Поражения печени являются широко распространенной причиной заболеваемости и смертности населения. Общее число заболеваний и нарушений функции печени остается неизвестным, однако, по данным эпидемиологических исследований, проводимых в различных регионах мира, оно достаточно велико. Так, популяционное исследование в одном из районов Шотландии с населением около 400 тыс., показало, что примерно у 10 тыс. из них встречаются болезни и нарушения функции печени [1].
Этиологическую роль в развитии заболеваний печени могут играть разнообразные факторы, в т.ч. вирусы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание, хронические заболевания пищеварительной системы и др. (таблица). Только вирусным гепатитом С в настоящее время поражено не менее 1% населения мира [2]. Заболевание приобрело масштабы глобальной пандемии, которая в 5 раз превышает по распространенности ВИЧ-инфекцию [3]. Примерно у 75% пациентов развивается хронический гепатит, который становиться только в США причиной 8-10 тыс. смертей в год [4].
Широко распространена жировая дистрофия или стеатоз печени, который может протекать как самостоятельное заболевание или синдром, развивающийся на фоне других болезней, например, алкоголизма, сахарного диабета, синдрома Кушинга, микседемы, синдрома нарушенного всасывания. Нераспознанным неалкогольным стеатогепатитом обусловлено до 60-80% случаев цирроза печени неясной этиологии.
По мере индустриализации возрастает и количество токсических поражений печени, обусловленных загрязнением окружающей среды, профессиональными и бытовыми вредностями. Основные гепатотоксичные вещества приведены в таблице. Особое место среди них занимают алкоголь и лекарственные средства.
Злоупотребление алкоголем широко распространено во всем мире. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн. больных алкоголизмом [5]. В США в медицинском наблюдении в связи с хроническим злоупотреблением алкоголем нуждаются от 5% до 10 % населения, от 500 тыс. до 1 млн. человек страдают алкогольным циррозом, который развивается, в среднем, через 10-20 лет злоупотребления этанолом [6]. Ежегодно от алкогольной болезни печени умирают до 20 тыс. человек. В последние годы наблюдается рост смертности у данной категории больных, что связывают с широким распространением гепатита С, ускоряющего развитие цирроза печени [7].
Все большее беспокойство вызывают лекарственные гепатиты. К числу медикаментозных средств, способных вызывать тяжелые поражения печени, относятся даже такие широко распространенные безрецептурные препараты, как парацетамол (ацетоминофен). Особенно опасны передозировка парацетамола или его прием на фоне хронического потребления алкоголя, приводящего к активации ферментов, принимающих участие в метаболизме препарата, и к увеличению образования биологически активных радикалов, вызывающих повреждение печени. Тяжелые гепатотоксические реакции описаны и у людей, часто принимающих спиртные напитки в небольших количествах на фоне приема относительно невысоких доз парацетамола – 2,6 г/сут [8]. Парацетамол является одной из основных причин развития тяжелых гепатотоксических реакций у детей, причем исследования показывают, что в ряде случаев они развиваются на фоне приема значительно меньшей разовой дозы препарата, чем установленный порог токсичности – 120-150 мг/кг [9].
Однако наиболее часто гепатотоксические эффекты встречаются у лиц, длительно принимающих лекарственные препараты, неблагоприятно воздействующие на печень. Наибольшую тревогу в этом отношении вызывают противотуберкулезные, антиретровирусные средства, противоопухолевые и психотропные препараты, которые больные вынуждены принимать на протяжении длительного времени.
К этой группе можно отнести и лекарства, используемые для лечения ревматических заболеваний, например, лефлуномид, препараты золота, азатиоприн и метотрексат, а также нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При лечении последними врачи уделяют максимальное внимание профилактике желудочно-кишечных осложнений, часто забывая, что все они способны приводить к повышению активности печеночных ферментов, а в ряде случаев, особенно при наличии факторов риска, и к тяжелым поражениям печени.
Гепатотоксичность рассматривают в качестве группового побочного эффекта НПВС. В опытах in vitro и в экспериментальных исследованиях получены данные, свидетельствующие о том, что она, по крайней мере, частично может быть следствием основного механизма действия препаратов, приводящего к нарушению синтеза простагландинов [10]. В связи с тяжелыми гепатотоксическими реакциями ряд ненаркотических анальгетиков и НПВС были отозваны с фармацевтического рынка разных стран. Например, в 1982 г. гепатотоксические реакции, в т.ч. с летальными исходами, стали причиной отзыва беноксапрофена в Великобритании. В США в 1998 г. по той же причине был отозван бромфенак, просуществовавший на рынке менее 1 года. В настоящее время регуляторные органы многих стран внимательно следят за побочными реакциями со стороны печени, вызываемыми нимесулидом [11].
