Внебольничная пневмония является широко распространенной инфекцией, занимающей важное место в структуре заболеваемости и смертности населения во всем мире. Заболеваемость пневмонией в Европе составляет 2-15 случаев на 1000 человек в год [1]. В пожилом возрасте она повышается до 25-44/1000, а у резидентов домов престарелых достигает 68-114/1000 [2]. В США внебольничная пневмония ежегодно поражает 4 млн. человек и является причиной более 1 млн. госпитализаций [3]. С ней связаны и значительные экономические расходы общества. Например, в США затраты на ее лечение составляют около $10 млрд. в год [4].
В России среднестатистические показатели заболеваемости пневмонией равны 10-15/1000 [5]. Распространенность внебольничных пневмоний среди лиц пожилого и старческого возраста в Москве составляет 17,4/1000 [6].
Пневмонии (включая внебольничные) занимают 6 место среди всех причин летальности [1]. Смертность от пневмонии продолжает повсеместно расти. Так, в США в период с 1979 по 1994 гг. она увеличилась на 59% [7]. В значительной степени это обусловлено повышением доли пожилых людей в структуре населения. Однако смертность, скорректированная по возрасту, также возросла на 22 %, что свидетельствует о роли других факторов в изменении эпидемиологии пневмонии [7].
В качестве этиологических факторов внебольничной пневмонии могут выступать разнообразные микроорганизмы (табл.). Основным возбудителем является Streptococcus pneumoniae, который обусловливает примерно 15-35% случаев заболевания. По данным мета-анализа 122 публикаций с 1966 по 1995 гг., на долю пневмококковых пневмоний, приходится около 2/3 всех летальных исходов внебольничной пневмонии [8]. К числу частых возбудителей относятся также Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae. Вместе со S. pneumoniae они вызывают более 60% случаев заболевания [9]. Более редкими этиологическими факторами являются хламидии, стафилококки, клебсиеллы, энтеробактерии и легионеллы [4,9]. В определенных ситуациях и у определенного контингента больных внебольничная пневмония может быть вызвана и другими микроорганизмами, например, анаэробами или вирусами [10]. Так, анаэробы (Bacteroiodas, Prevotella и Fusobacterium) часто обнаруживаются у детей с сопутствующими заболеваниями органов дыхания – хроническими тонзиллитами и синуситами, встречаются у лиц пожилого возраста [11,12]. Примерно у 50% пациентов этиологию внебольничной пневмонии установить не удается даже при интенсивных исследованиях. Причиной этого является отсутствие теста, способного идентифицировать все потенциальные возбудители, ограничения каждого из тестов в отдельности и возможность смешанной инфекции, например, сочетания типичных и атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp.), встречающегося в 10–40% случаев [13].
В подавляющем большинстве случаев лечение начинается эмпирически. Его успех в значительной степени определяется правильностью выбора антибиотика. Одно из главных требований, предъявляемых к антимикробному средству для стартовой терапии, является достаточная широта спектра действия, охватывающая распространенных возбудителей заболевания. Другие важные критерии отбора антибиотика включают: эффективность и безопасность, доказанные в адекватных клинических исследованиях; благоприятные фармакокинетические свойства; удобный режим применения, обеспечивающий соблюдение назначенного лечения; затратную эффективность. С учетом последнего критерия, при тяжелых и среднетяжелых формах пневмонии важным фактором становится наличие у препарата лекарственных форм для парентерального и энтерального введения, позволяющее осуществлять ступенчатую терапию. Во многих странах, в связи с высоким уровнем антибиотикорезистентности S. pneumoniae, к этим критериям добавляется высокая активность в отношении пневмококков.
В России проблема устойчивости S. pneumoniae к пенициллинам пока не стоит. По данным исследования ПеГАС-1, умеренно резистентные штаммы составили 7% [15].
Одним из наиболее удовлетворяющих вышеперечисленным критериям антибактериальных средств является амоксициллин/клавуланат. Наряду с широким спектром антибактериального действия, включающим распространенных грамположительных и грамотрицательных возбудителей внебольничной пневмонии, он активен в отношении микроорганизмов с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией бета-лактамаз (Klebsiella spp., стафилококки, M. catarrhalis, Haemophilus spp. и E. coli), анаэробов, а по активности в отношении пневмококка превосходит бензилпенициллин и ампициллин.
Амоксициллин/клавуланат обладает высокой биодоступностью (90%) при приеме внутрь, создает высокие концентрации в легких и плевральной жидкости, быстро проникает в мокроту и накапливается в слизистой оболочке бронхов, причем содержание обоих компонентов препарата значительно превышает концентрации, необходимые для подавления роста большинства патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекции дыхательных путей, включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы H. influenzae и M. catarrhalis [20]. К достоинствам амоксициллина/клавуланата относится и наличие лекарственных форм для приема внутрь и внутривенного введения, что позволяет с успехом использовать его для ступенчатой терапии, сокращая, таким образом, сроки пребывания больного в стационаре и финансовые расходы на его лечение.
Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью. Побочные явления, по данным клинических испытаний, развиваются редко (8-14%), выражены слабо и, как правило, не требуют прекращения лечения. При приеме внутрь они проявляются, преимущественно, желудочно-кишечными расстройствами. Их частота значительно снижается при приеме препарата вместе с пищей. Аллергические реакции (эритема, крапивница) очень редки.
