Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой достаточно часто встречающееся патологическое состояние, характеризующееся высокими заболеваемостью и смертностью, затраты на лечение которого ложатся тяжелым грузом на общественное здравоохранение. В США, например, ежегодно регистрируется от 400 до 700 тыс. впервые выявленных случаев ХСН [1], а распространенность этого заболевания оценивалась в 1994 г. в 4,8 млн., т.е. ХСН имела место у 2,6% населения страны [2]. Распространенность ХСН особенно высока у пожилых: в возрастной популяции 60-79 лет она встречается в 6-9% случаев [2]. Ежегодные прямые затраты на лечение ХСН достигают в США $20-40 млрд. Каждый год смерть 250 тыс. американцев прямо или косвенно связана с ХСН, причем даже при легком течении этого заболевания риск смерти в течение года достигает 5-10%, а при тяжелых формах ХСН данный показатель составляет 30-40% [1]. Прогнозируемая при ХСН летальность за 6-летний период составляет 80% у мужчин и 65% у женщин [3]. Большую озабоченность вызывает тот факт, что обусловленная ХСН смертность стабильно растет: за последние 40 лет она увеличилась в 6 раз [1]. Все эти обстоятельства свидетельствуют о чрезвычайной серьезности проблемы ХСН и несомненной важности поиска новых путей ее лечения.
Патогенез хсн и общепринятые принципы ее фармакотерапии
ХСН развивается как следствие первичного повреждения миокарда (инфаркт, первичная кардиомиопатия) или повышения нагрузки на него (артериальная гипертензия, поражения сердечных клапанов). В подавляющем большинстве случаев при ХСН имеет место систолическая дисфункция левого желудочка, характеризующаяся снижением фракции его выброса (Ј40%) c нарушением сократимости миокардиальной стенки и повышением левожелудочкового конечного систолического и диастолического объемов. Следует отметить, что гемодинамическая дисфункция при ХСН не всегда соответствует клинической картине и прогнозу этого заболевания, поэтому некоторые лекарственные средства, уменьшающие дисфункцию, не обеспечивают долгосрочный терапевтический эффект [4]. Тем не менее, долгие годы основные клинические проявления ХСН (одышка, слабость, задержка жидкости) рассматривались исключительно как следствия гемодинамических нарушений. Основными целями лечения при этом являлись усиление сердечных сокращений с помощью инотропных средств и разгрузка периферического кровообращения с использованием диуретиков и сосудорасширящих препаратов. Действительно, все эти препараты ослабляют симптоматику ХСН, однако, как оказалось, некоторые инотропные средства ухудшают прогноз [5], дигоксин не увеличивает продолжительность жизни, а в некоторых ситуациях даже повышает смертность [6,7], недоказанной остается и способность диуретиков замедлять прогрессирование заболевания [1]. В исследованиях V-HeFT (I и II) вазодилататоры гидралазин и изосорбида динитрат снижали смертность при ХСН, но ингибитор АПФ эналаприл оказался в этом отношении значительно эффективнее [8].
В настоящее время основные принципы лечения ХСН претерпели существенные изменения. Это стало возможным после появления новых данных о неблагоприятной роли нейрогормональных компенсаторных механизмов в развитии и прогрессировании ХСН. На смену исключительно гемодинамической концепции ХСН пришла ее нейрогормональная модель. В первую очередь, речь идет о патологической стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем (РААС и САС). Вместо классической комбинации дигоксина и диуретиков основой современного лечения ХСН становится применение препаратов, оказывающих модулирующее воздействие на РААС и САС – ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов и бета-адреноблокаторов.
Полезность использования ингибиторов АПФ не вызывает сомнений. Их эффективность доказана в целом ряде крупных рандомизированных клинических исследований [1,9]. Продемонстрировано, что у больных с ХСН препараты этого класса снижают общую летальность, комбинированный риск смерти и госпитализации, задерживают прогрессирование заболевания, хотя, очевидно, не оказывают существенного влияния на частоту внезапной смерти.
