Введение
Основной проблемой эмпирической антибиотикотерапии пациентов в многопрофильных стационарах, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), является полирезистентность госпитальной микрофлоры. Неадекватная эмпирическая антимикробная терапия считается одной из основных причин эскалации резистентности и контаминации в условиях стационара. Высокая частота развития нозокомиальных инфекций у тяжелого контингента больных в ОРИТ и необходимость ургентного решения вопроса адекватной антибактериальной терапии определяют важность наличия в арсенале антимикробных средств антибиотиков, способных воздействовать на резистентные штаммы [1].
На долю нозокомиальной пневмонии (НП) приходится до 10 % всех эпизодов госпитальных инфекций, что определяет ее второе место в структуре данной патологии. У пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в условиях ОРИТ, риск развития НП возрастает в 6–20 раз, а летальность при ее возникновении достигает 30–70 %.
Неадекватная начальная эмпирическая терапия является важнейшим фактором риска летального исхода и ассоциируется преимущественно с резистентностью грамотрицательной флоры [2]. Оптимальным вариантом тактики ведения пациентов с нозокомиальными инфекциями, в т. ч. НП, является проведение деэскалационной эмпирической терапии, включающей препараты широкого спектра действия, которые позволяют “перекрыть” полный спектр потенциальных возбудителей НП и предотвратить селекцию резистентности в случае неэффективности традиционно применяющихся цефалоспоринов и ципрофлоксацина [3]. На сегодняшний день общепризнанно, что наилучшие результаты при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных резистентной грамотрицательной флорой, обеспечивают карбапенемные антибиотики, такие как имипенем и меропенем.
Карбапенемы впервые начали использоваться с середины 1980-х гг. с внедрением в клиническую практику имипенема. Меропенем, второй препарат данной группы, применяется с 1990-х гг. и зарегистрирован в нашей стране под торговым названием “Меронем”.
Несмотря на значительное сходство со своим предшественником, меропенем обладает рядом особенностей, определяющих его преимущества перед имипенемом в отдельных клинических ситуациях. В пределах класса карбапенемов меропенем относят к препаратам с повышенной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в т. ч. устойчивых к антибактериальным препаратам других классов, что обусловливает его высокую значимость в терапии нозокомиальных инфекций различной локализации, включая НП и вентиляторассоциированную пневмонию (ВАП).
НП: этиология и общие подходы к терапии
Основными факторами, определяющими выбор препаратов для стартовой терапии НП, являются клинические особенности течения инфекции, в т. ч. ее тяжесть, и сведения об уровне резистентности возможных возбудителей. Согласно рекомендациям Американского торакального общества, пациенты с НП распределяются на три группы по степени тяжести течения:
- легкой и средней степени без факторов риска
- легкой и средней степени при наличии факторов риска
- тяжелая пневмония [4]
Идентификация возбудителей НП представляет в условиях России серьезную проблему в связи с трудностями своевременного и правильного забора клинического материала и его исследования. Но даже в случаях, когда бактериологическое исследование выполняется, до получения информации о возбудителе и спектре его чувствительности к антибактериальным препаратам начальная терапия назначается эмпирически. В свете вышеизложенного важную роль приобретают данные о спектре наиболее вероятных возбудителей НП и их антибиотикорезистентности.
Спектр потенциальных возбудителей НП включает грамположительную и грамотрицательную флору (табл. 1), риск инфицирования которой обусловлен рядом факторов, в т. ч. тяжестью общего состояния пациента, проведением интубации и ИВЛ, основной патологией, профилем отделения, сроками развития НП, объемом и видом проводившейся терапии, длительностью пребывания в стационаре и т. п. По мере увеличения длительности госпитализации частота выделения в качестве возбудителей Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus возрастает [5].
