Общеизвестно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются одной из ведущих причин смерти в большинстве стран мира. В течение последних десяти лет непрерывные поиски и усилия исследователей-клиницистов способствовали созданию ряда взаимовлияющих концепций патогенеза ССЗ [1, 2–4]. Среди них – концепция эндотелиальной дисфункции, которая остается на сегодняшний день объектом пристального и всесторенного изучения, поскольку является интегральным звеном патогенеза таких хронических заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и хроническая болезнь почек (ХБП) [5, 6–8]. Установлено, что нарушения функции эндотелия при этих болезнях носят системный характер и выявляются не только в крупных сосудах, но и на уровне микроциркуляторного русла [9].
В настоящее время общепринято, что под дисфункцией эндотелия понимают нарушение равновесия между выработкой вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных субстратов, которые продуцируют эндотелий, с другой. При ХБП эндотелиальная дисфункция не только определяет темп прогрессирования нефросклероза [10, 11], но и запускает структурно-функциональные изменения артериального русла еще до появления креатининемии [12]. Во многих исследованиях показано, что генерализованное нарушение функции эндотелия при почечной дисфункции приводит к замедлению клубочковой фильтрации, которое в свою очередь вызывает избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Доказано, что основной субстрат РААС – это ангиотензины, которые образуются в организме из ангиотензиногена плазмы крови, синтезируемого в печени. При расщеплении ангиотензиногена под воздействием ренина, который секретируется в юкстагломерулярном аппарате почек, образуется ангиотензин I. Далее под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ангиотензин I превращается в ангиотензин (АТ) II. Отрицательные эффекты АТ-II реализуются прежде всего через развитие эндотелиальной дисфункции, которая инициирует при ХБП ряд патофизиологических сдвигов. Именно поэтому пациенты с выраженным нарушением функции эндотелия составляют группу высокого сердечно-сосудистого риска. При ХБП такие факторы риска, как гипер- и дислипидемия, АГ, анемия, оксидативный стресс и др., запускают процесс гипоксического повреждения и апоптоза в кровеносных сосудах [13], охватывающий как большие участки сосуда, так и локальные его зоны [14].
В условиях продолжительной вазоконстрикции в кровеносном русле появляется масса макрофагов, которые активно продуцируют ростовые и проапоптотические факторы и таким образом регулируют баланс между сосудистым ростом и апоптозом. При сохраняющихся стойких вазоспазмах тяжелая гипоксия способствует усилению синтеза проапоптотических факторов и сдвигает процесс в сторону апоптоза [15, 16], что приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разрежению капиллярной сети [17, 18]. В свою очередь усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается выраженной дисфункцией эндотелия [19]. При ХБП степень локальной эндотелиальной дисфункции весьма высока и зависит от типа поражения. Так, при вторичных нефропатиях (гипертоническая и диабетическая) обнаруживается повышенная потеря альбумина из плазмы вследствие нарушения эндотелиального барьера, которая служит в качестве четкого маркера развития системной эндотелиальной дисфункции. Это подтверждается тем, что наличие альбуминурии, как правило, положительно коррелирует с появлением признаков эндотелиальной дисфункции при проведении теста эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии [20].
В настоящее время стало очевидным, что эндотелиальная дисфункция является самым ранним доклиническим этапом развития таких заболеваний, как атеросклероз [21, 22], СД 2 типа [23, 24], АГ [25, 26], ЦВЗ [27, 28] и ХБП [29, 30, 31], а также непосредственно связана с повышением сердечно-сосудистого риска [4]. Поэтому при воздействии на эндотелиальную дисфункцию, в патогенезе которой РААС играет ведущую роль, препаратом выбора безусловно являются блокаторы рецепторов АТ-II (БРА-II) [32, 33], которые, стимулируя рецепторы АТ-II, помимо антигипертензивного эффекта способствуют и вазодилатации, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу [34].
