Риск развития инфекции мочевыводящих путей (ИМП) в течение жизни существует у 50% взрослых женщин. У девочек до 6 лет риск развития ИМП в 3 раза выше, чем у мальчиков. ИМП нередко развивается у молодых, сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 29 лет. Селекция вирулентных штаммов микроорганизмов и рост их резистентности диктуют необходимость поиска новых антимикробных химиопрепаратов и разработки схем профилактики и лечения ИМП.
Существуют различные виды классификации ИМП в зависимости от патогенетических механизмов, локализации процесса и других факторов, например, сопутствующих заболеваний. ИМП нередко делят на неосложненную и осложненную.
Неосложненная ИМП чаще выявляется у женщин с анатомически и функционально нормальным мочевым трактом.
Осложненная ИМП развивается на фоне нарушения уродинамики по обструктивному типу – при камнях различной локализации, стриктурах верхних мочевыводящих путей, инфравезикальной обструкции, а также у лиц, перенесших различные медицинские манипуляции, что делает более трудными диагностику и лечение. Больным с осложненной ИМП необходимо более серьезное медицинское наблюдение до и после лечения. Тяжелые формы ИМП требуют госпитализации и стационарного лечения.
ИМП у взрослых могут быть классифицированы и по другим клиническим категориям: на острую и хроническую, острую инфекцию почек, катетер-ассоциированную, уросепсис.
Спектр антибактериальных препаратов, которые могут использоваться в эмпирической терапии и профилактике ИМП, должен быть адаптирован к перечню основных возбудителей. Этиология неосложненной ИМП достаточно хорошо изучена: спектр этиологических агентов одинаков при инфекции нижних и верхних мочевыводящих путей и в 70-95% случаев представлен Escherichia coli и более чем в 5% - Staphylococcus saprophyticus. Иногда могут быть выделены другие представители Enterobacteriaceae, такие как Proteus mirabilis и Klebsiella или энтерококки. Примерно у 10-15% пациентов с клиническими проявлениями ИМП бактериурию нельзя выявить с помощью рутинных методик.
Результаты многочисленных многоцентровых исследований показали, что в амбулаторной практике лечение ИМП возможно на эмпирической основе, с учетом данных о чувствительности Е. coli (основной возбудитель) к антибактериальным препаратам. В нашей стране сохраняется высокая чувствительность внебольничных штаммов Е. cоli к фторированным хинолонам, аминогликозидам, несколько меньшая (резистентность около 15-20%) – к ко-тримоксазолу (триметоприм-сульфаметоксазол); невысокая – к ампициллину, нитроксолину.
Длительное время у пациентов, не страдающих сопутствующими заболеваниями, препаратом выбора для лечения ИМП был ко-тримоксазол (Warren J. и соавт., 1999). Другие медикаменты, обычно фторхинолоны, использовались в качестве резервных средств. В последнее время произошло переосмысление этого алгоритма в связи с изменением антибиотикочувствительности в разных географических регионах.
В течение последней декады резистентность к ко-тримоксазолу увеличилась (статистически значимо) вдвое. Эффективность бета-лактамов, таких как ампициллин и цефалотин, была невысокой уже в 1990 г. (71% и 80% соответственно) и существенно уменьшилась к 1999 г. (62% и 72% соответственно). Напротив, в течение этого периода не отмечено существенных изменений в уровне резистентности к фторхинолонам и нитрофуранам.
К возникновению антибиотико-устойчивых штаммов часто приводят контакт с внутрибольничными инфекциями, неадекватные по длительности курсы лечения и некорректное назначение лекарственных препаратов. В свете последних драматических изменений антимикробной резистентности возникает необходимость пересмотра рекомендаций по лечению ИМП. В связи с увеличивающейся резистентностью большинства уропатогенов к традиционным антимикробным препаратам, включая “золотой стандарт” – ко-тримоксазол, сегодня в мире возрастает роль фторхинолонов в лечении ИМП. Препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки – ДНК-гиразы), имеют широкий спектр антимикробной активности и благоприятные фармакокинетические свойства (высокая биодоступность и высокая степень экскреции с мочой в неизмененном виде).
В отличие от своих нефторированных предшественников (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, циноксацин и др.), фторированные хинолоны обладают более высокой активностью in vitro, более широким антимикробным спектром, лучшей фармакокинетикой. К ним реже развивается резистентность микробов.