Ситуация с внедрением в клиническую практику лечения ХСН бета-адреноблокаторов значительно сложнее. Суть проблемы состоит в том, что активация САС, наблюдаемая в большинстве случаев ХСН, которой сегодня отводится важная роль в прогрессировании этого заболевания, долгие годы рассматривалась в качестве позитивного компенсаторного механизма, способного при ХСН улучшать кровообращение [10]. И хотя уже в 1975 г. Waagstein и соавт. отмечали позитивное действие метопролола при ХБС, [11], почти до конца прошлого века ХБС рассматривалось в качестве противопоказания к применению бета-адреноблокаторов, которые использовались преимущественно при лечении эссенциальной артериальной гипертензии и стенокардии. Положение стало меняться после того, как в крупных рандомизированных исследованиях была продемонстрирована способность карведилола и бисопролола снижать смертность при ХСН [12,13]. Мета-анализ 16 рандомизированных исследований [14] и целый ряд научных обзоров [15-17] убедительно свидетельствуют, что бета-адреноблокаторы снижают смертность при ХСН, существенно улучшают отдаленный прогноз и повышают качество жизни больных. В настоящее время препараты этого класса при отсутствии противопоказаний рекомендуются всем пациентам с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <40%) [18], но преодолеть предубеждение врачей по отношению к применению бета-адреноблокаторов при ХСН пока не удается. На проходившей в 2000 г. Амстердамской конференции Европейского кардиологического общества было подчеркнуто, что частота применения бета-адреноблокаторов при ХСН остается чрезвычайно низкой, хотя их высокую эффективность при терапии этого заболевания сегодня можно считать доказанной. По разным оценкам, только 5-20% больных с ХСН получают бета-адреноблокаторы, тогда как, например, ингибиторы АПФ принимают 60-80% таких пациентов [19]. Очевидно, придется приложить еще немало усилий, чтобы эти высокоэффективные лекарственные средства вошли в повседневную практику лечения ХСН.
Общие нейрогормональные механизмы фармакологического действия бета-адреноблокаторов при хсн
Упоминавшееся выше неблагоприятное действие САС на систему кровообращения может опосредоваться несколькими путями [10]:
- Воздействуя на бета1-адренергические рецепторы, норадреналин может вызывать дисфункцию и гибель кардиальных миоцитов. Это связано как с повышением содержания внутриклеточного кальция, ведущим к клеточному некрозу, так и с резким усилением окислительных процессов в миоцитах.
- Активация САС может увеличивать размер желудочков сердца и внутрижелудочковое давление в результате периферической вазоконстрикции и возрастания внутрисосудистого объема (в связи с нарушением почечной экскреции хлористого натрия и воды). Эти эффекты опосредуются действием катехоламинов на альфа1-рецепторы и способны повышать потребность миокарда в кислороде. Кроме того, норадреналин может вызывать гипертрофию сердца, одновременно ограничивая способность коронарных артерий обеспечивать кровоснабжение утолщенной желудочковой стенки. Взаимодействие указанных механизмов провоцирует ишемию миокарда, вне зависимости от состояния коронарного кровотока.
- При ХСН норадреналин может провоцировать развитие аритмий за счет способности изменять структуру и функцию сердца, прежде всего, в результате формирования гипертрофии и фиброза, а также повышения автоматизма кардиомиоцитов. Неблагоприятные электрофизиологические эффекты катехоламинов опосредуются бета1- и бета2-адренорецепторами. Стимуляция бета2-рецепторов, кроме того, может приводить к гипокалиемии путем усиления транспорта калия из внеклеточного во внутриклеточный компартмент.
- Активация САС (через бета1- и бета2-рецепторы) вызывает увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое неблагоприятно влияет на соотношение между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Кроме того, при ХСН тахикардия ассоциируется с ослаблением силы сердечных сокращений, а не с их усилением, как это наблюдается при нормальном функционировании сердца. Посредством этого механизма тахикардия может нарушать работу сердца, независимо от других ее потенциально неблагоприятных эффектов.
