Инфекции нижних дыхательных путей можно отнести к наиболее распространенным заболеваниям, которые встречаются в повседневной практике врачей и требуют назначения антибактериальной терапии. По данным А.Г. Чучалина и др. [1], распространенность внебольничной пневмонии (ВП) в России среди взрослых составляет от 4 до 15 %, а общее число больных с данной патологией ежегодно превышает 1,5 млн человек.
По данным зарубежных эпидемиологических исследований, заболеваемость ВП среди взрослых колеблется в широком диапазоне: среди лиц молодого и среднего возраста она составляет 1–11 %; в старших возрастных группах – 25–44 %. В США ежегодно диагностируют более 5 млн случаев ВП, более 1,2 млн больных ВП нуждаются в госпитализации [1].
Летальность при ВП в среднем не превышает 1–5 %, однако у некоторых категорий больных она может достигать 25 % [1].
Таким образом, на сегодняшний день ВП представляет собой заболевание, лечение которого требует привлечения значительных ресурсов и во многих случаях сопровождается необходимостью госпитализации.
Современной общепринятой тактикой лечения ВП у госпитализированных пациентов является назначение комбинации β-лактамного антибиотика и макролида. Успешность использования данной комбинации обусловлена воздействием на бoльшую часть спектра потенциальных возбудителей ВП и подтверждена рядом клинических исследований [2]. Однако неменьший интерес в настоящее время представляет использование респираторных фторхинолонов в лечении ВП. Одним из представителей данной группы антибактериальных препаратов является левофлоксацин.
Левофлоксацин – антипневмококковый фторхинолон, созданный в конце 1980-х гг. и представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Механизм антимикробного действия левофлоксацина, как и других фторхинолонов, связан с блокадой топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV, что нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие метаболические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микроорганизмов. Фторхинолоны обладают бактерицидным действием, однако, подавляя биосинтез ДНК в микробных клетках, фторхинолоны не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.
Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов в условиях как in vitro (см. таблицу), так и in vivo.
Примечание. МПК – минимальная подавляющая концентрация.
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает высокой биодоступностью, которая составляет 99–100 % [3, 5–6]. Период полувыведения (T1/2) левофлоксацина составляет 6–8 часов; 5 % левофлоксацина подвергаются метаболизму в печени с образованием двух неактивных метаболитов. До 75–90 % препарата выводятся почками путем клубочковой фильтрации и частично путем канальцевой секреции в неизменном виде. До 4 % выводится в течение 72 часов с фекалиями. При однократном и повторном назначении левофлоксацин не кумулирует в организме.
Препарат создает очень высокие концентрации (превышающие сывороточные): в альвеолярных макрофагах – 18,5 мг/л, в слизистой оболочке бронхов – 8,3 мкг/г, в бронхоальвеолярной жидкости – 2,0 мг/л.
Наличие постантибиотического эффекта у левофлоксацина отмечено для S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis, E. coli, E. faecalis, B. Fragilisи других микроорганизмов [7–10]. Длительность постантибиотического эффекта в отношении S. pneumoniae, MRSA, K. pneumoniae, L. pneumophila колеблется от 1,7 до 4,5 часов [9, 11].
Длительный период полувыведения, создание высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия позволяют назначать левофлоксацин 1 раз в сутки.
Чрезвычайно важным фактором, влияющим на успешность терапии инфекционного процесса вообще и ВП в частности, является локальный уровень антибиотикорезистентности основных респираторных патогенов.
В 1980-е гг. наметился рост резистентности микроорганизмов, встречающихся при респираторных инфекциях. Так, к концу 1990-х частота устойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae к пенициллинам составляла в Венгрии > 50 %, в Испании – 17–50 %, во Франции – 12–20 %, в Великобритании < 5 %, в Западной Европе в целом < 9 %. Устойчивость к макролидам в США и Великобритании составляла 5–10 %, в Тайване – до 50 %.
Мониторинг антибиотикорезистентности пневмококков в Российской Федерации на регулярной основе проводится с 1999 г. НИИ антимикробной химиотерапии и Научно-методическим центром Минздравсоцразвития России по мониторингу антибиотикорезистентности Смоленска и является составной частью проектов ПеГАС-I, -II и -III [7, 12].
В России в 1999–2005 гг. уровень нечувствительности пневмококков к пенициллину был относительно стабильным и составлял < 10 % (8,1–9,7 %). МПК90 в отношении изученных штаммов не превышала 0,06 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне. Однако в 2006–2009 гг. доля пенициллинонечувствительных штаммов составляла 11,2 %, а МПК90 увеличилась до 0,125 мг/л, что свидетельствует о значимом увеличении резистентности к пенициллину за исследованный 10-летний период.
За 10 лет уровень нечувствительности к аминопенициллинам (амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, амоксициллину/сульбактаму) существенно не изменился и оставался стабильно низким (до 0,4 %).
