исследовании с параллельными группами, продолжавшемся 5 лет, показали, что частота развития дискинезий к концу исследования в группе ропинирола составила 20 %, а в группе леводопы – 45 %. Вместе с тем для сохранения моторной активности большинству пациентов группы ропинирола потребовалось добавление леводопы. В этом случае риск развития дискинезий был сопоставим с группой пациентов, получавших лечение леводопой с момента начала исследования [44]. Рандомизированное контролируемое исследование CALM-PD с прамипексолом показало, что через 2 года терапии только небольшая часть пациентов остались на монотерапии прамипексолом. Риск развития дискинезий составил в этой группе 9,9 % (в группе леводопы – 30,7 %) [45]. Большинство пациентов перешли на комбинированную терапию с добавлением леводопы. Через 6 лет после окончания исследования более 90 % пациентов получали леводопу независимо от того, с чего началось лечение. Вместе с тем в группе пациентов, начавших лечение с прамипексола, риск развития дискинезий был ниже – 20,4 % (в группе леводопы – 36,8 %). Однако эти различия касались лишь вариантов с легкими непроизвольными движениями, тогда как выраженные и болезненные дискинезии наблюдались одинаково часто при старте терапии как с прамипексола, так и с леводопы [46]. Определенные надежды возлагаются на применение новых форм агонистов с постепенным высвобождением активного вещества (прамипексол, ропинирол) и трансдермальной формы ротиготина. Несмотря на неоднозначность результатов долгосрочных исследований этих форм АДР, большинство специалистов по двигательным расстройствам рекомендуют начинать терапию БП молодым пациентам с АДР [4].
При развившейся дискинезии «пика дозы» следует уменьшить разовую дозу леводопы и увеличить число приемов, чтобы снизить пиковую концентрацию препарата. С той же целью можно рекомендовать прием леводопы вместе с пищей, что удлинит период ее всасывания в желудочно-кишечном тракте. Другим вариантом коррекции дискинезий «пика дозы» является снижение суточной дозы леводопы и добавление АДР. N. Bélanger впервые продемонстрировал возможность уменьшения лекарственных дискинезий путем добавления агонистов [47].
В данном исследовании использовался карбеголин. В настоящее время такая стратегия достаточно распространена. Однако для ряда пациентов снижение дозы леводопы неприемлемо из-за ухудшения моторных симптомов. При дискинезиях «пика дозы» следует избегать назначения ингибиторов КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы), в т.ч. комбинации леводопа-карбидопа-энтакапон (Сталево). Согласно результатам исследования STRIDE-PD, у больных, получавших комбинацию леводопы, карбидопы и энтакапона, дискинезии развивались быстрее и чаще, чем у пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы [7].
Для коррекции дистоний периода «выключения» используют комбинации леводопы с ингибиторами КОМТ, МАО (моноаминоксидазы), АДР или увеличивают кратность приема леводопы. Растворимая форма леводопы может быть использована для быстрого устранения утренней дистонии. Дополнительно могут быть назначены миорелаксанты и холинолитики.
Наиболее трудны для коррекции двуфазные дискинезии. С этой целью чаще всего увеличивают дозу и кратность приема леводопы. Однако медикаментозная коррекция двуфазных дискинезий, как правило, остается неудовлетворительной, что заставляет прибегать к хирургическим способам лечения.
Выраженным антидискинетическим действием обладают амантадины. Механизм их действия традиционно связывают с блокадой NMDA-рецепторов. Экспериментальные исследования на моделях паркинсонизма продемонстрировали значительное снижение выраженности гиперкинезов без снижения антипаркинсонического эффекта леводопы [48, 49]. Последующие клинические исследования подтвердили эти данные. Применение амантадина сульфата (ПК-Мерц) приводит к снижению дискинезий «пика дозы» в среднем у 40–60 % больных [27]. Так, E. Liginger и соавт. показали, что пероральный прием амантадина сульфата уменьшает выраженность дискинезий, спровоцированных леводопой, на 50 % по сравнению с плацебо [50]. Аналогичные результаты были получены в ряде других исследований [51, 52]. Внутривенное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) в двойном слепом перекрестном исследовании на протяжении 5 недель также уменьшало выраженность ЛИД на 50 % [53]. Поливариационный анализ показал, что наилучший эффект амантадины демонстрируют в отношении пациентов с более поздним началом заболевания и ранее принимавших АДР [3]. Некоторые авторы связывают реализацию антидискинетического эффекта амантадинов с действием на уровне субталамического ядра, т.к. амантадин оказался неэффективным в отношении дискинезий, развившихся после субталамотомии [52]. Вместе с тем активность субталамического ядра может меняться на протяжении болезни и в результате применения АДР. Продолжительность антидискинетического действия амантадинов дискутируется. А. Thomas и соавт. отмечали снижение эффекта амантадина к 9-му месяцу терапии, несмотря на высокую эффективность (снижение дискинезий на 45 %) в первые месяцы терапии. Снижение эффективности авторы не связывали с прогрессированием заболевания, т.к. различия по шкале UPDRS меду началом и окончанием исследования были незначимыми [51].
