Клинико-фармакологические свойства лизиноприла
Особенностью химической структуры лизиноприла является присутствие карбоксильной группы, которая связывается с цинксодержащим доменом ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В отличие от большинства других ингибиторов АПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками. Биодоступность препарата достаточно вариабельна – в среднем 30 %. Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы.
Важной особенностью лизиноприла является его длительное действие. Эффект проявляется через час после приема внутрь, пик действия развивается через 4–6 часов, а продолжительность достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки.
Показано, что препарат безопасен и не требует коррекции дозы при клиренсе креатинина более 30 мл/мин. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин необходимо начинать терапию с низких доз (2,5–5 мг/сут) и контролировать уровень калия и креатинина крови.
При лечении артериальной гипертензии (АГ) начальная доза препарата составляет 5–10 мг/сут, в дальнейшем ее увеличивают до 40 мг/сут. Установлено, что при повышении дозы до 80 мг/сут дополнительного снижения АД не происходит. Для усиления гипотензивного эффекта показана комбинированная терапия с тиазидными диуретиками.
При сердечной недостаточности лечение лизиноприлом рекомендуется начинать с дозы 2,5–5 мг/сут с последующей ее титрацией до 40 мг/сут при систолическом АД (САД) выше 100 мм рт. ст.
При остром инфаркте миокарда возможно раннее назначение лизиноприла (в первые 24–48 часов) гемодинамически стабильным больным. Начальная доза составляет 5–10 мг.
У больных с диабетической нефропатией начальной дозой препарата считают 10 мг/сут с дальнейшей коррекцией до 20 мг/сут.
Самый частый побочный эффект лизиноприла – сухой кашель. В крупном постмаркетинговом исследовании у 10 289 больных показано, что кроме сухого кашля наиболее частыми побочными реакциями были головокружение (2,3 %), головная боль (2,1 %), слабость (1,7 %) и тошнота (1,0 %) [1]. Частота этих нежелательных явлений не велика и не превышает таковую при применении плацебо.
В крупном популяционном наблюдательном исследовании установлено, что лизиноприл существенно не влияет на уровень креатинина крови. Среди 18 977 больных, получавших лизиноприл на протяжении 6 месяцев, увеличение креатинина до 2,5 мг/дл и выше отмечено только у 31 пациента. Существенное нарастание уровня креатинина, как правило, было связано с тяжелым течением сердечной недостаточности, обезвоживанием или наличием сопутствующих заболеваний [2].
В последние годы на рынке появился ряд генериков лизиноприла, сопоставимых по фармакокинетике с оригинальным препаратом. Одним из них является Лизигамма (Вёрваг Фарма, Германия). Препарат выпускается в дозировках 5, 10 и 20 мг, что обеспечивает удобство назначения больным с различной патологией, и зарегистрирован для применения по всем четырем основным показаниям.
Лизиноприл при АГ
Лизиноприл в течение многих лет применяется для лечения АГ, и к настоящему времени накоплено множество данных, подтверждающих его хорошую эффективность.
При лечении АГ однократный прием в сутки существенно повышает приверженность пациентов терапии. Эффективность этого режима дозирования доказана с помощью суточного мониторирования АД. Препарат в дозе 20 мг назначался первой группе больных в 8.00, второй – в 16.00 и третьей – в 22.00. Степень снижения АД и продолжительность гипотензивного эффекта были одинаковыми во всех трех группах лечения. При назначении препарата в 22.00 в наибольшей степени предотвращался утренний подъем АД, связанный с максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений. Видимо, такая схема назначения препарата предпочтительна [3].
В ряде исследований показано, что лизиноприл по гипотензивной эффективности сопоставим с другими ингибиторами АПФ. Так, при прямом сравнении эффективности комбинаций эналаприла и лизиноприла с диуретиком гидрохлоротиазидом (ГХТ) путем мониторирования АД оказалось, что эквивалентной гипотензивной активностью обладают 18 мг эналаприла + 8 мг ГХТ и 17 мг лизиноприла + 6 мг ГХТ [4]. В рандомизированном исследовании у 181 пациента с АГ выявлено, что гипотензивная активность лизиноприла в дозе 10 мг/сут и зофеноприла в дозе 30 мг/сут одинакова [5]. Таким образом, при лечении артериальной гипертонии целевыми дозами ингибиторов АПФ могут быть 50 мг 3 раза в сутки для каптоприла, 20 мг в сутки – для эналаприла, 40 мг в сутки для лизиноприла и фозиноприла [6].
Гипотензивная эффективность лизиноприла также сопоставима с эффективностью препаратов из других групп. Так, оказалось, что по степени гипотензивного эффекта лизиноприл в дозе 20 мг/сут не отличается от b-адреноблокатора небиволола в дозе 5 мг/сут [7].
