Крапивница – этиологически гетерогенная группа заболеваний и состояний, объединенных основным симптомом и первичным кожным элементом – волдырем. Распространенность хронической крапивницы (ХК) составляет от 0,1 до 0,5 % в популяции [1]. Несмотря на то что дебют ХК возможен в любом возрасте, заболевание чаще всего поражает лиц от 20 до 40 лет, которые являются наиболее социально активной и работоспособной частью населения, а также вносят наибольший вклад в демографическую ситуацию. В среднем продолжительность заболевания составляет 3–5 лет. У 50 % из тех, кто перенес заболевание, может вновь возникнуть обострение даже после длительной ремиссии. ХК значительно ухудшает нормальный режим активности, сна, эмоциональное состояние пациента, вызывает его социальную изоляцию и в итоге: снижает качество жизни больных [2]. В настоящее время качество жизни пациентов с ХК сравнивается с таковым у лиц, страдающих ишемической болезнью сердца (O'Donnell B.F., 1997). Хроническая крапивница является одним из самых дорогостоящих заболеваний и представляет собой большую проблему как для системы здравоохранения в целом, так и для пациентов и их семей в частности [4]. По данным фармакоэкономического анализа, прямые и непрямые затраты на лечение больного ХК в США в среднем составляют 2047 долл. в год. Таким образом, проблема ХК, несмотря на определенные достижения в ее изучении, до настоящего времени остается актуальной для мирового и отечественного здравоохранения.
Современные принципы ведения больных ХК в клинической практике характеризуются эмпирическими подходами к терапии и зачастую не учитывают данные российских и международных согласительных документов по лечению крапивницы и ангиоотека.
В итоге: недостаточное информирование как врачей общего практики, так и узких специалистов о причинах и особенностях течения данного заболевания, современных принципах его лечения зачастую приводит к ошибкам в терапии и как следствие – к резкому снижению комплаентности пациентов.
В 2007 г. был опубликован российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практических врачей» [5]. Международный консенсус по лечению крапивницы и ангиоотека впервые был принят в 2004 г. в ходе группового обсуждения на 2-м Международном совещании по обсуждению тактики ведения пациентов с крапивницей и ангиоотеком – это совместная инициатива секции дерматологии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), Европейской сети глобальной аллергии и астмы (GA²LEN), Европейского дерматологического форума (EDF) и Всемирной организации аллергии (ВАО). Согласительный документ затем был пересмотрен и дополнен в 2008 г., последнее заседание сеcии состоялось в ноябре 2012 г. в Берлине.
Предложенное руководство охватывает определение и классификацию крапивницы с учетом последних научных достижений в определении причин ее возникновения, факторов, провоцирующих заболевание, особенностей патогенеза. Кроме того, в документе описываются диагностические подходы к различным подтипам крапивницы и, соответственно, в консенсусе описан алгоритм ее лечения.
В данной статье мы хотели бы осветить основные постулаты последнего Международного консенсуса (2012) по тактике ведения и лечения ХК, что может позволить специалистам выстроить алгоритм обследования и эффективного лечения данного заболевания.
По продолжительности течения крапивница может быть острой: характеризуется появлением уртикарных высыпаний и/или отеков в течение менее 6 недель. Хронической крапивницей называют состояние, когда ежедневно или по крайней мере трижды в неделю сроком более 6 недель появляются волдыри, каждый из которых существует не более 24 часов.
По различным данным, до 80 % пациентов выставляется диагноз хронической идиопатической крапивницы. Данное определение на сегодняшний день уступило место понятию обычной или спонтанной крапивницы (ХСК). Спонтанной (обычной) считается крапивница, описываемая классическими клиническими характеристиками крапивницы, развивающаяся без воздействия внешних стимулов и иных причин.
В настоящий момент принята и действует классификация крапивницы, обозначенная еще в 2008 г., и на сегодняшний день она остается неизменной (табл. 1) [6]. Дополнительно к классификации крапивницы предложено учитывать активность заболевания, для чего была принята Единая шкала оценки активности заболевания. На наш взгляд, данную шкалу необходимо внедрять в рутинную клиническую практику, т. к. она отражает степень тяжести заболевания, а также помогает проводить мониторинг эффективности подобранной терапии (табл. 2) [6].