Л.И. Маркова и соавт. (2012) установили, что шестимесячное применение БРА-II наряду с хорошим антигипертензивным эффектом вызывает заметное улучшение функционального состояния эндотелия и субфракций липидов [35]. Замедление избыточного перекисного окисления белков, нормализация активности eNO-синтазы и уменьшение активности эндотелина-1 в плазме лиц с умеренной АГ при применении БРА-II показаны в исследовании П.Г. Кравчун и соавт. [36]. Эта работа заслуживает особого внимания, т.к. пациенты с АГ (n=45), включенные в исследование, принимали БРА-II на протяжении всего лишь 3 недель. Исходя из результатов этого и других исследований, можно сделать следующий вывод: положительные плейотропные эффекты БРА-II имеют место уже на раннем этапе лечения, а при длительном их применении проявляются в еще большей степени [37, 38]. Так, А.А. Демин и соавт. (2012) установили, что восьминедельный прием БРА-II не только вызывает позитивные сдвиги со стороны показателей липидного и гликемического спекторов, но и сопровождается эффективным снижением степени протеинурии [39]. В.С. Задионченко и соавт. (2007) продемонстрировали, что добавление кандесартана к общепринятой схеме терапии болезней органов дыхания улучшает функциональное состояние эндотелия, ограничивая гиперпродукцию оксида азота и его токсические эффекты, а также замедляя апоптотическую гибель клеток [40]. В этом исследовании принимали участие и пациенты с декомпенсированной стадией хронической сердечной недостаточности, хотя функция их почек не оценивалась. В проспективном исследовании с включением более 3000 пациентов с АГ показано, что риск развития сердечной недостаточности при лечении кандесартаном снижался на 36% по сравнению с лозартаном. Полагают, что это могло быть связано с большей эффективностью кандесартана (на 20%) в предотвращении роста массы миокарда левого желудочка по сравнению с лозартаном и меньшей частотой развития аритмий сердца [41, 42–46].
Сегодня терапевтические показания к применению БРА-II при ССЗ значительно расширены в связи с появлением данных о сокращении сердечно-сосудистого риска и улучшении прогноза при их длительном применении. К тому же новые поколения БРА отличаются высокой аффинностью к АТ-рецептору, превышающей таковую А-II в тысячи раз и ассоциированы с более выраженным клиническим эффектом. Так, вышеупомянутый препарат кандесартан является одним из ярких представителей БРА-II, представляя собой пролекарство, которое в организме быстро превращается в активную форму в результате гидролиза сложноэфирной группы при всасывании из желудочно-кишечного тракта. У пациентов с АГ кандесартан вызывает дозозависимое снижение АД, а терапевтический эффект препарата проявляется при всех стадиях АГ. Кандесартан обеспечивает плавное снижение АД, причем длительность его антигипертензивного эффекта составляет 24 часа, а терапевтическая эффективность не зависит от возраста или пола пациента. Кроме того, препараты этого класса БРА-II интересны тем, что усиливают почечный кровоток, поддерживают и стабилизируют клубочковую фильтрацию, при этом сосудистое сопротивление и объем фильтрации падают [47, 48].