Среди многих независимых факторов риска летального исхода при НП неадекватная антибиотикотерапия является наиболее значимой. Отмечено, что в условиях ОРИТ назначение антибактериальных препаратов в половине случаев бывает необоснованным [7], что приводит к увеличению летальности почти в 2 раза (23,5 % – при адекватной терапии, 52,1 % – при неадекватной; р < 0,001) [8]. У пациентов с ВАП также показан достоверный рост частоты летальных исходов при неадекватной антибактериальной терапии (16,2 против 24,7 %; p < 0,039) [9].
Активность меропенема в отношении актуальных возбудителей НП
Бактерицидный эффект меропенема реализуется в результате связывания препарата с пенициллиносвязывающими белками (ПСБ), приводящего к блокированию синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий.
Меропенем обладает широким спектром действия, включающим как грамположительную и грамотрицательную аэробную флору, так и анаэробные бактерии. Хотя его активность в целом сопоставима с таковой имипенема, уместно отметить в 2–8 раз более высокий уровень активности меропенема in vitro в отношении грамотрицательных бактерий, при том что на долю данных бактерий приходится до 60 % случаев НП [4] и свыше 90 % случаев ВАП [10]. Более того, терапия НП, вызванных “проблемными” грамотрицательными микроорганизмами, такими как P. aeruginosa, Acinetobacter spp., B. cepacia, некоторые энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), представляют наибольшие затруднения. Большое клиническое значение имеет активность меропенема в отношении грамотрицательные бактерий, продуцирующих БЛРС (E. coli, Klebsiella spp., Serratia spp. и др.), а также продуцирующих хромосомные бета-лактамазы класса AmpC (Enterobacter spp. и др.) (табл. 2).
Со второй половины 1990-х гг. вплоть до настоящего времени отмечается постоянный рост частоты выделения микроорганизмов – продуцентов БЛРС, особенно в ОРИТ. Так, по результатам многоцентровых исследований в российских ОРИТ до 60 % бактерий из семейства Enterobacteriaceae были процентами указанных ферментов, причем была выявлена тенденция к значимому увеличению доли подобных штаммов среди нозокомиальной флоры [12]. В последние годы БЛРС все чаще регистрируются у неферментирующих грамотрицательных бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и др.), что обусловливает их устойчивость к ряду антибактериальных препаратов, в первую очередь к пенициллинам и цефалоспоринам. Кроме того, этим бактериям нередко присуща ассоциированная резистентность к антибиотикам других классов (аминогликозидам, фторхинолонам, ко-тримоксазолу), что значимо ограничивает выбор средств эмпирической терапии вызванных ими инфекций. В то же время показано, что меропенем остается активным в отношении представителей семейств Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., резистентных к цефалоспоринам III поколения, фторхинолонам и аминогликозидам. По сравнению с имипенемом меропенем изначально проявляет более высокую активность в отношении P. aeruginosa (МПК90 4 мг/л), в ряде случаев сохраняющуюся и в отношении резистентных к имипенему штаммов. Препарат обладает также некоторой активностью в отношении B. cepacia (МПК90 8 мг/л), тогда как имипенем (МПК90 32 мг/л), а также большинство антибактериальных препаратов других классов не действуют на этот патоген [13, 14]. По активности в отношении анаэробных микроорганизмов меропенем сопоставим с имипенемом [13].
Механизмы резистентности к меропенему
Несмотря на достаточно широкий спектр активности меропенема, встречаются микроорганизмы с природной и приобретенной резистентностью к препарату, которая может формироваться с участием следующих механизмов [15]:
Продукция бета-лактамаз. Карбапенемы, включая меропенем, устойчивы к воздействию плазмидных бета-лактамаз I и III типов (по классификации Ричмонда–Сайкса), продуцируемых большинством грамотрицательных бактерий, но подвергаются гидролизу хромосомными металло-бета-лактамазами S. maltophilia и Flavobacterium spp.
Гиперпродукция плазмидных бета-лактамаз штаммами E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniaе и Citrobacter freundi при ее сочетании со сниженной проницаемостью клеточных мембран для меропенема также может сопровождаться снижением чувствительности к данному антибиотику.