В последнее время привлекает внимание нейропротективный потенциал амантадинов. Ранее в ретроспективном исследовании R.J. Utti и соавт. отметили, что длительный прием амантадина сульфата сопровождается увеличением продолжительности жизни [54]. В лабораторных условиях и в эксперименте на животных был выявлен защитный эффект амантадина в отношении МФТП-индуцированной токсичности [55, 56]. Однако механизмы реализации нейропротективного эффекта амантадинов не ясны. Ранее указывалось, что амантадины, воздействуя через дофаминовые рецепторы, увеличивают синтез дофамина и уменьшают его обратный захват [57], а также за счет блокады NMDA-рецепторов. Однако в недавно проведенном исследовании in vitro на клеточной культуре с включением нейронов среднего мозга крыс, микроглии и астроглии были выявлены другие механизмы. Во-первых, было показано, что амантадин защищает дофаминергические нейроны от токсического воздействия токсинов MФП+ (1-метил-4-фенилпиридиний) и ЛПС (липополисахарид) за счет ингибирования высвобождения микроглией провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли α, простагландин E2, NO; во-вторых – за счет увеличения экспрессии нейротрофического фактора GDNF (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) астроглией (более чем на 90 %). При этом механизм ингибирования NMDA-рецепторов в спектре нейропротективного действия амантадинов не подтвердился. Ранее было показано, что амантадин увеличивает выброс другого важнейшего ростового фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor) в коре у крыс [58]. Таким образом, согласно приведенным данным, нейропротективный потенциал амантадина реализуется через эффекты микроглии и астроглии и не связан с NMDA-рецепторами. Стимулирующее действие в отношении GDNF-фактора был выявлен и у близкого по структуре препарата мемантин [59].
Эффективность мемантина в отношении симптомов паркинсонизма и ЛИД изучалась в нескольких исследованиях. M. Merello и соавт. показали положительный эффект препарата в отношении дискинезий [60], однако большинство исследователей оценивают действие мемантина на дискинезии как незначительное [61]. Отдельные авторы указывают, что применение мемантина пациентами с когнитивными расстройствами при БП сопровождалось улучшением контроля дискинезий [62, 63]. Различия в эффективности амантадина и мемантина в отношении дискинезий, возможно, связаны с воздействием на разные подтипы глутаматных рецепторов.
В настоящее время активно проводятся экспериментальные и отдельные клинические исследования по эффективности применения селективных блокаторов глутаматных рецепторов – постсинаптических ионотропных рецепторов (AMPAи NMDANR2B-подтипа), постсинаптических метаботропных рецепторов (mGLU) и агонистов пресинаптических ингибиторов mGLU-рецепторов. Обнадеживающие клинические результаты были получены в отношении метаботропного антагониста глутаматных рецепторов AFQ056. Двухразовый прием препарата по 100 мг достоверно уменьшал выраженность дискинезий по сравнению с группой плацебо [64]. Попытки внедрения в клиническую практику селективных антагонистов глутаматных рецепторов связаны со стремлением уменьшить количество побочных явлений (прежде всего на психическую сферу), свойственных амантадинам.