Гепатотоксичность является одной из основных причин отзыва с рынка или строгого ограничения к применению и препаратов других фармакологических групп, например, антибиотиков-фторхинолонов - темафлоксацина и тровафлоксацина, противодиабетического препарата - троглитиазона, антидепрессанта - нефазадона.
В настоящее время острые лекарственные гепатиты описаны при применении более 1000 торговых марок лекарственных препаратов [12]. Как правило, клинические проявления гепатита маскируются симптомами основного заболевания, по поводу которого назначалось медикаментозное лечение. Лекарственные гепатиты могут развиваться как в течение нескольких дней, так и нескольких лет после начала приема препарата.
Еще большую озабоченность в отношении побочных эффектов, включая поражения печени, вызывают нетрадиционные медикаментозные средства, получившие сейчас широкое распространение как в виде монотерапии, так и в составе различных БАДов. При их применении описаны тяжелые токсические гепатиты и печеночная недостаточность [13]. Предсказать их развитие особенно сложно, так как большинство из нетрадиционных средств изучены плохо, а, кроме того, в их состав нередко входят не указанные в маркировке ингредиенты в дозах, превышающих терапевтические. Гепатотоксичностью обладают и такие, часто входящие в их состав ингредиенты, как витамин А, корень валерианы, железо и другие.
К нарушениям функции печени могут приводить и неправильное питание, нарушение всасывания и/или метаболизма пищевых продуктов. При недостаточном питании, которое часто наблюдается вследствие потери аппетита у людей с тяжелыми инфекционными, онкологическими и другими заболеваниями, или белковом дефиците могут истощаться запасы глутатиона в печени, что приводит к кумуляции биологически активных свободных радикалов, образующихся в процессе метаболизма. Напротив, ожирение часто сопровождается стеатозом, неалкогольным стеатогепатитом, криптогенным циррозом и серьезными нарушениями функции печени [14]. Повреждения печени развиваются и у больных, находящихся на полном парентеральном питании [15].
Профессиональные поражения печени, по-видимому, распространены более широко, чем принято считать, так как они могут развиваться не только у лиц, контактирующих по роду деятельности с гепатотоксичными веществами. Например, у плавсостава, неоднократно совершающего океанические рейсы, к этиологическим факторам хронического гепатита относят факторы судовой и рейсовой среды [16].
Таким образом, лечение и профилактика заболеваний печени являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. С этой целью используют лекарственные препараты различных фармакологических групп. Особое место среди них принадлежит лекарственным средствам, обладающим избирательным действием в отношении печени – гепатопротекторам. В настоящее время разработано несколько групп гепатопротекторов, которые принято подразделять по происхождению на [12]:
- растительные полифенолы;
- синтетические препараты;
- фосфолипидные и липосомальные препараты;
- органопрепараты.
К сожалению, не все гепатопротекторы изучены в адекватных клинических исследованиях, поэтому эффективность и безопасность многих из них остается недоказанной. К числу наиболее хорошо изученных препаратов этой группы относятся эссенциальные фосфолипиды.
Фосфолипиды играют важную роль в организме человека и выполняют многочисленные функции, основными среди которых являются структурная функция, стимуляция активности различных ферментных систем, участие в процессах молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клетки. Основанием для изучения терапевтического эффекта фосфолипидов послужили исследования, показавшие, что этиловый спирт, лекарственные и другие токсические факторы воздействуют на митохондриальные и цитоплазматические мембраны гепатоцитов, приводя к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клеток. Фосфолипиды содержатся в достаточно большом количестве в ряде продуктов питания (например, яйцах, мясе и печени). Однако, они не могут рассматриваться в качестве пищевых источников фосфолипидов, так как значительная часть содержащихся в них фосфолипидов расходуется на обезвреживание холестерина, которым эти продукты богаты.
Для использования в качестве гепатопротекторов были предложены эссенциальные фосфолипиды (EPL), выделенные с применением технологий высокой очистки из соевых бобов. Их активными ингредиентами являются полиненасыщенные фосфатидилхолиновые молекулы. Основным активным ингредиентом EPL принято считать полиненасыщенный фосфатидилхолин – 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин (DLPC). В этом состоит существенное отличие EPL от фосфолипидов, содержащихся в мембранах организма человека, где преобладают насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты.