Снижение проницаемости клеточной стенки. Грамотрицательные бактерии в отличие от грамположительных имеют наружную мембрану, которую карбапенемы преодолевают путем пассивной диффузии через пориновые каналы. Снижение количества протеина D2 в клеточной стенке бактерий сопровождается ограничением поступления меропенема внутрь клетки и избирательным снижением их чувствительности. Данный механизм имеет место при формировании устойчивости к меропенему P. aeruginosa. Кроме того, у данного микроорганизма выявлены системы активного выведения препарата из бактериальной клетки (эффлюкс), которые также “вносят вклад” в снижение чувствительности к карбапенемам.
Модификация мишени. Выработка рядом бактерий, например E. fаecium, ПСБ определенного типа обусловливает их природную устойчивость ко всем бета-лактамам, включая меропенем. Метициллинорезистентные штаммы S. aureus продуцируют дополнительные ПСБ2А, что также способствует их устойчивости к препарату. Различия в активности меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, ряда штаммов P. aeruginosa и грамположительной флоры обусловлены различным сродством препаратов к ПСБ [16].
В то же время, несмотря на более чем 10-летний опыт клинического использования меропенема, чувствительность к нему большинства микроорганизмов не претерпела значимых изменений (табл. 3).
Другие клинически значимые свойства меропенема
Влияние на высвобождение экзотоксинов
Выход экзотоксинов при разрушении грамотрицательных бактерий играет важную роль в патогенезе септического шока, смертность при котором достигает 45 %. В ряде исследований in vitro и на экспериментальных моделях in vivo показано, что использование меропенема сопровождается значительно меньшим высвобождением экзотоксинов P. aeruginosa, E. coli, S. marcescens и K. pneumoniae по сравнению с антибиотиками других классов (включая цефалоспорины и фторхинолоны) [15].
Постантибиотический эффект
Меропенем, как и имипенем, в отличие от большинства других бета-лактамов обладает постантибиотическим эффектом не только в отношении грамположительных, но и в отношении грамотрицательных бактерий. Этот эффект проявляется, в частности, в отношении S. aureus, P. aeruginosa, B. fragilis и E. faecalis и ряда других микроорганизмов [15].
Фармакокинетика
Меропенему присуща линейная фармакокинетика с увеличением пиковой концентрации при возрастании дозы (табл. 4).
Препарат плохо адсорбируется при пероральном приеме, поэтому вводится только парентерально. Практически не связывается с белками плазмы (менее 2 %). Достаточно высокая величина кажущегося объема распределения свидетельствует о хорошем распространении препарата в тканях организма. В крайне малых количествах проникает в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Не подвержен кумуляции.
Меропенем экскретируется преимущественно почками, причем до 54–79 % в неизмененном виде. В отличие от имипенема устойчив к разрушающему воздействию почечной дегидропептидазы I и поэтому не требует добавления ингибитора этого фермента – циластатина. У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. Изменения функции печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата и не требуют коррекции назначенной дозы. При гемодиализе удаляется до 45–47 % введенной дозы.
Режимы дозирования меропенема и их обоснование
В отличие от имипенема быстрое введение меропенема не сопровождается повышенным риском развития тошноты и рвоты, что позволяет вводить препарат в виде инфузии в течение 20–30 минут или болюсно в течение 3–5 минут.
Доза для взрослого с нормальной функцией почек составляет 0,5–1 г каждые 8 часов и может быть повышена до 2 г каждые 8 часов при менингите и других тяжелых инфекциях. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы (табл. 5). Поскольку меропенем удаляется при гемодиализе, рекомендуется введение 1 раз в 24 часа после завершения процедуры [15, 18].