Указывается, что при вариантах физических крапивниц в первую очередь нужно учитывать интенсивность наносимого стимула для реализации развития симптомов. Этиология ХСК не до конца ясна. По данным литературы, в 30–50 % случаев хроническая спонтанная крапивница приобретает аутоиммунный характер течения. Понятие «аутоиммунная крапивница» получает все большее признание, но до сих пор не определены четкие диагностические критерии для данной группы крапивниц. Большую роль в развитии ХК отводят инфекциям, в первую очередь H. pylory [7]. Немаловажную роль играют и другие: нередко встречается крапивница, вызванная вирусами (гепатита В и С, Эпштейна–Барр), бактериями (стрептококами), грибами, паразитами [10]. Высказывается предположение, будто инфекционные агенты вызывают развитие IgE-опосредованных и иммунокомплексных реакций, высвобождение медиаторов и активацию системы комплемента, в результате которых развивается крапивница. Рекомендуется проведение тщательного обследования пациента с поиском очагов хронической инфекции и их последующей санацией.
В патогенезе ХК редко можно говорить об истинных аллергических реакциях: наиболее часто речь идет о т. н. псевдоаллергических состояниях. Вне зависимости от этиологического фактора лидирующую роль в развитии главного симптома крапивницы – уртикарных высыпаний (волдырей) – играют тучные клетки. Формирование волдырей при ХК происходит вследствие нежелательной активации тучных клеток кожи, приводящей к высвобождению гистамина и других медиаторов. Ведущая роль в патофизиологическом механизме ХК принадлежит гистамину, который хранится в гранулах тучных клеток и высвобождается в результате их дегрануляции. Синтез гистамина осуществляется из L-гистидина под воздействием фермента гистидиндекарбоксилазы. Тучные клетки кожи больных ХК характеризуются повышенным содержанием гистидиндекарбоксилазы по сравнению со здоровыми лицами. При высвобождении из гранул базофилов и тучных клеток гистамин быстро катаболизируется под действием ферментов гистамин N-метилтрансферазы и диаминоксидазы (гистаминазы). Отмечено снижение уровня диаминоксидазы при ХК. Уровень гистамина в плазме крови больных ХК достоверно выше, чем у здоровых лиц. При этом у больных ХК повышен уровень гистамина в области волдырей, а у некоторых – и в неизмененной коже. Кроме того, появление волдырей и ангиоотеков связано с участием в патологическом процессе простагландина D2, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов, триптазы, нейропептидов. Все это приводит к дополнительной вазодилатации и дегрануляции тучных клеток [10].
Привлекаемые в место воспаления лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы вызывают дополнительное высвобождение гистамина из тучных клеток. Изменения в коже отмечаются не только в области уртикарных элементов, но и в участках, внешне интактных: повышены активность адгезивных молекул, цитокинов, количество мастоцитов; отмечаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов.
При подборе терапии нужно учитывать, что клинические проявления в виде уртикарных высыпаний исчезают на фоне терапии в срок до 6 недель, воспалительные изменения в коже сохраняются до 12 недель и дольше. Безусловно в условиях реальной клинической практики не всегда выполнимо изучение активности биомаркеров воспаления на протяжении всего заболевания.
Возможный мониторинг активности воспалительного процесса:
- проведение теста с аутосывороткой, в случае положительного результата рекомендуется проведение повторного теста на фоне подобранного лечения, и изменение объема базисной терапии возможно только при инверсии результата теста;
- анализ количества базофилов периферической крови;
- количественный анализ уровня С-реактивного белка, что, однако, является неспецифическим показателем.
В случаях аутоиммунной формы крапивницы присутствуют циркулирующие гистаминвысвобождающие антитела к иммуноглобулинам класса G (IgG) или иммуноглобулинам класса М (IgM), а также к высокоаффинным Fc-эпсилон-рецепторам 1-го типа на базофилах и тучных клетках или реже, антитела к циркулирующим иммуноглобулинам класса Е [10]. Основным свойством аутоантител при этом заболевании является их способность вызывать дегрануляцию базофилов периферической крови и тучных клеток кожи. Причина же формирования аутоантител до сих пор остается дискутабельным вопросом [2].