Гепатопротективный эффект EPL реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устранения дефектов и восстановления барьерной функции мембран [17]. Необходимо отметить, что печень примерно на 80% состоит из мембран и ее дезинтоксикационный потенциал определяется, прежде всего, их нормальным функционированием. С этой точки зрения крайне важно, что EPL влияют на мембраны всех структур печени. Высокая активность в отношении мембран позволяет назвать применение EPL «мембранной» терапией [18].
Молекула фосфатидилхолина состоит из гидрофильной «головки», образованной фосфатной группой и остатком холина, и отходящих от нее двух гидрофобных «хвостов», состоящих из цепей жирных кислот [19]. В водной среде молекулы фосфатидилхолина подвергаются агрегации, в результате чего образуется двойной слой. Гидрофильные головки располагаются на стороне, обращенной к воде, а гидрофобные хвосты формируют середину двойного слоя, вытесняя оттуда молекулы воды. Подобная структура обеспечивает, с одной стороны, непрерывность, а с другой – текучесть мембран. Кроме того, нормализация структуры и функции клеточных мембран под влиянием EPL, способствует снижению доступа кислорода в гепатоциты и тем самым уменьшению перекисного окисления липидов и образования обладающих повреждающим действием свободных радикалов [17].
На долю DLPC приходится 40-52% от общего количества фосфатидилхолинов, входящих в состав EPL, в то время как в организме полиненасыщенные фосфатидилхолины типа DLPC составляют примерно 1,3% [18]. Таким образом, при лечении EPL присущие организму фосфолипиды замещаются DLPC. Полиненасыщенные фосфотидилхолины занимают большее пространство в мембранах, чем насыщенные, способствуя активации мембранозависимых процессов обмена веществ в печени. Это химическое отличие определяет терапевтическое преимущество EPL перед другими фосфолипидами.
Почти за полувековой период, прошедший с момента получения эссенциальных фосфолипидов, они были тщательно изучены в экспериментах in vitro, опытах на животных, клинических исследованиях и при широком применении в медицинской практике. Так, к концу 2001 г. было выполнено 106 экспериментов, в которых эссенциальные фосфолипиды исследовались на 30 различных моделях у 7 видов животных. [18]. Эти модели включали, прежде всего, химическую и лекарственную интоксикацию, развивающуюся при контакте с четыреххлористым углеродом, хроническом потреблении этилового спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина и индометацина. Благоприятный эффект эссенциальных фосфолипидов, по данным электронно-микроскопического исследования, выражался нормализацией структуры мембран и органелл клетки, уменьшением или исчезновением жировой дистрофии и некроза гепатоцитов. Кроме того, под их влиянием довольно значительно улучшались и биохимические показатели – окисление липидов, активность трансаминаз, метаболизм гепатоцитов и др. Очень важным, с клинической точки зрения, эффектом является усиление под влиянием EPL регенерации клеток печени и уменьшение образования соединительной ткани.
Влияние EPL на алкогольные поражения печени в течение более 20 лет изучалось с использованием адекватной экспериментальной модели – обезьян-бабуинов, у которых удается воспроизвести повреждения, наблюдающиеся у человека [20]. В этих исследованиях убедительно показана эффективность EPL, которые достоверно замедляли прогрессирование заболевания и предупреждали его переход в стадию тяжелого фиброза. Результаты двух экспериментальных исследований со сходным дизайном, проведенных на обезьянах, позволяют считать, что EPL приводят не только к замедлению, но и к полному прекращению прогрессирования алкогольных поражений печени на ранней стадии и даже регрессу тяжелых поражений [20,21]. В последующем эти данные были подтверждены и в клинических исследованиях [21,22].
В эксперименте продемонстрирована способность EPL оказывать защитное действие при облучении [23]. В опытах на крысах показано также замедление под влиянием EPL скорости образования фиброза печени, вызванного четыреххлористим углеродом, и ускорение регрессии предсуществующего фиброза. Предполагается, что эти эффекты, по крайней мере, частично обусловлены уникальной способностью основного компонента EPL (DLPC) активировать коллагенозу липоцитов. Такая способность не была выявлена ни у одной другой фосфотидилхолиновой молекулы, в т.ч. дилинолеоилфосфатидилэтоноламина, свободных жирных кислот и свободного холина [18]. Кроме того, под влиянием EPL увеличивалось количество клеток, усиливающих продукцию коллагена. В вышеупомянутых экспериментах на обезьянах была продемонстрирована также способность EPL усиливать синтез фосфатидилхолинов в печени. Экспериментальные исследования позволяют предположить наличие у EPL и других важных механизмов действия, обусловливающих их комплексный гепатозащитный эффект, который приводит к:
- нормализации функции печени и ферментной активности клеток печени;
- уменьшению уровня энергетических затрат печени;
- восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых энзиматических систем;
- преобразованию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм;
- стабилизации физико-химических свойств желчи;
- нормализации обмена липидов, белков и детоксикационной функции печени;
- замедлению формирования соединительной ткани в печени.