Активность меропенема, как и других бета-лактамных антибиотиков, зависима от времени, т. е. определяется не максимальной концентрацией препарата, а временем, в течение которого его концентрации превышают МПК для определенного возбудителя. Бактерицидные и бактериостатические концентрации меропенема практически не различаются. В экспериментах на животных показано, что карбапенемы проявляют бактериостатическую активность, если их концентрации превышают МПК в течение как минимум 20 % интервала дозирования и бактерицидную – при увеличении данного показателя до 40 % (стратегия режима дозирования меропенема) [19]. Эти данные подтверждаются и результатами клинических исследований.
Эффективность использования препарата при инфекциях нижних дыхательных путей обусловлена его достаточно высоким проникновением в легочную ткань и поддержанием там стабильных концентраций. Так, после введения меропенема в стандартных дозах его концентрация в легочной ткани, определенная методом микродиализа, достигала 11,4 мг/л и превышала МПК90 для большинства потенциальных возбудителей НП в течение периода до 6 часов с момента введения, что составляет 80 % интервала дозирования [20].
В настоящее время предпринимаются попытки оптимизировать схемы применения карбапенемов (изменение доз, кратности, длительности введения и т. п.). В частности, для получения оптимального эффекта меропенема при чувствительности возбудителей у пациентов с инфекциями разной степени тяжести исследовались различные режимы введения и дозирования препарата. Фармакодинамический анализ свидетельствует о равной клинической эффективности меропенема в высоких дозах – 4 и 6 г в сутки – при условии введения каждые 6 часов. Более высокие дозы меропенема могут быть необходимы для пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными малочувствительными возбудителями (МПК > 4 мг/л).
Вероятность достижения бактерицидного эффекта меропенема в отношении P. aeruginosa при изучении разных режимов дозирования определялась длительностью его введения. Максимальный бактерицидный эффект может быть получен при назначении меропенема в дозе 2 г каждые 8 часов в виде пролонгированных трехчасовых инфузий: в этом случае может быть достигнута эрадикация более 80 % микроорганизмов с высокими значениями МПК (16 мг/л и более). Предполагается, что в максимальной дозе меропенем будет подавлять селекцию резистентных штаммов P. aeruginosa.
При инфекциях легкой или средней степени тяжести, вызванных E. coli и K. рneumoniae, режим введения меропенема в более низких дозах в виде 30-минутных инфузий при сохранении клинической и микробиологической эффективности позволит снизить стоимость курса. Для лечения более тяжелых инфекций рекомендуются следующие режимы дозирования меропенема:
- введение 0,5 г каждые 8 часов в виде трехчасовых инфузий
- введение 1 г каждые 8 часов или 0,5 г каждые 6 часов в виде 30-минутных инфузий
Оба перечисленных режима позволяют добиваться эквивалентного бактерицидного эффекта в отношении чувствительных микроорганизмов.
При увеличении риска развития заболеваний, вызванных P. aeruginosa или другими полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, оправданно введение 1 г каждые 8 часов в виде трехчасовых инфузий или 2 г каждые 8 часов в виде 30-минутных или трехчасовых инфузий, что позволяет оптимизировать фармакодинамический профиль меропенема [19]. Тем не менее, несмотря на исследования новых режимов введения и дозирования препарата, говорить об изменении сложившейся клинической практики преждевременно.
Лекарственные взаимодействия
Комбинация меропенема с антибиотиками других классов может приводить к усилению антимикробной активности. В частности, показан синергизм in vitro при сочетании меропенема с ванкомицином, тейкопланином и бета-лактамами (цефазолином, ампициллином и др.) в отношении S. aureus, при комбинации с тейкопланином – в отношении E. faecalis, с аминогликозидами (амикацином, тобрамицином, гентамицином, нетилмицином) – в отношении P. aeruginosa, включая полирезистентные штаммы [15].
Пробенецид ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и повышая концентрацию антибиотика в плазме крови [21].