Учитывая растущее во всем мире число пациентов с СД 2 типа, АГ и ЦВЗ с последующим формированием на их основе ХБП, особенно важными позитивными свойствами БРА-II является их способность уменьшать риск развития новых случаев СД 2 типа у больных, исходно страдающих АГ, а также замедлять темпы прогрессирования диабетической нефропатии. Эти эффекты отчетливо были продемонстрированы для кандесартана [49–51] и валсартана [52]. При мета-анализе результатов исследования по использованию БРА-II при АГ обнаружено, что у пациентов, принимавших эти препараты, случаи развития СД 2 типа возникали на 23% реже, чем при приеме антагонистов кальция, что послужило важным доводом в пользу органопротекторных свойств БРА-II [53]. Торможение риска развития новых случаев СД при применении антагонистов АТ-II по сравнению с другими антигипертензивными средствами были получены и в других исследованиях [54]. Это объясняется тем, что БРА-II, по-видимому, обладают способностью регулировать углеводный обмен [55]. Подтверждением служит тот факт, что у пациентов с СД 2 типа при использовании БРА-II наблюдается улучшение биологического действия инсулина за счет стимуляции рецепторов клеток мышечной ткани [56].Так, сочетанное применение БРА-II с пероральным сахароснижающим препаратом (кандесартан+пиоглитазон) демонстрировало убедительное преимущество по сравнению с монотерапией пиоглитазоном в высоких дозах [57]. В другом исследовании (NAGOYA HEART) добавление БРА-II к терапии антагонистами кальция пациентов с АГ и нарушением толерантности к глюкозе способствовало достоверно большему снижению риска развития сердечной недостаточности по сравнению с таковым на фоне монотерапии антагонистами кальция [58]. Еще в одном хорошо известном исследовании (KYOTO HEART) с участием большего числа пациентов, страдающих АГ, оценивалось дополнительное влияние БРА-II на заболеваемость и смертность на фоне стандартной терапии [59]. Оказалось, что добавление БРА-II к стандартной терапии способствует существенному снижению частоты впервые возникших ССЗ и ЦВЗ. Полученные результаты позволяют говорить о том, что БРА-II являются эффективным препаратом для первичной и вторичной профилактики инсультов, а сочетанное применение БРА-II и антагонистов кальция обеспечивает наиболее благоприятный эффект в отношении уменьшения вероятности развития сердечно-сосудистых событий и улучшения прогноза у пациентов с АГ [60, 61].
Важно отметить, что БРА-II, в частности кандесартан, благодаря своей липофильности, более медленной элиминации из сосудов и прочной связи с АТ-I-рецепторами способен проникать через гематоэнцефалический барьер и необратимо блокировать пресинаптические АТ-I-рецепторы в симпатической нервной системе, которые контролируют выброс норадреналина в синаптическую щель [42]. Следовательно, БРА-II могут играть важную роль в обеспечении защиты головного мозга при сосудистых заболеваниях, косвенно усиливая стимуляцию АТ-II-рецепторов АТ-II, уровень которых в условиях блокады АТ-I-рецепторов повышается [62, 63].
Полагают также, что применение БРА-II при АГ обеспечивает защиту головного мозга вследствие прямого воздействия на АТ-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов, что улучшает когнитивные функции у пожилых пациентов [64]. Существенную роль БРА-II могут играть и в профилактике цереброваскулярных осложнений, т.к. установлено, что они снижают риск не только первого цереброваскулярного события [65], но и повторных мозговых инсультов [66, 67]. Механизм данного положительного эффекта препаратов этой группы может заключаться в блокаде рецепторов АТ-II и последующем повышении его титра в тканях (локальный). Это обеспечивает постоянство тонуса крупных церебральных артерий и защищает от перепадов артериального давления мелкие дистальные резистивные сосуды, разрыв и диапедезные кровотечения из которых являются морфологическим субстратом геморрагического инсульта, прогноз после которого не сравним по тяжести с исходами инсульта ишемического типа [68, 69].
Говоря об инсульте в целом, следует отметить, что БРА-II способны предотвращать первый и последующие эпизоды мерцательной аритмии, в т.ч. у лиц, принимающих противоаритмические средства. Во вторичной профилактике инсульта роль БРА-II также может оказаться существенной [70]. В исследовании SCOPE дополнительный анализ показал, что применение кандесартана больными, перенесшими мозговой инсульт, достоверно снижает вероятность повторного инсульта (по сравнению с плацебо) [68]. Кроме этого его использование улучшало когнитивные функции пожилых пациентов с АГ [71].