К концу 2001 г. были опубликованы результаты 186 клинических исследований EPL, включая 18 двойных слепых, в которых приняли участие в общей сложности 11206 пациентов [18]. 15 исследований были посвящены изучению эффективности и безопасности EPL у детей, в т.ч. новорожденных. Эффективность оценивалась на основании объективных клинических, биохимических и гистологических показателей и с учетом субъективной оценки больными динамики их состояния. В 4 исследованиях, помимо выше перечисленных показателей, оценивались данные электронной микроскопии.
EPL изучались в клинических исследованиях при применении по разным показаниям, включая острый вирусный гепатит, хронический гепатит, жировую дистрофию, токсическое повреждение и цирроз печени. Суточные дозы при приеме внутрь составляли для препарата EPL со степенью очистки фосфотидилхолина 72-76% – 525-2700 мг, со степенью очистки 92-96% – 2700-6000 мг. Препарат применяли на протяжении разного времени – от нескольких недель (при внутривенном введении) до 5 лет (при приеме внутрь).
Как уже указывалось выше, полностью доказано благоприятное влияние EPL при алкогольных поражениях печени. Положительные результаты в клинике получали при добавлении EPL к дезинтоксикационной терапии при токсических поражениях печени, вызванных галогеновыми углеводородами, фосфорорганическими пестицидами, противоэпилептическими препаратами, грибами [24,25].
Особое внимание следует также обратить на эффективность EPL у больных с хроническими вирусными гепатитами, показанную в многоцентровом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 32 центра из Германии, Австрии, Польши и Чехии [26]. В данном исследовании больные хроническим вирусным гепатитом В или С получали в течение 24 недель подкожно альфа-интерферон в дозах 5 млн. ME ( гепатит В) или 3 млн. ME (гепатит С). В качестве дополнительной терапии пациентам основной группы назначали EPL по 2 капсулы 3 раза в день (1,8 г/сут), контрольной группы – плацебо. Больным, ответившим на лечение, EPL или плацебо продолжали применять еще на протяжении 24 недель. Для оценки эффективности терапии были доступны данные 176 пациентов, полностью завершивших исследование. Положительный эффект применения EPL был особенно ярко выражен у больных хроническим вирусным гепатитом С, составлявших большинство в данном исследовании (70 пациентов в основной группе и 59 – в контрольной). Эффективность лечения, оцениваемая по активности аланинаминотрансферазы, составила 71,4% у пациентов, принимавших дополнительно к a-интерферону EPL, и 50,9% - плацебо.
В настоящее время при лечении гепатита С руководствуются рекомендациями, принятыми в 1999 г. на «консенсусной» конференции в Париже [27]. Согласно этим рекомендациям, противовирусную терапию следует проводить только пациентам с активными формами гепатита. При отсутствии признаков биохимической активности терапия интерфероном не позволяет улучшить вирологический ответ. Долгосрочный прогноз для таких пациентов окончательно не определен, в т.ч. не оценен характер коллагенообразования как важный элемент формирования фиброза и цирроза печени. Исходя из механизмов действия EPL и результатов вышеприведенного клинического исследования, можно надеяться на благоприятный эффект EPL у данной категории больных.
Данное предположение получило подтверждение в небольшом клиническом исследовании с участием 17 пациентов (8 мужчин и 9 женщин), соответствующих стандартным критериям диагноза «Хронический гепатит С с минимальной биохимической активностью» (положительные антитела к HCV и HCV RNA при нормальном или незначительно повышенном уровне трансаминаз) [28]. На фоне 6-месячного курса лечения EPL (Эссенциале Н по 1,8 г/сут) у этих больных было отмечено не только улучшение качества жизни (ослабление астено-вегетативного, диспепсического и болевого синдромов), но и замедление фиброгенеза и нормализация метаболических процессов в печени, что имеет существенное значение для долгосрочного прогноза.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать применение EPL по широкому кругу показаний, которые можно подразделить на 3 основные группы:
- заболевания и токсические поражения печени;
- патология внутренних органов, осложненная повреждением печени;
- профилактика поражений печени при применении гепатотоксичных лекарственных препаратов и других гепатотоксичных веществ.