Лекарственные средства, противодействующие активации САС, способны ингибировать ее негативные воздействия. Так, блокаторы альфа1-адренорецепторов (например, доксазозин) могут расширять периферические и коронарные сосуды, уменьшать степень гипертрофии миокарда и предупреждать гибель кардиомиоцитов и аритмии. Бета-адреноблокаторы предупреждают структурные изменения желудочков сердца, формирующиеся при прогрессировании ХСН, и даже могут вызывать их обратное развитие; в экспериментальных моделях ХСН они увеличивают продолжительность жизни животных. Комбинированная альфа/бета-блокада способна предупреждать токсическое действие катехоламинов более эффективно, чем изолированная бета-блокада. При ХСН особенно важное значение может иметь одновременная блокада альфа1- и бета1-адренорецепторов [10].
В качестве средств лечения ХСН тестировались бета-адреноблокаторы 4 типов: селективные ингибиторы бета1-рецепторов (метопролол и бисопролол), ингибиторы бета1- и бета2-рецепторов (пропроналол), ингибиторы бета1-, бета2- и альфа1-рецепторов (карведилол) и ингибиторы бета-рецепторов с внутренней симпатомиметической активностью (например, ксамотерол и, возможно, буцинодолол) [10,20,21]. Опыт клинического применения при ХСН пропранолола ограничен, а испытания бета-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью продемонстрировали их слабую терапевтическую эффективность или негативный прогностический эффект [22-24]. Наибольшее внимание в качестве средств лечения ХСН привлекают в настоящее время метопролол, бисопролол и карведилол.
Фармакодинамические свойства метопролола
Метопролол представляет собой относительно селективный блокатор бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности и слабым мембраностабилизирующим действием. Метопролол применяется в виде тартрата (быстро высвобождающийся) и сукцината (CR/XL, с контролируемым высобождением, пролонгированный). Последний используется в клинической практике под торговым наименованием Беталок ЗОК (AstraZeneca).
В настоящее время предполагается, что благоприятный терапевтический эффект метопролола при ХСН определяется защитой сердца от повреждающего действия катехоламинов, уровень которых в плазме крови повышается при хронической активации САС [25].
Гемодинамические эффекты
Гемодинамические эффекты метопролола у больных со стабильной ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA), обусловленной левожелудочковой систолической дисфункцией (фракция выброса Ј40%), оценивались в нескольких исследованиях, в которых применялся, главным образом, быстро высвобождающийся метопролола тартрат. Лечение начиналось с использования низкой дозы препарата (6,25-12,5 мг/дн), которая постепенно, с недельными интервалами повышалась до планируемой (100-200 мг/дн) или максимально переносимой дозы. Помимо метопролола, больные получали стандартную терапию ХСН, включающую обычно препараты наперстянки, диуретики и ингибиторы АПФ).
В 4 двойных слепых рандомизированных исследованиях, продолжавшихся в течение 3 [26,27] или 12 месяцев [28,29], гемодинамические эффекты метопролола тартрата сравнивались с плацебо. Кроме того, гемодинамические эффекты этого препарата оценивались в серии небольших открытых исследований.
ХСН ассоциируется с повышением ЧСС, и можно предполагать, что ее снижение может уменьшить потребность миокарда в кислороде, удлинить диастолу, улучшить субэндокардиальное кровообращение и, в конечном итоге, способствовать восстановлению систолической функции.
В двух рандомизированных исследованиях было продемонстрировано, что метопролол достоверно снижает ЧСС в покое по сравнению как с исходным уровнем, так и с показателями группы плацебо [26,27]. В открытых исследованиях препарат также достоверно уменьшал ЧСС (по сравнению с исходным уровнем) при максимальной физической нагрузке, причем в одном из них данный эффект наблюдался уже после 2 месяцев лечения [4].
Результаты рандомизированных исследований подтвердили способность метопролола тартрата улучшать систолическую функцию при ХСН. После 3 и 12 месяцев его применения было отмечено возрастание фракции выброса левого желудочка и сократимости миокарда [26,27,29]. Существенное повышение систолической функции наблюдалось и при субмаксимальной физической нагрузке. Исследования с предсердной стимуляцией показали, что вызываемое метопрололом улучшение систолической функции не может рассматриваться исключительно как следствие снижения ЧСС и, возможно, частично связано с воздействием на метаболические процессы в миокарде.
