Выделение больных с тяжелой внебольничной пневмонией (ВП) в отдельную группу представляется крайне важным c учетом высокого уровня летальности, наличия, как правило, у пациентов тяжелой фоновой патологии, характера этиологии заболевания и особого требования к антибактериальной терапии (АБТ).
Тяжелая ВП - это форма заболевания различной этиологии, проявляющаяся выраженной дыхательной недостаточностью и/или признаками тяжелого сепсиса или септического шока, характеризующаяся плохим прогнозом и требующая проведения интенсивной терапии [1]. При ВП крайне важным представляется проведение быстрой оценки тяжести состояния больных с целью выделения пациентов, требующих неотложной интенсивной терапии. Обоснованием необходимости быстрой оценки тяжести состояния больных с тяжелой ВП является довольно небольшой временной интервал (до 4 часов), которым располагает врач для принятия решения о назначении и выборе АБТ. При тяжелом течении ВП лечение безусловно начинается с парентерального введения антибиотиков, а через 3-4 дня по достижении клинического эффекта (снижение температуры < 37,5 °С, уменьшение выраженности интоксикации и других симптомов заболевания) возможен переход на пероральный способ их применения до завершения полного курса АБТ.
Рассматривая вопросы АБТ при тяжелой пневмонии, необходимо подчеркнуть, что макролиды нередко являются ее неотъемлемой частью. Согласно современным зарубежным и отечественным клиническим рекомендациям, посвященным ВП, макролиды входят в стандарт лечения больных пневмонией тяжелого течения в качестве препаратов, в обязательном порядке назначаемых в сочетании с ингибиторозащищенными пенициллинами или цефалоспоринами III поколения, или карбепенемом с активностью в отношении β-лактамаз расширенного спектра [1-3]. Указанные комбинации перекрывают практически весь спектр потенциальных возбудителей (как типичных, так и атипичных) тяжелой пневмонии. Схема АБТ ВП тяжелого течения у госпитализированных больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Антибактериальная терапия ВП тяжелого течения у госпитализированных больных [1].
Обоснованием включения современных макролидов в стандарт АБТ больных ВП тяжелого течения наряду с их действием на S. pneumoniae является высокая активность в отношении “атипичных” микроорганизмов (М. pneumoniae, С. pneumoniae, L. pneumophila). Современные макролиды (азитромицин и кларитромицин) хорошо проникают в бронхиальный секрет и легочную ткань, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови, характеризуются благоприятным профилем безопасности и отсутствием перекрестной аллергии с β-лактамными антибиотиками. Как показал ряд ретроспективных и проспективных исследований, применение макролидов в комбинации с β-лактамами по сравнению с монотерапией β-лактамами сопровождается у госпитализированных больных ВП сокращением длительности пребывания в стационаре, снижением летальности, уменьшением прямых затрат на лечение.
Рассматривая и подчеркивая значение современных макролидов при лечении больных тяжелой ВП в составе комбинированной терапии, необходимо отметить, что азитромицин может действовать не только бактериостатически, как другие макролиды, но и бактерицидно в отличие от других антибиотиков этого класса. Бактерицидный эффект достигается благодаря способности азитромицина создавать очень высокие внутриклеточные концентрации в отношении многих патогенов, находящихся внутри клеток [4]. Азитромицин оказывает постантибиотический (в т. ч. суб-МПК) эффект в отношении таких микроорганизмов, как S. pyogenes, S. pneumoniae, H. Influenzae и L.pneumophila. Причем по продолжительности постантибиотического эффекта гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин [5-7].
Важным условием при выборе антибиотика являются ожидаемые частота и тяжесть нежелательных явлений. Из всех макролидов да и других антибиотиков, используемых в качестве лечения ВБ, азитромицин характеризуется наиболее благоприятным профилем безопасности. Чаще других при его применении наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта (< 12 %), обычно легковыраженные и, как правило, не требующие отмены препарата. Болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит регистрируют в 6,5 и 3 % случаев соответственно [8]. Существенно реже встречаются нежелательные явления, требующие отмены препарата (< 3 %): сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе и сонливость. Крайне редко наблюдаются аллергические реакции. Характерной чертой последних при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует 3-4-недельного наблюдения за больным. Макролиды, в т. ч. азитромицин, могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии антибиотико-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile, вагинального или орального кандидоза [9]. Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их назначении в высоких дозах. Однако даже при внутривенном введении 4,0 г азитромицина частота болей в животе и тошноты не превышает 0,5 %.