Лизиноприл не уступает по эффективности и антагонистам кальция. В датском объединенном исследовании сравнивали эффективность и переносимость 10–20 мг/сут лизиноприла и 5–10 мг/сут фелодипина у больных с АГ I–II ст. Лизиноприл лучше переносился больными, частота побочных эффектов при его использовании оказалась ниже [8].
В норвежском многоцентровом исследовании оценивались гипотензивная эффективность, переносимость и влияние лизиноприла и нифедипина на качество жизни 828 пациентов с АГ I–II ст. Средняя доза лизиноприла в конце исследования составила 18,8 мг/сут, нифедипина – 37,4 мг/сут. Лизиноприл оказался более эффективным в отношении снижения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), реже вызывал побочные эффекты. Оба препарата одинаково влияли на качество жизни больных [9].
В исследовании TROPHY с использованием суточного мониторирования АД сравнивали гипотензивную эффективность лизиноприла и ГХТ. В исследование были включены 124 больных с АГ и ожирением. Лизиноприл назначался в дозе 10–40 мг/сут, ГХТ – 12,5–50 мг/сут. Продолжительность лечения составила 12 недель. Оба препарата достоверно снижали АД, причем степень снижения САД была одинаковой, а ДАД больше снижалось в группе лизиноприла. У мужчин лизиноприл, как правило, был более эффективен, чем ГХТ, у женщин эффективность обоих препаратов оказалась одинаковой. У больных негроидной расы более эффективным был диуретик, у европеоидов – ингибитор АПФ. При разделении больных на группы по типу циркадного ритма АД оказалось, что нон-дипперы (больные со степенью ночного снижения АД < 10 %) одинаково отвечают на терапию обоими препаратами, а у дипперов (больных со степенью ночного снижения АД 10–20 %) лизиноприл проявил более высокую эффективность [10].
В нескольких исследованиях сравнивалась эффективность лизиноприла и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР). Одинаковым по степени эффектом обладали 80 мг/сут телмисартана и 20 мг/сут лизиноприла [11]. Сопоставимой также оказалась эффективность лизиноприла и лозартана [12]. У пациентов с тяжелой АГ комбинация 8 мг кандесартана и 12,5 мг ГХТ в сутки оказалась эквивалентной по эффективности с комбинацией 10 мг лизиноприла и 12,5 мг ГХТ [13].
В крупное исследование PREVAIL (The Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril study) были включены 1213 пациентов с АГ I–III ст. (САД – 160–220 мм рт. ст., ДАД – 95–110 мм рт. ст.). Больные были рандомизированы для приема вальсартана в дозе 160 мг/сут или лизиноприла 20 мг/сут. При необходимости к терапии добавлялся ГХТ. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Снижение АД оказалось идентичным в обеих группах лечения – 31,2/15,9 мм рт. ст. и 31,4/15,9 мм рт. ст. соответственно [14].
Комбинированная терапия вальсартаном и амлодипином была сопоставима по эффективности с комбинацией лизиноприл + ГХТ. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 130 больных с АГ II ст. Пациенты получали вальсартан 160 мг/сут и амлодипин 5–10 мг/сут или лизиноприл 10–20 мг/сут и ГХТ 12,5 мг/сут. Оказалось, что обе комбинации равноценны по снижению АД и одинаково хорошо переносятся [15].
Влияние на состояние органов-мишеней
Одним из важных требований, предъявляемых к современным гипотензивным препаратам, является их протективное действие в отношении поражения основных органов-мишеней при АГ, прежде всего развития гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и нефропатии. Кроме того, существенным является влияние гипотензивной терапии на эластичность артерий и функцию эндотелия сосудов – факторов, непосредственно связанных с активностью атеросклеротического поражения и риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Накоплено достаточно доказательств протективного эффекта лизиноприла в отношении органов-мишеней. Лизиноприл предупреждает развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и вызывает при длительном лечении уменьшение его массы. В исследовании SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of blood Pressure and Lisinopril Evaluation) пациенты в течение года получали лизиноприл в дозе 20 мг/сут, при необходимости в комбинации с ГХТ – в дозе 12,5–25 мг/сут. Лизиноприл не только достоверно снижал АД (по данным офисного измерения и суточного мониторирования), но и вызывал обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ [16].
В исследовании ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass) у 85 больных, получавших лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут в течение 2 лет, индекс массы миокарда уменьшился на 25,7 г/м2 [17].