Заслуживают внимания сведения о том, что применение БРА-II лицами с метаболическим синдромом оказалось весьма эффективным в плане первичной профилактики инсульта [72]. Имеются работы, где показано, что у пациентов, принимавщих БРА-II, на 40% реже развивалась болезнь Альцгеймера. Исследованиями последних лет также установлено, что добавление БРА-II к стандартным схемам антигипертензивной терапии позволяет добиваться дополнительного снижения риска развития первичной конечной точки на 39% [73]. Кроме того, применение БРА-II сопровождалось уменьшением риска развития мозгового инсульта и транзиторной ишемической атаки на 40% [74].
К важным свойствам БРА-II относятся предотвращение микроальбуминурии и нефропротективное действие. Указанные эффекты, в основе которых лежит блокирование тканевого (локального) действия РААС, присущи прежде всего кандесартану [75]. Появление альбуминурии при СД отражает тяжесть эндотелиальной дисфункции и служит лабораторным предиктором диабетической нефропатии и ССЗ. Установлено, что использование БРА-II лицами с СД и ХБП более отчетливо снижает степень протеинурии [76]. В частности, 24-недельное применение БРА-II по сравнению с антагонистами кальция (вазоселективными) сопровождалось редукцией протеинурии примерно на 44%, тогда как в группе антагонистов кальция снижение протеинурии составило только 8% [77]. Примечательная особенность данного исследования заключается в следующем: нефропротективный эффект БРА-II проявлялся вне зависимости от снижения степени артериального давления (АД). Причем данные препараты не изменяли нормальный уровень АД, т.к. отсутствовало гипотензивное действие брадикинина [62, 63].
Известно, что мочевая кислота является независимым фактором риска ИБС, о чем свидетельствуют такие факты, как существование взаимосвязи между уровнем мочевой кислоты в крови и риском сердечно-сосудистой смерти, а также повышенное содержание мочевой кислоты у пациентов сердечно-сосудистого риска (женщины в постменопаузе, лица с заболеваниями почек, принимающие диуретики, с ожирением/инсулинорезистентностью и АГ). При этом показано, что повышение уровня мочевой кислоты на каждые 0,1 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений на 27%, а при наличии СД 2 типа – на 49% [78–80]. В связи с этим следует особо отметить и урикозурическое действие БРА, которое сопровождается усилением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект БРА-II сохраняется и при сочетанном их применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови [81, 82].
Показано, что к одним из главных факторов прогрессирования ХБП относятся повышение внутриклубочкового давления и гиперпродукция (локальная) АТ-II. В свою очередь ренопротекция, обусловленная блокадой АТ-I-рецепторов под влиянием БРА-II, связана с расширением стойко спазмированных эфферентных артериол клубочка, последующим восстановлением плазматока, разрешением внутриклубочковой гипертензии и восстановлением фильтрационного давления. Так, общеизвестное исследование RENAAL (Reduction of the Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) выявило уменьшение числа новых случаев нефропатии у больных СД 2 типа на 35% и сокращение частоты развития терминальной почечной недостаточности – на 28% [83]. В дополнение к ренопротективным эффектам БРА-II воздействовали и на факторы, определяющие прогноз у лиц с терминальной стадией ХБП, а именно уменьшали степень протеинурии, уровни креатинина, гипоальбуминемии и анемии [84, 85]. БРА-II помимо антигипертензивного эффекта позитивно влияли и на лабораторные показатели воспалительного процесса, выраженность которого при ХБП определяет скорость прогрессирования почечной дисфункции. В частности, длительное применения БРА-II сопровождалось снижением содержания С-реактивного белка, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6, молекул адгезии и других провоспалительных факторов [86]. Таким образом, БРА-II наряду с достаточным и долгосрочным антигипертензивным действием улучшают функцию эндотелия и обладают рядом органопротективных свойств. Наиболее важные из них – это замедление прогрессирования почечной дисфункции и ЦВЗ, снижение риска развития новых случаев СД и преду-преждение развития повторных мозговых инсультов.