Согласно последним рекомендациям Американской ассоциации инфекционных болезней, фторхинолоны могут рассматриваться как препараты «первой линии» в регионах с высокой вероятностью наличия резистентных штаммов. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2001) отмечается, что в связи с достаточно высокой стоимостью фторхинолонов препараты этой группы не могут быть рекомендованы в качестве «средств первой линии» для эмпирической терапии, за исключением регионов, где резистентность уропатогенов к ко-тримоксазолу >10%. В связи с ростом резистентности (включая резистентность к фторхинолонам в некоторых регионах) чрезвычайно важным является дальнейшее изучение структуры выделяемых уропатогенов и их чувствительности к антимикробным средствам, особенно у больных с рецидивирующей и осложненной ИМП (Blazquez R и соавт., 1999; Guyot A. и соавт., 1999).
Исследования in vitro показали, что к ко-тримоксазолу резистентны примерно 10-20% штаммов E. coli, выделенных у женщин с ИМП в США. Альтернативными препаратами для лечения неосложненной ИМП являются фторхинолоны и нитрофурантоин, однако сообщения об их активности в отношении штаммов, устойчивых к ко-тримоксазолу, встречаются редко. Тестирование, проведенное в лабораториях США в 1998-2001 гг., показало, что 9,5% таких штаммов E. coli резистентны к ципрофлоксацину и 1,9% - к нитрофурантоину, причем 10,4% бактерий, устойчивых к ципрофлоксацину, были устойчивы и к нитрофурантоину.
В рамках международного проекта ECO.SENS в 252 медицинских центрах 17 стран мира были обследованы 4734 женщины с острой неосложненной ИМП. E. coli была выявлена в 77% случаев. Отмечено, что 42% штаммов E. coli резистентны, по крайней мере, к одному из 12 антимикробных препаратов. Резистентность к ампициллину составила 29,8%, сульфаметоксазолу – 29,1%, триметоприму – 14,8%, ко-тримоксазолу – 14,1% и налидиксовой кислоте – 5,4%. Klebsiella spp. были устойчивы к ампициллину в 83,5% случаях и к фосфомицину – в 56,7%. Другие представители Enterobacteriaceae, по данным Kahlmeter G., 2003, оказались достаточно резистенты к бета-лактамам (к ампициллину – 45,9%, амоксициллин/клавуланату – 21,3% и цефадроксилу – 24,6%), нитрофурантоину (40,2%) и фосфомицину (15,6%).
Результаты изучения чувствительности E. coli к антибактериальным препаратам в 15 лабораториях Франции также показали, что к амоксициллину чувствительны только 58,7% микроорганизмов, к амоксициллин/клавуланату – 63,3%, ко-тримаксозолу – 78,2%, цефалотину – 66,8%, цефуроксиму – 77,6%, цефиксиму – 83,6%, в то время как для фторхинолонов эти показатели составили: норфлоксацин – 96,6%, офлоксацин 96,3%, ципрофлоксацин 98,3% (Goldstein FW, 2000).
Новые тенденции в развитии хинолонов связаны с появлением фторированных производных, обладающих гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая грамположительные и внутриклеточные возбудители инфекций, а также анаэробы. Появление лекарственных форм для парентерального введения позволяет использовать «современные» фторхинолоны для ступенчатой антимикробной терапии. Первым препаратом этой группы стал левофлоксацин. В настоящее время продолжаются сравнительные исследования клинической и бактериологической эффективности так называемых «классических» и «новых» фторхинолонов при разных режимах дозирования у больных ИМП.
Исследование эффективности левофлоксацина, ципрофлоксацина и гатифлоксацина в 26 госпиталях США в 2000 г. (TRUST) показало, что P. mirabilis более чувствителен к левофлоксацину (94%), чем к ципрофлоксацину (87,7%) и гатифлоксацину (87,7%). Чувствительность Pseudomonas aeruginosa к левофлоксацину и ципрофлоксацину была несколько выше (73-73,5%), чем к гатифлоксацину (71%). S. maltophilia также была более чувствительна к левофлоксацину и гатифлоксацину (77,7-79,8%), чем к ципрофлоксацину (29,7-33,0%). Чувствительность выделенных штаммов E. coli к 3 исследованным фторхинолонам оказалась практически равной.