Дальнейшее изучение патогенеза ХК открывает перспективы разработки принципов ведения пациентов с ХК с учетом клинических параметров, патогенетических особенностей и биомаркеров активности воспаления [11]. Предпринимаются попытки фенотипирования различных видов ХК; в частности, предлагается разделять ХК на аутоиммунную, аутореактивную и ХК с нарушением функции базофилов. Активно изучается системное воспаление при ХК, что основывается на определении активности биомаркеров воспаления в сыворотке и периферической крови пациентов, тогда как локальное воспаление в коже оценивается при кожном тестировании: гистологическом исследовании биоптата кожи [8–12].
Из всех диагностических процедур, применяемых для обследования пациентов, наиболее важен тщательный сбор анамнеза, включая выявление всех возможных триггеров, провоцирующих проявление симптомов заболевания.
Рекомендуемые вопросы к пациенту:
- Продолжительность заболевания.
- Частота и продолжительность возникновения уртикарных высыпаний с учетом индивидуального суточного паттерна высыпаний.
- Форма, размер и распределение волдырей.
- Наличие и локализация ангиоотеков.
- Связанные с возникновением волдырей другие субъективные симптомы поражения, например зуд, боль.
- Семейный анамнез, в т. ч. наличие атопии, а также аутоиммунных заболеваний у пациента и ближайших родственников.
- Выявление сопутствующих соматических заболеваний.
- Выявление физических и других триггеров, провоцирующих и усиливающих высыпания.
- Применение медикаментозной терапии (НПВС, прививки, гормоны, анальгетики, ИАПФ, пероральные контрацептивы).
- Взаимосвязь возникновения/усиления высыпаний с приемом пищи.
- Взаимосвязь возникновения/усиления высыпаний с менструальным циклом.
- Наличие постоянных стрессовых воздействий, в т. ч. перед возникновением первых симптомов заболевания.
- Качество жизни, связанное с крапивницей, и эмоциональное воздействие заболевания.
- Предыдущие варианты терапии и ответ на терапию.
Как уже говорилось, истинные аллергические реакции служат редкой причиной ХСК у пациентов, страдающих ежедневными или почти ежедневными симптомами, возможное наличие аллергических реакций можно заподозрить у пациентов, имеющих перемежающиеся симптомы ХК, в этом случае пациентам показано проведение специфического аллергологического обследования.
В качестве первичных тестов лабораторной диагностики проводятся общегоспитальные скрининговые исследования; поиск очагов хронической инфекции, аутоиммунных заболеваний, неоплазий. Для подтверждения физической ХК необходимо проводить стандартные провокационные тесты с физическими стимулами. Все дальнейшие исследования проводятся в индивидуальном порядке.
В диагностике ХК активно используется тест с аутологичной сывороткой, однако ряд исследователей предложили наряду с этим традиционным тестом использовать тест с аутологичной плазмой как более чувствительный в определении аутоиммунной крапивницы [11]. В связи с этим пациентам с положительным тестом с аутологичной сывороткой был предложен метод лечения: терапия аутосывороткой [13]. Данная методика находится в стадии разработки и пока имеется лишь ряд сообщений и описаний клинических случаев с эффективным применением данной методики, поэтому четких рекомендаций по данному виду терапии не предложено.
Как перспективное направление диагностики предлагается биопсия кожи пациентов с ХК с целью дифференциальной диагностики и выявления больных уртикарным васкулитом, т. к. существует ряд больных с симптомами, не позволяющими с уверенностью выставлять диагноз ХК и точно определять, с каким именно заболеванием в настоящий момент приходится сталкиваться. В периваскулярном клеточном инфильтрате определяется морфологический тип воспаления с выделением эозинофильного, нейтрофильного, смешанного типов воспаления. Считается, что пациенты с эозинофильным типом воспаления имеют больший ответ на терапию антигистаминными препаратами, нейтрофильный тип воспаления ассоциирован уже с уртикарным васкулитом [11]. Большинство данных методик носит лишь рекомендательный характер, и в итоге весь объем диагностических мероприятий определяет лечащий врач.