Высокая активность в отношении пневмококков, гемофильной палочки и стафилококков, наряду с хорошей переносимостью, послужили основанием для включения амоксициллина/клавуланата, в большинство международных и отечественных стандартов лечения внебольничной пневмонии и бронхита у взрослых и детей. В клинических исследованиях его используют в качестве стандартного препарата сравнения при определении эффективности новых антибиотиков у пациентов с бронхолегочными заболеваниями. В настоящее время амоксициллин/клавуланат рассматривается как ведущий препарат при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей [22] и как один из наиболее активных антибиотиков в отношении S. pneumoniae, включая штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллинам [23].
Экспертные комитеты, занимающиеся проблемами менеджмента внебольничной пневмонии в условиях развития пневмококковой «эпидемии», рекомендуют амоксициллин/клавуланат в качестве препарата первого ряда взрослым и детям [24,25]. Основанием для этого являются, во-первых, результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие о сохранении активности препарата в отношении S. pneumoniae с разной степенью чувствительности к пенициллину [26]. По данным крупного коллаборативного международного исследования (The Alexander Project) среди большого числа изученных антибиотиков только амоксициллин/клавуланат и цефтриаксон создавали концентрации в сыворотке крови и тканях, необходимые для ингибирования 90% возбудителей с умеренной и высокой резистентностью к пенициллину [27]. Во-вторых, показано, что активность амоксициллина/клавуланата в отношении резистентных штаммов S. pneumoniae можно увеличить путем повышения дозы препарата [28]. В-третьих, результаты рандомизированных клинических исследований, свидетельствуют о том, что амоксициллин/клавуланат эффективен примерно у 90% пациентов с пневмококковой пневмонией, в т.ч. вызванной пенициллино- и цефалоспориноустойчивыми штаммами микроорганизма [29]. В-четвертых, данные больших исследований, посвященных изучению антибиотикорезистентности, также свидетельствуют о том, что уровень устойчивости S. pneumoniae к амоксициллину/клавуланату значительно ниже, чем к другим антибиотикам. Так, в исследовании, проведенном в Испании – стране, являющейся родиной пенициллинорезистентных клонов S. pneumoniae [30], где уровень антибиотикорезистентности наиболее высок [31], устойчивость к амоксициллину/клавуланату составила 3,68%, в то время как к пенициллину – 32,11%, азитромицину – 24,41%, цефподоксиму – 32,44%, цефуроксиму – 34,11% и цефаклору – 69,9% [32]. Аналогичные результаты были получены и в национальном многоцентровом проспективном исследовании в Португалии, в котором был изучен 1071 штамм S. pneumoniae, выделенный у больных с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей [33]. Амоксициллин/клавуланат проявлял наибольшую активность in vitro среди изученных антибиотиков в отношении S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis.
По мнению международных и российских экспертов, ингибиторозащищенные аминопенициллины, к которым относится амоксициллин/клавуланат, наилучшим образом подходят для эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии, требующей по тяжести состояния госпитализации пациента [14]. Поскольку они не активны в отношении возбудителей атипичных пневмоний (микоплазмы, хламидии, легионеллы), при подозрении на последние ингибиторозащищенные аминопенициллины рекомендуется комбинировать с макролидами.
Амоксициллину/клавуланату отведено значительное место в недавно разработанных Всероссийским научным обществом пульмонологов практических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых [34]. Пероральный препарат рассматривается в качестве средства выбора при амбулаторном лечении внебольничной пневмонии как у пациентов с нетяжелой пневмонией в возрасте до 60 лет без сопутствующих заболеваний, так и старше 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями. Госпитализированным больным с внебольничной пневмонией рекомендовано внутривенное введение препарата или ступенчатая терапия (внутривенное введение с последующим переходом на прием внутрь при стабилизации состояния). При стабильном состоянии пациента с нетяжелым течением пневмонии допустимо сразу назначать амоксициллин/клавуланат внутрь. При пневмонии тяжелого течения в качестве режима выбора рекомендуется комбинация внутривенного амоксициллина/клавуланата с внутривенным макролидом.
Амоксициллин/клавуланат относится к препаратам выбора для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей в особых клинических ситуациях, в т.ч. у пациентов злоупотребляющих алкоголем, сахарным диабетом, деструкцией и абсцедированием, потенциальными возбудителями которых являются Enterobacteriaceae, S. aureus, K. pneumoniae и анаэробы [22]. Его также рекомендуют больным с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне хронических обструктивных заболеваний легких, этиологическими факторами которой являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, а также с пневмонией, развившейся на фоне гриппа и других вирусных инфекций. Результаты недавно проведенного исследования четко продемонстрировали рациональность применения амоксициллина/клавуланата для лечения анаэробных инфекций и связанных с ними осложнений, таких как абсцесс легких и некротизирующая пневмония [35]. Амоксициллин/клавуланат относится и к препаратам выбора для лечения пневмонии у лиц, проживающих в организованных коллективах (домах престарелых, интернатах и т.д.) [36].
По риску применения при беременности амоксициллин/клавуланат относится к категории FDA В, т.е. при изучении у животных не выявлено риска неблагоприятного действия препарата на плод [37]. Сообщения о токсическом действии амоксициллина/клавуланата на плод человека отсутствуют. Таким образом, он не противопоказан для лечения внебольничных пневмоний у беременных.
Фармакоэкономические данные, основанные на результатах рандомизированных двойных слепых исследований, в которых участвовало, в общей сложности, более 2000 пациентов, свидетельствуют, что при инфекциях нижних дыхательных путей амоксициллин/клавуланат является более экономически выгодным препаратом, чем эритромицин, цефуроксим, ампициллин и цефаклор [38].
Таким образом, несмотря на меняющуюся эпидемиологическую ситуацию, амоксициллин/клавуланат продолжает оставаться одним из наиболее эффективных средств для лечения внебольничной пневмонии у разных категорий больных.