Объем левого предсердия является фактором риска развития ряда серьезных осложнений, наиболее частым из которых является мерцательная аритмия. Показано, что терапия лизиноприлом способствует уменьшению объема левого предсердия и уменьшению фракции митральной регургитации даже у больных с органическим поражением клапанов сердца [18].
В другом, схожем по дизайну исследовании 69 больных АГ, ранее не получавших антигипертензивное лечение, принимали амлодипин в дозе 5–10 мг/сут или лизиноприл в дозе 5–20 мг/сут в течение 12 месяцев. В обеих группах отмечался одинаковый регресс толщины интима-медиа сонных артерий. При этом просвет общих сонных артерий в конце лечения оказался значимо большим в группе лизиноприла, что, по-видимому, может быть связано с благоприятными структурными изменениями стенки сонных артерий при лечении ингибиторами АПФ [19].
Улучшение эндотелиальной регуляции тонуса сосудов на фоне терапии лизиноприлом показано в небольших исследованиях у курильщиков и больных с дислипидемией [20, 21].
Исследование ALLHAT
Наиболее крупным клиническим испытанием лизиноприла у больных с АГ было исследование ALLHAT, результаты которого подробно обсуждались ранее [22, 23].
В этом исследовании 15 255 больных получали диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут, 9048 больных – амлодипин по 2,5–10 мг/сут, 9054 больных – лизиноприл по 10–40 мг/сут. По способности предотвращать наступление т. н. первичной комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда + смерть от сердечно-сосудистых причин) и снижать общую смертность не было выявлено преимуществ ни у одного из применявшихся препаратов. Лизиноприл несколько уступал хлорталидону по способности предупреждать инсульты, госпитализации по поводу стенокардии и ухудшение течения сердечной недостаточности. Возможно, это было связано с его несколько более слабым гипотензивным эффектом по сравнению с хлорталидоном. Различия были особенно отчетливы у лиц негроидной расы, отличающихся низкой чувствительностью к ингибиторам АПФ. В то же время терапия АГ лизиноприлом у больных европеоидов была более успешной. Так, он имел значительное превосходство над амлодипином в профилактике декомпенсации сердечной недостаточности у белых. У больных негроидной расы лизиноприл и амлодипин существенно не различались по эффективности.
К наиболее интересным результатам исследования можно отнести данные о снижении риска развития новых случаев сахарного диабета (СД) у больных, получавших лизиноприл, по сравнению с принимавшими хлорталидон [24]. Частота новых случаев СД, выявленных через 2 года от начала лечения, была почти в 2 раза больше в группе хлорталидона, чем в группе лизиноприла. Та же тенденция сохранялась и через 4 года. У больных, принимавших лизиноприл, выявлен более низкий уровень глюкозы крови. Эти различия стали достоверными уже через 2 года исследования и оставались статистически значимыми до его окончания.
Чаще всего подобный эффект связывают с блокадой ренин-ангиотензиновой системы, однако механизм влияния ингибиторов АПФ и БАР на профилактику развития инсулинорезистентности до конца не ясен.
В рамках исследования ALLHAT проводилось генетическое подисследование GenHAT, целью которого было установить, влияют ли генетические маркеры на эффективность гипотензивной терапии. Первые результаты исследования GenHAT уже опубликованы. Основными генами, предположительно детерминирующими эффективность лизиноприла, считались ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и его полиморфный маркер типа I/D. Ранее было показано, что у носителей аллеля D наблюдается более высокий уровень экспрессии гена АСЕ и выше активность ренин-ангиотензиновой системы. Считается, что носительство аллеля D предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании GenHat ассоциации этого аллеля с эффективностью терапии лизиноприлом выявлено не было [24].
Другие показания к назначению лизиноприла
СД и диабетическая нефропатия
У больных с СД терапия ингибиторами АПФ способствует не только замедлению прогрессирования поражения органов-мишеней, прежде всего нефропатии, но и повышению чувствительности тканей к инсулину. Получены доказательства эффективности лизиноприла у этой группы больных.
В многоцентровом исследовании EUCLID (Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria) изучалось влияние лизиноприла на прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии у больных с СД2 без АГ. Терапия продолжалась в течение 2 лет. На момент окончания исследования уровень микроальбуминурии в группе лизиноприла был на 18,8 % ниже, чем в группе плацебо. Максимальный эффект наблюдался у больных, уже имевших нефропатию в начале исследования. У пациентов, получавших лизиноприл, уровень гликозилированного гемоглобина был достоверно ниже (6,9 в сравнении с 7,3 %). Прогрессирование ретинопатии отмечалось у 13,2 % больных в группе лизиноприла и у 24,3 % в группе плацебо [25].