Низкие дозы атипичных нейролептиков, таких как клозапин, также могут быть использованы для коррекции ЛИД. Механизм действия клозапина не совсем ясен. Его связывают с комбинированным воздействием на D1-, D2-, D4-дофаминовые рецепторы и серотониновые 5HT2-рецепторы. В небольшом открытом исследовании было выявлено значительное снижение дисикнезий на протяжении 4-месячного периода исследования [65]. В другом большом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 10 недель клозапин уменьшал время дискинезии периода «включения» с 5,68 ± 0,66 до 3,98 ± 0,57 часа [66]. Однако назначение клозапина лимитируется его седативным эффектом, а также необходимостью мониторинга анализов крови из-за риска развития агранулоцитоза. Квеатипин в эксперименте с 6-OHDA(6-hydroxydopamine)-индуцированным паркинсонизмом у крыс и МФТП-паркинсонизмом у обезьян способствовал снижению выраженности ЛИД, но не влиял на симптомы паркинсонизма [67]. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании прием 50 мг квеатипина однократно на ночь уменьшал выраженность дискинезий [68]. Есть отдельные исследования по рисперидону, оланзапину. Вместе с тем применение нейролептиков может вызывать ухудшение симптомов паркинсонизма.
Среди новых направлений медикаментозной коррекции ЛИД выделяют агонисты серотониновых рецепторов, норадренергические препараты, антагонисты аденозиновых рецепторов. Серотониновые нейроны широко представлены в стриатуме и других базальных ганглиях (субталамическом ядре, бледном шаре). Серотониновые терминали располагаются на стриарных нейронах как пре-, так и постсинаптически и участвуют в регуляции дофаминергической передачи.
В недавнем гистопатологическом исследовании было показано значимое повышение уровня серотонинового транспортера в стриатуме у животных с лекарственными дискинезиями. Активация аксонального спраутинга аксонов серотониновых нейронов в стриатуме также была выявлена у больных БП [69, 70].
Снижение функционирования серотониновых нейронов можно обеспечить воздействием на серотониновые ауторецепторы с помощью селективных агонистов. Так, в нескольких работах было продемонстрировано уменьшение ЛИД при использовании селективных агонистов 5-HT1-рецепторов [71–76]. Кроме того, совместное введение агонистов 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторов (8-OHDPAT и СР-94253 соответственно) на моделях паркинсонизма у крыс вызывало синергетическое действие по уменьшению дискинезий [71]. Важно, что тот же эффект был достигнут и на модели МФТП-индуцированного паркинсонизма у макак [76]. Комбинирование других агонистов 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторов (эльтопразина и анпиртолина) давали аналогичные результаты [77, 78]. В поддержку пресинаптического действия агонистов 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторов говорит тот факт, что дозы, которые могут полностью подавить дискинезии, вызванные леводопой, недостаточны для подавления дискинезий, вызванных прямым АДР-апоморфином [77, 79]. Однако известно, что 5-HT1A- и 5-НТ1В-рецепторы находятся и на постсинаптической мембране и их активация приводит к снижению уровня глутамата в стриатуме и высвобождению ГАМК [80–81], что обеспечивает антидискинетический эффект, а также уменьшение апоморфин-вызванных дискинезий при использовании высоких доз [75]. В недавнем исследовании на крысах с симптомами паркинсонизма применение непосредственного предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) давало уменьшение дискинезий, что частично опосредовано активацией серотониновых ауторецепторов, а частично – перемещением дофамина из серотониновых пузырьков в связи с повышением экзогенного серотонина [82]. Еще более поразительные результаты на моделях паркинсонизма были получены с использованием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), например циталопрама или флуоксетина [83, 84], которые, как известно, оказывают свое антидепрессивное действие за счет увеличения синаптического уровня серотонина. В этих исследованиях авторы наблюдали полное подавление ЛИД при относительно низких дозах препаратов, в то время как антагонист 5-HT1-рецепторов противодействовал этому эффекту, что подтверждает роль активации серотониновых ауторецепторов в механизмах антидискинетического эффекта СИОЗС. Несмотря на то что клинических данных, абсолютно подтверждающих участие системы серотонина в появлении дискинезий, пока недостаточно, в настоящее время активно ведутся работы по изучению влияния агонистов 5-HT1-рецепторов на ЛИД у пациентов с БП. Несколько лет назад были проведены исследования по изучению эффективности частичного агониста 5-HT1A-рецепторов саризотана при дискинезиях. Несмотря на многообещающие результаты доклинических экспериментальных работ и клинического многоцентрового открытого исследования SPLENDID [85], в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании они подтверждены не были [86]. Хотя это может объясняться тем фактом, что саризотан обладает антагонистической активностью на уровне D2-рецепторов [87]. Кроме того, следует отметить, что саризотан действует только на один подтип рецепторов (5-HT1A), в то время как экспериментальные данные демонстрировали синергетический эффект по уменьшению дискинезий при одновременном воздействии как на 5-HT1A-, так и на 5-HT1B-ауторецепторы [76, 78]. M. Politis и соавт. показали, что у пациентов с дискинезиями отмечается относительно сохранное количество серотонинергических терминалей по сравнению с пациентами со стабильным ответом на леводопу, что коррелирует с тяжестью дискинезий [88] и согласуется с предшествующими посмертными исследованиями [40]. Они же продемонстрировали, что пероральное применение частичного агониста 5-HT1A-рецепторов буспирона за 15 минут до леводопы значительно уменьшает высвобождение синаптического дофамина в стриатуме и ослабляет ЛИД [88]. В 2012 г. были описаны первые обнадеживающие результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования частичного смешанного агониста 5-HT1A- и 5-HT1B-рецепторов элтопразина на пациентах с дискинезиями [89].