В уже упоминавшемся рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Eichhorn и соавт., 1994) быстро высвобождающийся метопролол повышал эффективность работы миокарда у пациентов с ХСН, обусловленной неишемической дилатационной кардиомиопатией [27]. Применение препарата в течение 3 месяцев приводило к улучшению систолической функции на фоне весьма выраженного снижения потребления кислорода миокардом и кровотока, определяемого в коронарном синусе. С другой стороны, в группе плацебо (стандартная терапия ХСН) миокардиальная эффективность не изменялась: потребление миокардом кислорода и кровоток в коронарном синусе возрастали параллельно увеличению ударного и минутного объемов сердца. При этом усиление систолической функции в группе плацебо было менее выраженным, чем в группе метопролола. В открытом исследовании после 3 месяцев приема метопролола тартрата в дозе 75-200 мг/дн отмечалось увеличение минутного и ударного объемов сердца по сравнению с исходным уровнем, но потребление кислорода миокардом в покое и при субмаксимальной физической нагрузке практически не изменялось [30]. Что касается диастолической функции, то, по данным рандомизированных исследований [27,29], при ХСН метопролол не оказывает на нее существенного влияния.
Как известно, высокий уровень катехоламинов в крови больных с ХСН способствует преобладанию утилизации жирных кислот над утилизацией углеводов, что, в свою очередь, ведет увеличению потребления миокардом кислорода [4]. Результаты исследования Eichhorn и соавт. [27] свидетельствуют о прогрессивном снижении миокардиального дыхательного коэффициента в группе плацебо и его повышении у больных, получавших метопролол. Эти данные указывают на возрастание углеводной утилизации при приеме метопролола и прогрессивное усиление неуглеводной утилизации при применении стандартной терапии ХСН, не включающей этот бета-адреноблокатор. Снижение миокардиального дыхательного коэффициента коррелировало со снижением уровня норадреналина в коронарном синусе. Это дает основание говорить о наличии взаимосвязи между нейрогормональной активацией и субстратной утилизацией.
В нескольких исследованиях проводилось сравнение гемодинамических эффектов быстро высвобождающегося метопролола и других препаратов, применяемых при лечении ХСН. Так, в 3-месячном рандомизированном исследовании быстро высвобождающийся метопролол (135 мг/дн) и каптоприл (98 мг/кг) снижали ЧСС и улучшали систолическую функцию у больных с ХСН, но некоторые эффекты метопролола были значительно более выраженными. В частности, он заметно превосходил каптоприл по способности повышать толерантность к физической нагрузке [31].
Хорошо известно, что на начальном этапе терапии ХСН бета-адреноблокаторы иногда вызывают негативные гемодинамические эффекты (повышение периферического сосудистого сопротивления, ослабление систолической функции миокарда), которые можно предупредить путем одновременного назначения вазодилататоров. Действительно, в одном из исследований альфа-адреноблокатор доксазозин блокировал снижение ударного и минутного объемов сердца, наблюдавшееся через 2 часа после приема низкой начальной дозы метопролола тартрата [32]. Однако через 3 месяца лечения не было отмечено различий в гемодинамических параметрах между группами больных, получаших один метопролол и метопролол в комбинации с доксазозином. Амлодипин, в отличие от доксазозина, не влиял на ранние эффекты метопролола [33]. Долговременное воздействие метопролола на гемодинамику также не изменялось при сочетанном применении с амлодипином.
В ряде исследований гемодинмические эффекты быстро высвобождающегося метопролола при ХСН сравнивались с таковыми неселективных бета-адреноблокаторов с вазодилатирующей активностью. Не было обнаружено достоверных различий в гемодинамических параметрах между группами пациентов, принимавших в течение 3 месяцев метопролол и целипролол, однако в отличие от целипролола метопролол существенно повышал фракцию выброса левого желудочка и снижал ЧСС по сравнению с исходным уровнем [34]. Что касается сравнения метопролола с карведилолом, то имеющиеся на сегодняшний день данные достаточно противоречивы. Так, в исследовании Kukin и соавт. (1999) эти препараты в целом оказывали сходное влияние на гемодинамические параметры [35]. Однако недавно проведенное рандомизированное двойное слепое исследование показало, что при 12-месячном применении карведилол (49 мг/дн) более выражено, чем быстро высвобождающийся метопролол (124 мг/дн), повышает левожелудочковую фракцию выброса и другие гемодинамические показатели по сравнению с исходным уровнем [36]. Характерно, что при этом оба препарата в одинаковой степени устраняли симптомы ХСН, увеличивали толерантность к субмаксимальной физической нагрузке и повышали качество жизни больных.