При сравнении эффективности у 56 женщин с острым неосложненным циститом однократной дозы левофлоксацина (200 мг) и 3-дневного курса терапии этим препаратом (100 мг 2 раза в сутки) не выявлено существенных различий. Эффективность составила 96,9% в первой группе и 95,8% - во второй, а рецидив ИМП через 3 месяца после окончания лечения наблюдался, соответственно, в 17,4% и 5,6% случаев (Koyama Y. и соавт., 2000).
Данные, опубликованные итальянскими авторами, свидетельствуют о высокой клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина в дозе 250 мг в течение 3 суток при неосложненной ИМП, а в дозе 250 мг в течение 7-10 суток – при остром пиелонефрите и осложненной ИМП (Trinchiere A., 2001).
При осложненной ИМП эффективность воздействия левофлоксацина на бактериурию достигает 90%, а офлоксацина – 88,5% (Peng MY, 1999). Хорошая эффективность левофлоксацина отмечена и при лечении осложненной ИМП у спинальных больных (MacMillan R.D., 2001).
Сравнение антимикробной активности, фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при лечении тяжелой осложненной ИМП доза левофлосацина 500 мг 1 раз в сутки сопоставима с дозой ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в сутки.
При осложненной ИМП левофлоксацин в дозе 250 мг/сут в течение 7-10 дней был более эффективен и лучше переносился больными, чем ломефлоксацин в дозе 400 мг/сут в течение 14 дней. Полная микробиологическая эрадикация возбудителя наступила в 95,5% (168/176) случаев в группе левофлоксацина и в 91,7% (154/168) – в группе ломефлоксацина (Klimberg I.W. и соавт., 1998).
По мнению ряда авторов, левофлоксацин является хорошей альтернативой для эмпирической терапии осложненной ИМП, а также резервным препаратом при рецидивирующей инфекции и инфекции, резистентной к бета-лактамам (Martin S.J. и соавт., 2001).
Риск развития ИМП после катетеризации мочевого пузыря в госпитальных условиях составляет 5% у мужчин и 10-20% у женщин, после цистоскопии – 4,7%, после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря – 39%, после ТУР простаты – 6-49%, после транстректальной биопсии простаты – 6,2-87%, а после дистанционной литотрипсии (ДЛТ) – 5,7%. Выбор препарата для антибиотикопрофилактики ИМП во многом зависит от его фармакокинетики и способности создавать высокие концентрации в тканях во время процедуры. Левофлоксацин отвечает этим требованиям и позволяет снизить количество осложнений после биопсии простаты и эндоскопических исследований (Trinchieri A., 2002).
Применение левофлоксацина в однократной дозе 500 мг привело к снижению частоты развития ИМП у 400 больных, перенесших трансректальную биопсию простаты, до 0,25% (Griffith B.C., 2002).
Левофлоксацин в субподавляющих концентрациях может оказаться более эффективным, чем ципрофлоксацин и офлоксацин, при длительном (противорецидивном) лечении ИМП (Baskin H., 2002).
В сравнительном исследовании с однократным внутримышечным назначением нетилмицина или дибекаина, проведенном в Токийском медицинском университете, была показана достаточная эффективность однодневного применения левофлоксацина (100 мг 3 раза) для профилактики ИМП после урогинекологических исследований (Hayashi, 2001).
Другое исследование, выполненное японскими учеными в 2001 г., показало, что, при средней концентрации левофлоксацина в плазме крови 2,4 мкг/мл, его уровень в слизистой оболочке мочевого пузыря составляет 5,7 мкг/мл. Полученные данные позволяют рекомендовать левофлоксацин для профилактики ИМП при выполнении ТУР мочевого пузыря (Hattori T. и соавт., 2001).
В клинике урологии МГМСУ при тяжелых ИМП в послеоперационном периоде после масштабных вмешательств применяют новый антимикробный препарат группы фторхинолонов – L-изомер офлоксацина – левофлоксацин. Выбор фторхинолонов объясняется доказанной способностью препаратов этой группы лучше других проникать в биопленку [Stratton, 1996]. Антимикробная активность левофлоксацина in vitro в 2 раза превышает активность офлоксацина. Препарат отличается выгодной фармакокинетикой: очень высокой биодоступностью (99%) и высокой степенью экскреции с мочой в неизмененном виде (8%) [Davis, 1994]. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между левофлоксацином и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам, могут проявлять чувствительность к левофлоксацину.