Подбор терапии при ХСК на сегодняшний день является чрезвычайно сложной проблемой. На выбор метода лечения влияет много факторов, включая лицензионный статус лекарств, их безопасность, клиническую картину и тяжесть заболевания [2]. Первой линией в лечении больных крапивницей остаются антигистаминные неседативные препараты нового поколения (АГЛС). К данным лекарственным средствам предъявляются высокие требования в плане их безопасности (наличие эффекта седации, отрицательного влияния на печеночный метаболизм и наличие кардиотоксических эффектов).
В настоящее время к использованию допускаются лоратадин, фексафенадин, дезлоратадин, левоцетиризин, акривастин, рупатадин, биластин, эбастин, мизоластин. Рекомендуемый алгоритм подбора терапии пациентам с ХК по-прежнему начинается с применения антигистаминных препаратов в терапевтических дозировках, с длительностью лечения в течение 2 недель, затем в случае отсутствия эффекта от данной терапии рекомендовано применение высоких доз АГЛС, в 2–4 раза превышающих терапевтические; оценка эффективности лечения проводится в течение 1–4 недель. Согласно рекомендациям, для большинства пациентов возможно использование четырехкратной дозы левоцетиризина и дезлоратадина. При назначении высоких доз АГЛС врач должен помнить, что данная терапия назначается в рамках терапии «of label», что создает определенные трудности в повседневной клинической практике.
В отсутствие эффекта от применения монотерапии АГЛС возможно добавление антилейкотриенового препарата либо производится замена антигистаминного средства. Не стоит также забывать и о комбинации АГЛС с антилейкотриеновыми препаратами и Н2-гистаминоблокаторами [6]. В случае выраженного обострения заболевания возможно назначение короткого курса системных глюкокортикостероидов на 3–7 дней.
В отсутствие эффекта от перечисленных мероприятий рекомендовано применение альтернативных схем лечения: циклоспорина А, анти-IgE-терапии, дапсона и пр.
Остаются в прежнем статусе «старые» методы лечения, такие как гипоаллергенная диета или диета со сниженным уровнем гистаминолибераторов; указывается, что данная методика не утратила актуальности для ряда пациентов. Элиминационные диеты рекомендуется назначать на срок до месяца, при неэффективности ее отменяют.
Одним из новых подходов к лечению ХСК, в т. ч. ее аутоиммунной формы, безусловно имеющей терапевтический потенциал, считается применение моноклональных антител, что неоднократно демонстрировалось на примере применения омализумаба [2, 8]. При неэффективности других схем терапии применение омализумаба больными ХК рекомендовано как дополнительная схема лечения хронической рецидивирующей крапивницы в сочетании с антигистаминными препаратами второго поколения. В настоящий момент ведутся дополнительные исследования с целью уточнения показаний и режима дозирования с дальнейшей возможной регистрацией препарата к применению его больными ХК, в т. ч. на территории Российской Федерации.
Международные рекомендации существенно ограничили роль системных ГКС в лечении ХСК в связи с развитием тяжелых побочных эффектов при их длительном применении. Во многих странах преднизолон не лицензирован для терапии ХК, его используют только в лечении острых состоя-ний.
Рекомендовано применение короткого курса пероральных глюкокортикостероидов для лечения тяжелых обострений ХК. В рекомендациях подчеркивается возможность альтернативной терапии ряда тяжелых пациентов с неконтролируемым течением заболевания Циклоспорином А. Препарат обладает возможностью тормозить высвобождение гистамина из базофилов и тучных клеток. Эффективность данного препарата в сочетании с антигистаминными препаратами продемонстрирована в ряде плацебо-контролируемых исследований.
Особо в рекомендациях отмечен метод плазмафереза – данный метод эффективен лишь в отношении малого числа пациентов с доказанной аутоиммунной природой заболевания и требует индивидуального подхода. Течение ХК порой характеризуется спонтанным наступлением ремиссии и неустойчивым течением, а именно чередой сменяющих друг друга обострений и ремиссий, что, соответственно, требует пересмотра базисной терапии каждые 3–6 месяцев. Лечение ХК должно осуществляться с учетом международных и российских согласительных документов. При этом врач должен учитывать особенности проявления заболевания у конкретного пациента и стремиться к индивидуальному подбору терапии в рамках концепции персонализированной медицины.