Аденозиновые рецепторы могут быть важным объектом при коррекции лекарственных дискинезий ввиду их стратегического соседства с дофаминовыми D2-рецепторами стриатума. Аденозиновые А2а-рецепторы модулируют активность D2-рецепторов и могут влиять на активность непрямого пути. Клинические исследования были проведены с истрадефиллином и преладенантом. Первые исследования с истрадефиллином дали обнадеживающие результаты, особенно в плане уменьшения времени периодов «выключения», однако последнее недавнее исследование не подтвердило этих данных [90,91]. Преладенант во II фазе плацебо-контролируемого исследования также показал эффективность прежде всего в отношении длительности периодов «выключения» [92].
Лечение грубых ЛИД служит показанием к стереотаксической хирургии. Во второй половине 1990-х гг. было опубликовано много работ, показавших хорошие результаты аблативных (разрушающих) методик, в частности односторонней паллидотомии с выраженным эффектом уменьшения контралатеральных дискинезий. В 2003 г. были получены результаты первого рандомизированного проспективного контролируемого исследования, сравнивавшего паллидотомию и оптимизированную лекарственную терапию. Через 6 месяцев среднее значение улучшения дискинезий (по секции «Дискинезии IV части шкалы UPDRS») в группе хирургического лечения было на уровне 45 %, в то время как в группе лекарственной терапии отмечено ухудшение дискинезий на 8 %. При этом уменьшение дискинезий было отмечено у всех пациентов после паллидотомии, а у двух третей – полное их исчезновение на контралатеральной стороне. Хотя и на ипсилатеральной стороне также происходило уменьшение дискинезий на 36 %. Однако это не позволяло уменьшать эквивалентную суточную дозу леводопы [93]. Длительное наблюдение за пациентами показало, что полученный положительный эффект в отношении дискинезий остается стабильным даже через 10 лет после вмешательства [94, 95].
После внедрения в клиническую практику глубокой стимуляции мозга (DBS – Deep Brain Stimulation) она заняла центральное место в стереотаксической хирургии при лечении пациентов с ЛИД при БП. Хотя надо отметить, что разрушающие операции в настоящее время остаются в качестве альтернативы, когда по каким-либо причинам (техническим, организационным, экономическим, предпочтениям пациентов) DBS невозможна. Сильными сторонами DBS, особенно когда требуется двустороннее вмешательство, является отсутствие разрушения ткани мозга и возможность программировать стимулятор по многим параметрам для достижения лучшего терапевтического эффекта и минимизации побочных эффектов.
В случае БП с дискинезиями электроды чаще всего помещают в одну из двух мишеней: внутренний сегмент бледного шара (GPi – Globus Pallidus internus) или субталамическое ядро (STN – nucleus subthalamicus) [96].