Опыт клинического использования меропенема при НП
В ходе ряда сравнительных исследований показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность меропенема при НП, включая ВАП, по сравнению с антибактериальными препаратами других групп, использовавшимися в виде монотерапии и в комбинации (табл. 6). Мета-анализ 27 сравнительных исследований эффективности меропенема и имипенема в терапии тяжелых инфекций не выявил значимых различий в частоте летальных исходов (отношение шансов [ОШ] – 0,98; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,71–1,35), тогда как клиническая (ОШ – 1,04; 95 % ДИ – 1,01–1,06) и бактериологическая эффективность (ОШ – 1,05; 95 % ДИ – 1,01–1,08) была более высокой в группе пациентов, получавших меропенем [22]. Сравнимая клиническая эффективность меропенема и имипенема наблюдалась в группах пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей, мочевыводящих путей и инфекциями других локализаций при выделении грамотрицательных возбудителей. Эрадикация бета-лактамазопродуцирующих возбудителей отмечалась в 86 % случаев при обоих режимах терапии [23].
Основные аспекты безопасности и переносимости
Меропенем характеризуется хорошей переносимостью, не оказывает токсического воздействия на почки и печень. Наиболее частыми из нежелательных эффектов (НЭ) являются аллергические реакции, включая кожные высыпания и реакции немедленного типа. Меропенем следует назначать с осторожностью пациентам с аллергией на пенициллин, поскольку у них может отмечаться перекрестная аллергия на карбапенемы (11 % случаев).
В ходе систематического обзора по изучению профиля безопасности препарата, включавшего данные 46 исследований (9514 пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями, 5026 из которых получали терапию меропенемом), частота НЭ на фоне терапии меропенемом не превышала таковую при применении препаратов сравнения. Наиболее часто отмечались диарея (2,3 %), сыпь (1,4 %), тошнота, рвота (1,4 %), воспаление в области инъекции (1,1 %), а также тромбоцитоз (4,3 %) и повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы – 1,5 %). Отмена препарата в результате развития НЭ потребовалась только в 2,7 % случаев [32].
Вероятность развития судорог при приеме меропенема является значительно более низкой по сравнению с имипенемом, в т. ч. у пациентов с инфекционной патологией ЦНС. В ходе исследования при участии 3125 пациентов, получавших терапию меропенемом, показано, что риск развития судорожного синдрома при приеме препарата не превышает таковой для антибиотиков других групп [15].
НЭ, свойственные меропенему, не являются дозозависимыми, и их частота не увеличивается при болюсном введении препарата. Нарушение функции почек не приводит к значимому увеличению частоты НЭ на фоне применения препарата, за исключением тошноты (1,4 против 0,2 % у пациентов с нормальной функцией). Не выявлено также значимого повышения частоты НЭ при введении препарата лицам пожилого возраста (17,9 против 18 % у более молодых пациентов) [33].
Заключение
Таким образом, быстрая и адекватная эмпирическая антимикробная терапия НП на сегодняшний день может быть обеспечена использованием в виде монотерапии препаратов широкого спектра действия, включающего потенциальных возбудителей, в т. ч. полирезистентную грамотрицательную флору, продуцирующую БЛРС. Препаратами выбора в подобных клинических ситуациях являются карбапенемы, причем более высокая активность меропенема в отношении грамотрицательных микроорганизмов и благоприятный профиль безопасности делают его использование предпочтительным. В дальнейшем при получении данных о возбудителе инфекции и его чувствительности может проводиться замена меропенема активным препаратом с более узким спектром. Назначение меропенема пациентам, ранее получавшим антибиотики других групп, может потребоваться при полирезистентном характере возбудителей инфекции в отсутствие других терапевтических альтернатив [2]. Предпочтительный выбор меропенема может быть обусловлен особенностями фоновой патологии (черепно-мозговая травма, инфекции центральной нервной системы и т. п.). Все вышеперечисленное позволяет рекомендовать меропенем для эмпирической монотерапии пациентов с нозокомиальными инфекциями нижних дыхательных путей, включая находящихся в ОРИТ. Адекватное и рациональное применение меропенема позволит сохранить данный препарат в условиях эскалации резистентности госпитальной флоры и обеспечит шанс для выживания пациентам с НП.