Уникальность азитромицина как антибиотика, обладающего не только антибактериальным, но и иммуномодулирующим действием, может быть связана с особым строением молекулы. Азитромицин является 15-членным макролидом, и его коренное отличие от “классических” 14-членных макролидов состоит в том, что в состав молекулы препарата входит атом азота. В эксперименте на здоровых добровольцах, принимавших азитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней, продемонстрировано двуфазное иммуномодулирующее действие препарата [10]. Первая фаза сопровождается быстрой, но преходящей стимуляцией дегрануляции нейтрофилов и усилением окислительного взрыва, что оптимизирует защитные функции иммунной системы. Вторая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина начинается позднее, характеризуется уменьшением продукции интерлейкина-8 и усилением апоптоза нейтрофилов, что обеспечивает уменьшение выраженности воспалительной реакции.
Благодаря столь благоприятным фармакологическим свойствам, присущим азитромицину, препарат является антибиотиком выбора в качестве монотерапии для лечения легионеллезной ВП [11].
В структуре возбудителей тяжелой ВП первые два места занимают S. рneumoniae и L. рneumophila [12, 13]. Вспышки легионеллезной пневмонии являются причиной высокого уровня заболеваемости и смертности среди лиц, подвергшихся экспозиции возбудителя [11]. Вспышка легионеллеза в 2007 г. в Свердловской области характеризовалась высоким уровнем одномоментной заболеваемости пневмонией среди взрослого населения (n = 61), вызванной L. pneumophila(sg1) - преимущественно тяжелого течения (75,4 %), с летальны исходом в 6,6 % случаев [14]. При тяжелом течении легионел- лезной пневмонии антибактериальная монотерапия проведена по принципу “step down” (ступенчатая: азитромицин (Сумамед®) 500 мг в течение 3 дней внутривенно и 7 дней внутрь (n = 28).
В результате лечения азитромицином больных легионеллезной пневмонией тяжелого течения была достигнута положительная клинико-лабораторная и рентгенологическая динамика. Умерших среди пролеченных азитромицином не было.
Обращало на себя внимание достоверное увеличение уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз в периферической крови после нестандартно длительного курса лечения азитромицином больных с тяжелым течением легионеллезной ВП без сопутствующих заболеваний печени [15]. Полученные результаты корреспондируют с данными литературы, свидетельствующими о преходящем повышении уровня трансаминаз как о побочном эффекте антибиотиков [16-18]. Синдром цитолиза гепатоцитов носил преходящий характер без признаков печеночной недостаточности, что подтвердилось нормализацией уровня трансаминаз через 12 месяцев после выписки больных из стационара. Сравнительная оценка показателей АСТ и АЛТ в динамике больных легионеллезной пневмонией тяжелого течения, пролеченных азитромицином, представлена в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительная оценка показателей АСТ и АЛТ в динамике больных легионеллезной пневмонией тяжелого течения, пролеченных азитромицином.
Еще одним подтверждением целесообразности применения азитромицина являются полученные нами результаты при лечении больных тяжелой пневмонией в период эпидемической вспышки гриппа A (H1N1) pdm09. Из 250 больных, находившихся под наблюдением, 104 (41,6 %) лечились комбинацией одновременно назначаемых цефалоспорина III поколения и азитромицина [19]. У большинства (64 пациента) из них диагностирована тяжелая пневмония на фоне гриппа A (H1N1) pdm09. Парентераль-ное применение цефалоспоринов III поколения и азитромицина в дозе 500 мг в течение 3-5 дней с последующим назначением ингибиторозащищенных пенициллинов обеспечило регресс клинических симптомов и рентгенологических изменений со стороны органов дыхания через 16,3 дня (95 % ДИ - 15,2-17,3).
Отвечая на вопросы, поставленные в названии статьи, мы подчеркиваем, что азитромицин обоснованно входит в национальный стандарт лечения больных ВП тяжелого течения как препарат в составе комбинированной АБТ, назначаемой парентерально [1]. Наш опыт применения азитромицина в качестве монотерапии в режиме “step down” пациентов с тяжелым течением легио- неллезной пневмонии доказал высокую эффективность препарата. Даже длительный курс азитромицина является безопасным для пациента с тяжелой бактериальной инфекцией, а синдром цитолиза гепатоцитов носит преходящий характер без признаков развития печеночной недостаточности.