Целью исследования CALM (The candesartan and lisinopril microalbuminuria study) было сравнение эффективности монотерапии кандесартаном, лизиноприлом и комбинированной терапии этими двумя препаратами у 199 пациентов с АГ, микроальбуминурией и СД2. Основными критериями включения в исследование являлись ДАД 90–110 мм рт. ст. и отношение креатинин/альбумины 2,5–25 мг/ммоль после 2 недель приема плацебо. Главными параметрами, по которым оценивали эффективность терапии, были уровень АД и степень микроальбуминурии. Больные получали лизиноприл в дозе 20 мг/сут или кандесартан 16 мг/сут в течение 12 недель. По окончании этого периода снижение АД было одинаковым в обеих группах. При назначении лизиноприла отмечалась тенденция к большей степени снижения экскреции альбуминов с мочой. Далее треть больных продолжила монотерапию лизиноприлом, треть – монотерапию кандесартаном, а еще одна треть получала комбинированную терапию этими препаратами в течение 12 недель. По влиянию на уровень АД комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем монотерапия любым из препаратов. Регресс микроальбуминурии в группе комбинированной терапии также была наиболее значительной – на 50 %. Однако в этом случае комбинированная терапия оказалась достоверно более эффективной только по сравнению с кандесартаном (р = 0,04). При сравнении с монотерапией лизиноприлом достоверных различий по влиянию на микроальбуминурию не выявлено [26].
Результаты этих и других подобных исследований позволяют рекомендовать лизиноприл для назначения больным с диабетической нефропатией.
Острый инфаркт миокарда
Лизиноприл был одним из первых ингибиторов АПФ, эффективность которого доказана при остром инфаркте миокарда (ИМ). Исследование GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell'Infarto miocardico) было посвящено изучению эффективности лизиноприла, нитратов и их комбинации у пациентов с острым ИМ. В исследование были включены 19 394 больных. Терапия нитратами или лизиноприлом начиналась не позднее 24 часов от момента появления симптомов ИМ. Доза лизиноприла составляла 5 мг/сут. Оказалось, что только в группе больных, получавших лизиноприл, к 6-й неделе терапии отмечалось достоверное снижение смертности – на 7,7 %, и первичной комбинированной конечной точки (смерть + систолическая дисфункция левого желудочка) – на 11 %. Различия в риске развития неблагоприятных исходов сохранялись и через 6 месяцев после ИМ. Помимо того что в группе лизиноприла снижался риск развития тяжелой дисфункции ЛЖ, уменьшалось его ремоделирование [27]. Влияние лизиноприла на прогноз при ИМ было особенно значимо среди больных СД [28]. Важно подчеркнуть, что назначение лизиноприла показано гемодинамически стабильным больным. В группе пациентов, имевших на момент рандомизации САД ниже 120 мм рт. ст., частота развития тяжелой гипотензии и риск неблагоприятных исходов при применении лизиноприла были выше, чем в группе плацебо [29].
В исследовании SMILE-2 (Survival of Myocardial Infarction) проводилось прямое сравнение эффективности двух ингибиторов АПФ при остром ИМ – зофеноприла в дозе 30–60 мг и лизиноприла в дозе 5–10 мг в сутки. Оба препарата назначались больным, получившим тромболитическую терапию. Лечение ингибиторами АПФ начиналось не позднее 12 часов после завершения тромболизиса и продолжалось 42 дня. Всего в исследование были включены 1024 больных. Достоверных различий в риске сердечно-сосудистых осложнений в обеих группах лечения установлено не было [30].
Хроническая сердечная недостаточность
В исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) проводилось сравнение эффективности высоких (32,5–35 мг/сут) и низких (2,5–5 мг/сут) доз лизиноприла в лечении сердечной недостаточности. Всего в исследовании участвовали 3164 больных с ХСН II–IV ФК (NYHA), имевших фракцию выброса менее 30 %. Наибольшим было снижение риска новых госпитализаций по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности – на 24 % в группе больных, получавших высокие дозы препарата [31, 32]. Кроме того, в этой группе наблюдалась тенденция к снижению общей смертности – на 8 %, недостоверно – и смертности от сердечно-сосудистых причин – на 10 %, недостоверно, а также достоверно уменьшился риск общей смертности и всех случаев госпитализаций – на 12 %, р = 0,002. Наилучшим оказался эффект высоких доз лизиноприла у больных с высоким ФК сердечной недостаточности. Применение высоких доз лизиноприла было также более предпочтительным и с фармакоэкономических позиций [33].
Таким образом, лизиноприл является одним из наиболее известных и хорошо изученных препаратов в группе ингибиторов АПФ. Большая доказательная база служит основанием для широкого применения лизиноприла в кардиологической практике.