В 1999–2009 гг. активность цефтриаксона (цефотаксима) в отношении всех исследованных штаммов сохранялась на высоком уровне (98,2; 98,0 и 99 % соответственно). МПК90 этих антибиотиков в 2004–2009 гг. составляла 0,06 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне. Обращает на себя внимание появление штаммов пневмококка с высоким уровнем резистентности к цефтриаксону (цефотаксиму). Если в 1999–2003 гг. не чувствительные к цефтриаксону (цефотаксиму) пневмококки были представлены штаммами с невысоким уровнем резистентности (МПК90 1–2 мг/л), то в 2004–2009 гг. отмечено появление штаммов с МПК90 4, 8 и даже 32 мг/л.
Выделенные в 2006–2009 гг. пневмококки характеризовались высокой чувствительностью к цефиксиму (93,2 %). Несмотря на наличие 6,8 % нечувствительных к этому антибиотику штаммов, МПК90 составляла 1 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне.
В настоящее время 14- и 15-членные макролиды сохраняют высокую активность в отношении S. pneumoniae. Уровень нечувствительности к эритромицину, азитромицину и кларитромицину на протяжении всего исследуемого периода (1999–2009) был невысоким и не превышал 8,2 %. Несмотря на некоторую вариабельность показателей нечувствительности пневмококков к эритромицину (от 4,6 до 8,2 %), азитромицину (от 6,4 до 8,1 %) и кларитромицину (от 6,4 до 8 %) в разные периоды, различия между ними были статистически незначимыми. Следует отметить, что значения МПК90 эритромицина и кларитромицина в 1999–2005 гг. оставались стабильными (кроме увеличения МПК90 азитромицина с 0,125 мг/л в 1999–2003 гг. до 0,25 мг/л в 2004–2005-х) и находились в чувствительном диапазоне. Более того, к концу 10-летнего периода изучения отмечено снижение МПК90 всех трех указанных макролидов (эритромицин – 0,03 мг/л, азитромицин – 0,06 мг/л и кларитромицин – 0,03 мг/л).
Активность 16-членных макролидов (мидекамицина и спирамицина) в отношении протестированных пневмококков на протяжении изученного периода также сохранялась на высоком уровне. Следует обратить внимание на отсутствие за 10-летний период статистически значимых изменений чувствительности к мидекамицину (96,2, 95,7, 94,0 % соответственно) и спирамицину (98,0, 95,5 и 93,7 % соответственно), причем значения МПК90 этих антибиотиков по-прежнему находятся в чувствительном диапазоне. Джозамицин в 2006–2009 гг. также характеризовался сравнительно низкой долей нечувствительных штаммов – 4,0 %.
При этом особенно важно подчеркнуть, что все исследованные пневмококки в 1999–2009 гг. были чувствительны к левофлоксацину независимо от резистентности к другим классам препаратов.
Согласно данным крупных общемировых исследований, проведенных в 1998–2005 гг., все штаммы H. influenzae и M. catarrhalis сохраняют чувствительность к левофлоксацину [13–18].
Наличие уникальных фармакодинамических и фармакокинетических характеристик респираторных фторхинолонов, низкий уровень резистентности к ним основных респираторных патогенов, очевидное преимущество их клинического использования, подтвержденное в многочисленных клинических исследованиях [19], позволили сделать вывод о необходимости рутинного использования респираторных фторхинолонов в стартовой терапии ВП наряду с комбинацией β-лактамного антибиотика и макролида. Такие рекомендации были даны в руководстве IDS/ATC 2007 г. [2], аналогичные указания появились и в российских рекомендациях 2010 г. [1].
В связи с этим большой интерес представляет сравнение эффективности монотерапии респираторными фторхинолонами или комбинации β-лактамного антибиотика и макролида в стартовой терапии ВП. Поиску ответа на этот вопрос был посвящен недавно опубликованный мета-анализ [20]. Оценивалась эффективность применения левофлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоксацина в сравнении с применением комбинации β-лактамного антибиотика и макролида, состав которой обозначен в рекомендациях IDS/ATC 2007 г. Из первоначально отобранных 1356 исследований конечному анализу были подвергнуты 23 рандомизированных клинических исследования, включивших 7885 пациентов.
В результате проведенного анализа установлено, что эффективность применения респираторных фторхинолонов была статистически достоверно большей, нежели применение сравниваемой комбинации антибактериальных препаратов (отношение рисков [ОР] – 1,39, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,02–1,90). Наибольшая относительная эффективность респираторных фторхинолонов отмечена среди пациентов с тяжелым течением заболевания (абсолютная разница в эффективности составила 9 % в пользу респираторных фторхинолонов). Кроме того, применение левофлоксацина, моксифлоксацина или гемифлоксацина было достоверно эффективнее при необходимости внутривенного использования антибактериального препарата (OР – 1,44, 95 % ДИ – 1,13–1,85). Однако результаты проведенного мета-анализа не доказали преимуществ респираторных фторхинолонов в отношении снижения смертности пациентов с ВП (OР – 0,85, 95 % ДИ – 0,65–1,12).
Таким образом, существующая доказательная база позволяет утверждать, что применение респираторных фторхинолонов, в частности оригинального левофлоксацина (Таваник), позволяет повысить эффективность терапии пациентов с ВП.