В 2001 г. было проведено первое двойное слепое исследование с перекрестным дизайном, оценивавшего результаты GPi- и STN-DBS. Оно показало, что обе методики дают значительное уменьшение дискинезий (на 58 % в группе STN и на 66 % в группе GPi-DBS). Однако уменьшение эквивалентной дозы леводопы было более выраженным при стимуляции субталамического ядра (в среднем, на 60 %) [97]. Несмотря на некоторое ухудшение моторных симптомов с течением времени при стимуляции Gpi и STN, эффект по уменьшению дискинезий сохранялся более 5 лет [98, 99]. Механизмы, лежащие в основе антидискинетического механизма DBS, до конца не изучены. Считается, что кроме восстановления нормальных взаимоотношений между базальными ганглиями большое значение имеет изменение пластичности и десенситизация нейрональных путей как прямой эффект длительной постоянной стимуляции.
Другой возможностью коррекции тяжелых моторных осложнений является методика с длительным подкожным введением апоморфина – прямого неэрголинового агониста D1- и D2-дофаминовых рецепторов. После инъекции с помощью шприц-ручки он практически сразу и полностью абсорбируется из подкожной ткани, обеспечивая быстрое наступление клинического эффекта по уменьшению симптомов паркинсонизма (через 4–12 минут). Но короткий период полувыведения (33,0 ± 3,9 минуты) ограничивает его действие примерно одним часом. Для обеспечения постоянной дофаминергической стимуляции используется введение апоморфина с помощью специального дозирующего помпового устройства, что позволяет значительно снижать дозу леводопы [100, 101]. Было показано, что монотерапия апоморфином хорошо уменьшает дискинезии у пациентов с предшествующим лечением леводопой и развитием дискинезий «пика дозы». Так, например, из 64 пациентов, включенных в исследование Manson и соавт., монотерапия апоморфином была достигнута у 45. При этом в группе монотерапии было выявлено среднее уменьшение дискинезий на 60 %, в то время как в группе с комбинированным лечением – только на 30 % [102]. В другом проспективном исследовании, длящемся 2 года, положительный эффект апоморфина отмечался и по уменьшению двуфазных дискинезий (на 73 %). Причем эффект этот оказался стабильным на протяжении всего периода наблюдения [103].
При резистентных моторных осложнениях альтернативным и более инвазивным методом, реализующим стратегию постоянной дофаминергической стимуляции, является использование геля леводопы–карбидопы (за рубежом зарегистрированного как Duodopa), который с помощью портативной помпы поступает по трубке через гастростомическое отверстие непосредственно в двенадцатиперстную кишку. Это обеспечивает поддержание стабильной концентрации леводопы в плазме крови за счет тонического режима подачи препарата с постоянной скоростью, а также за счет исключения влияния на всасывание леводопы нарушений эвакуации из желудка. Устранение перепадов концентрации леводопы в крови приводит к расширению терапевтического окна с повышением порога возникновения моторных осложнений. В крупнейшем многоцентровом проспективном открытом исследовании с периодом наблюдения 1 год отмечено достоверное сокращение периода «включения» с дезадаптирующими дискинезиями на 0,6 часа в сутки [104]. Уменьшение длительности периода «ON» с тяжелыми дискинезиями описывалось и другими исследовательскими группами: D. Nilsson и соавт. (1998) – на 19 % [105], A. Antonini и соавт. (2007) – на 13 % [106], группой K. Eggert (2008) – на 12 % [107]. D. Santos-Garcia (42) докладывает об уменьшении длительности дискинезий на 67 %, а числа пациентов с тяжелыми дискинезиями – на 56 % [108]. В исследовании A. Antonini (2008) было продемонстрировано снижение тяжести дискинезий на 32 % [109].
Коррекция ЛИД представляет довольно сложную клиническую задачу, которая, как было показано выше, предполагает различные подходы к решению. Как правило, дискинезии появляются на стадии выраженных клинических проявлений и нередко совпадают с моментом повышения дозы леводопы. Однако снижение дозы леводопы не всегда возможно, т.к. пациенты предпочитают иметь негрубые дискинезии взамен снижения двигательной активности. Усиление выраженности или продолжительности непроизвольных движений значительно ухудшает качество жизни больных. Важно как можно раньше выявить у пациента наличие гиперкинезов и назначить антидискинетические препараты. Усиление гиперкинезов часто служит причиной присоединившейся депрессии или тревожных расстройств, что еще больше усугубляет клиническую ситуацию. В тяжелых случаях дискинезии могут быть источником травм, обладать истощающим эффектом, приводить к снижению массы тела.