В исследованиях in vitro доказана активность левофлоксацина в отношении E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus mirabilis, Pseudomonas aerogenosa, являющихся наиболее частыми возбудителями осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции.
Нами проведен курс лечения левофлоксацином в дозе 250 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней 20 больным (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 года) с осложненной ИМП. У 19 пациентов имело место обострение хронического пиелонефрита на фоне длительно текущего хронического цистита. Одному больному препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционно-воспалительных осложнений. В исследование были включены пациенты с осложненной ИМП на начальных стадиях развития воспаления, предварительно не принимавшие никаких антибактериальных препаратов.
Анализ результатов проводился с учетом субъективной оценки эффективности и безопасности лечения пациентами и врачом, а также данных объективных исследований: мониторинга анализов крови и мочи, ультрасонографического мониторинга, сравнительного анализа данных посева мочи, выполнявшегося до начала лечения и на 3, 10 и 17 сутки терапии. Эффективность лечения левофлоксацином была признана очень хорошей у 90% пациентов, хорошей – у 10%. Переносимость препарата, равно как и эффективность, оценивалась исследователями после последнего визита. Она была признана очень хорошей у 55% пациентов, хорошей – у 40% и средней - у 5%. К концу курса терапии у всех пациентов отсутствовали жалобы на боли воспалительного характера, имевшие место на момент начала лечения. Мониторинг микробиологического исследования мочи в период терапии левофлоксацином выявил положительную динамику, выразившуюся в прогрессивном снижении бактериурии и ее полном исчезновении через 7-10 дней приема препарата. Отмечена нормализация показателей общего анализа мочи и лейкоцитарной формулы крови.
При проводившемся на протяжении исследования ультразвуковом мониторинге размеров почек и толщины почечной паренхимы также зарегистрированы положительные изменения – регресс к 7-10 дню лечения увеличения размеров пораженной воспалительным процессом почки и локального утолщения паренхимы.
Через 7-10 дней приема левофлоксацина у 6 пациентов (30%) наблюдались побочные реакции в виде тошноты, у 3 из них (15%) – эпизоды диареи. Следует отметить, что побочные реакции были легкой степени. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли 3 пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, все они продолжали исследование.
Аналогичные результаты приводят в своих работах Richard G. и соавт. (1998), применявшие препарат по сходной схеме и получившие клинический эффект у 98,1% больных. Столь высокие результаты объясняются непродолжительностью применения левофлоксацина в урологической практике, обусловливающей отсутствие устойчивых к нему штаммов микроорганизмов. Следует отметить, что устойчивость к фторхинолонам, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается крайне редко (Stratton, 1996).
У 12 пациенток (средний возраст 46,8 лет) с нейрогенными расстройствами мочеиспускания и персистирующими в течение последних 2-3 лет ИМП (цистит, уретрит) мы применили левофлоксацин в дозе 250 мг 1 раз в день по альтернативной схеме, подразумевавшей длительный (4-5 недель) непрерывный прием препарата. Аналогичные по дизайну исследования были предприняты в 1989 г. Hammerberg D. и соавт. и в 1991 г. Waites К.В. и соавт. с использованием другого фторхинолона – норфлоксацина. После проведенного нами длительного курса лечения левофлоксацином и в последующие 3 месяца наблюдения клинические и лабораторные признаки ИМП отсутствовали у 9 пациенток (75%). Еще у 2 больных (16,7%) был отмечен рецидив ИМП через 2-3 недели после прекращения приема левофлоксацина. У одной пациентки (8,6%) в процессе наблюдения отмечена персистирующая ИМП.
По данным Aron и соавт. (2000), выполнение биопсии простаты без назначения антибиотиков приводит к значительному увеличению частоты бактериурии и бактериемии. Частота развития ИМП в этом случае составляет 8-26% (Kapoor D. и соавт., 1998; Isen K. и соавт., 1999). Большинством авторов признается необходимость проведения профилактической антибактериальной терапии, включающей, как минимум, однократный прием антибиотика широкого спектра действия (чаще всего – фторхинолона) перед пункцией простаты или во время нее.