EPL используют при хронических гепатитах, циррозе и жировой дистрофии печени, печеночной коме, лекарственном и алкогольном поражении печени, для профилактики рецидивов желчно-каменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях [29]. Их назначают больным с поражением печеночных клеток при сахарном диабете, радиационном синдроме, при ряде других заболеваний, а также для лечения отравлений. EPL входят в стандарты (протоколы) лечения наркологических больных, утвержденные Министерством здравоохранения РФ [30] Их, в частности, рекомендуют при разных стадиях злоупотребления алкоголем, при опийной, кокаиновой и каннабиоидной наркомании, при интоксикации, вызванной другими стимуляторами и галлюциногенами, седативными и снотворными веществами, при наркомании и интоксикации, вызванных употреблением летучих растворителей.
Показания к применению EPL постоянно расширяются, причем в ряде случаев они основаны не на данных клинических исследований, а на многолетнем опыте применения препарата в клинике и консенсусе специалистов. Согласно требованиям доказательной медицины, это – низший, IV уровень доказательности, однако он правомочен в случае отсутствия специальных исследований в данной области. Так, EPL получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, а также для профилактики нарушений функции печени у беременных женщин, особенно при ожирении, наличии сопутствующих заболеваний, многоплодной беременности и т.д. В последние годы EPL применяют и для лечения псориаза, в т.ч. в сочетании с PUVA-терапией. Их использование при псориазе основано на данных о важной роли нарушения активности печеночных ферментов в этиологии и патогенезе заболевания. При псориатической эритродермии добавление внутривенных EPL к PUVA-терапии позволяет значительно снизить количество сеансов последней и добиться полного разрешения дерматоза [31].
В небольшом исследовании, включавшем 20 пациентов, показано, что внутривенное введение EPL (по 50 мг каждые 6 часов в течение 2 недель) оказывает благоприятный эффект при поражениях печени, обусловленных холестазом и сладжем (осадком) желчи, у больных, находящихся на парентеральном питании [15].
В настоящее время EPL привлекают внимание исследователей и с точки зрения их благоприятного воздействия на жировой обмен и окисление липопротеидов низкой плотности. Таким образом, они могут рассматриваться не только в качестве гепатопротекторов, но и средств, обладающих антисклеротическим действием. Этот эффект EPL может иметь важное практическое значение в связи с тем, что большинство собственно гипохолестеринемических препаратов способны оказывать неблагоприятное действие на печень. В клинических исследованиях получены положительные результаты применения EPL у больных сахарным диабетом c гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией [32], в т.ч. и у детей [33]. Благоприятные результаты получены при применении EPL у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца [34], а также у больных с некорригируемой диетой, гиперлипопротеинемией и ишемической болезнью сердца [35].
Прототипом соединений, содержащих субстанцию EPL, является Эссенциале. Это поликомпонентный препарат, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты (линолевая, олеиновая, линоленовая) и витамины В1, В2, В6, В12, РР, Е. Однако все доклинические исследования in vitro и in vivo проводились с «чистой» субстанцией EPL без каких-либо добавочных компонентов, т.е. в них было показано, что терапевтический эффект обеспечивают именно «эссенциальные» фосфолипиды, а не витамины. В то же время витамины ухудшают переносимость Эссенциале. Побочные эффекты, которые развиваются преимущественно при длительном применении EPL (диспептические расстройства, диарея, аллергические реакция, в редких случаях индукция холестаза), чаще наблюдаются при приеме препаратов, содержащих витамины. Кроме того, наличие витаминов в составе препарата имеет и другие существенные недостатки [19]:
- ограничивает суточную дозу «эссенциальных фосфолипидов»;
- не позволяет назначать длительные курсы лечения (3 месяца и более) в связи с риском развития гипервитаминоза;
- не позволяет принимать препарат пациентам с гиперчувствительностью к тем или иным витаминам.
В связи с этим в настоящее время предпочтение рекомендуют отдавать препарату Эссенциале Н, содержащему EPL без витаминных добавок, эффективность и безопасность которого были подтверждены в адекватных клинических исследованиях.
Таким образом, клиническое значение «эссенциальных» фосфолипидов, несмотря на их длительное применение в медицинской практике, не уменьшается, но, напротив, возрастает, а круг показаний к их использованию расширяется. Они завоевали признание не только специалистов здравоохранения, но и потребителей, о чем свидетельствуют сведения об объемах продаж препаратов. Обзор российского фармацевтического рынка, проведенный компанией RMBC, показал, что по итогам 2002 г. Эссенциале Н занял второе место по продажам в аптечной сети среди всех лекарственных препаратов [36].