Целью другого исследования, проведенного в урологической клинике МГМСУ, являлась разработка оптимальной схемы подготовки пациента к трансректальной биопсии предстательной железы для снижения частоты развития мочевой инфекции. Для достижения указанной цели авторы сравнили эффективность левофлоксацина и очистительной клизмы, используемых в различных режимах и сочетаниях. В клинике урологии МГМСУ 108 пациентов путем случайной выборки были разделены на 4 группы:
- Левофлоксацин в дозе 500 мг внутрь за 2 часа до биопсии и очистительная клизма.
- Только очистительная клизма.
- Левофлоксацин в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 5 дней.
- Левофлоксацин в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 48 часов.
Показания к биопсии были обычными: повышение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) выше 4 нг/мл и/или изменения простаты при пальцевом ректальном исследовании. Средний возраст обследованных пациентов составил 64,4 года, средний уровень ПСА – 15,8 нг/мл. Биопсия выполнялась из 6-18 точек под ультразвуковым и пальцевым контролем в амбулаторных и стационарных условиях. Поскольку, по нашим данным и результатам зарубежных авторов, частота инфекционных осложнений не зависит от количества пункций при биопсии [1], мы не рассматривали взаимосвязь указанных параметров. Однако число больных с различным количеством точек при биопсии оказалось примерно одинаковым во всех 4 группах.
Из исследования были исключены пациенты, принимавшие какие-либо антибактериальные препараты за 2 недели до биопсии; больные с иммуносупрессивными состояниями; перенесшие недавно (в течение 3 месяцев) ИМП, а также пациенты с постоянным катетером, протезами клапанов сердца и т.д.
Прием левофлоксацина начинался за 2 часа до биопсии, при длительном приеме продолжался по 250 мг каждые 24 часа. Очистительная клизма выполнялась в 22 часа накануне исследования и за 2 часа до биопсии.
Оценка бактериурии в средней порции мочи проводилась до биопсии, через 48 часов и 5 дней после манипуляции. В течение 3 суток после биопсии все пациенты 3 раза в день измеряли температуру тела (ее повышение расценивалось как проявление бактериемии). До биопсии и через 5 суток после ее проведения бактериурии не было отмечено ни у одного из пациентов. У всех лихорадящих больных гипертермия была купирована не позже, чем к 3-4 дню (случаев уросепсиса, абсцессов предстательной железы не наблюдали).
Проведенное исследование позволило сделать вывод о том, что при выполнении трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы профилактическое назначение антибактериальных средств показано во всех случаях даже пациентам с отсутствием факторов риска мочевой инфекции.
Согласно ранее проведенным в клинике урологии МГМСУ исследованиям, у больных, имевших в анамнезе инфекции мочеполовой системы (простатит, орхит, эпидидимит, уретрит), риск развития какого-либо осложнения (гематурия, острая задержка мочеиспускания) был выше в 1,8 раза, а риск возникновения инфекционных осложнений возрастал в 8,3 раза, по сравнению с пациентами с неотягощенным урологическим анамнезом.
Интересным представляется то, что не было обнаружено существенной разницы при назначении левофлоксацина после биопсии в течение 48 часов и 5 дней, но этот факт требует дальнейшего изучения. Следует отметить, что пероральный прием левофлоксацина в различных дозах оказался высокоэффективным для профилактики инфекционных осложнений такой часто используемой процедуры, как трансректальная биопсия простаты.
Таким образом, левофлоксацин в современной урологической практике можно применять:
- при подготовке больных к комплексному уродинамическому исследованию;
- при подготовке больных к трансректальной биопсии предстательной железы;
- при выполнении ТУР предстательной железы или мочевого пузыря;
- при выполнении эндовезикального ионофореза;
- при выполнении эндовезикальной лазерной аблации;
- для лечения острого цистита и необструктивного пиелонефрита;
- для превентивной терапии у пациенток с часто рецидивирующим циститом;
- при выполнении минимизированных оперативных вмешательств у больных со стрессовым недержанием мочи
Не вызывает сомнений, что по мере развития фармакологии и появления новых лекарственных препаратов поиск новых режимов антибиотикопрофилактики будет продолжаться. При ИМП, особенно их осложненных формах, применение левофлоксацина может обеспечить более удобную и безопасную монотерапию и, вероятно, позволит сократить затраты на лечение.