Значительный практический интерес представляют данные о гемодинамических эффектах при ХСН контролируемо высвобождающегося метопролола сукцината с пролонгированным действием, которые в ряде исследований сравнивались с таковыми метопролола тартрата и плацебо. В целом обе лекарственные формы метопролола оказывали сходное гемодинамическое действие [37,38,41], хотя по некоторым показателям медленно высвобождающийся метопролол превосходил метопролола тартрат.
Так, в 3-недельном рандомизированном перекрестном исследовании, включавшем 15 пациентов с ХСН, метопролола сукцинат (200 мг 1 раз в день) более эффективно, чем быстро высвобождающийся метопролол (50 мг 3 раза в день), снижал максимальную ЧСС при физической нагрузке. Кроме того, оказалось, что в группе больных, принимавших метопролол c пролонгированным действием, среднесуточное количество сердечных сокращений было на 7 тыс. меньше, чем при применении быстро высвобождающегося метопролола [39].
Высокую гемодинамическую эффективность метопролола сукцинат продемонстрировал в 3 плацебо-контролируемых испытаниях. В 24-недельном исследовании RESOLVD его назначение в повышающейся до 200 мг/дн дозе пациентам с ишемической или дилатационной кардиомиопатей (на фоне стандартной терапии ХСН) приводило к значительному увеличению фракции выброса левого желудочка и уменьшению конечных диастолического и систолического объемов по сравнению с плацебо [40]. В одном из плацебо-контролируемых исследований отмечена также способность метопролола сукцината толерантность к физической нагрузке [38].
Влияние на плотность бета-адренорецепторов
ХСН ассоциируется со снижением плотности бета-адренорецепторов в миокарде без изменения их аффинности [4]. Высказывается предположение, что этот феномен играет определенную роль в прогрессировании ХСН. Степень нарушения функции левого желудочка коррелирует при ХСН с уменьшением плотности бета-адренорецепторов лимфоцитов [42,43], поэтому определение последней in vitro используется в качестве маркера плотности миокардиальных рецепторов.
При лечении ХСН быстро высвобождающимся метопрололом наблюдается тенденция к нормализации плотности миокардиальных бета-адренорецепторов [4], но этот эффект, очевидно, не может быть обяснен только улучшением функции сердца. Действительно, плотность бета-адренорецепторов значительно повышалась в биопсиях правого желудочка, взятых у 9 пациентов, которым 3-месячный курс метопролола назначался на фоне длительной стандартной терапии ХСН, но в биопсиях больных, продолжавших получать в этот период только стандартную терапию, этот показатель продолжал оставаться на базальном уровне [44]. Более того, в одном из исследований метопролола тартрат и карведилол приблизительно в равной степени улучшали гемодинамическую функцию у больных с ХСН, но лишь лечение метопрололом приводило к возрастанию плотности бета-адренорецепторов [45]. Нормализация плотности лимфоцитарных бета-адренорецепторов в результате лечения метапрололом коррелировала с повышением левожелудочковой фракции выброса в 3 исследованиях [42,43,46].
Влияние на клеточный иммунитет
ХСН и повышение активности САС ассоциируются с иммунными нарушениями, такими как снижение клеточного иммунитета, функции Т-супрессоров, активности киллерных клеток, реакции на митогены и функции интерлейкина-2 [4]. Это дает основание предполагать, что указанные иммунные нарушения могут играть определенную роль в прогрессировании дисфункции левого желудочка при наличии ХСН.
Имеются данные, что иммунные нарушения, наблюдаемые при ХСН, могут уменьшаться под влиянием метопролола. Эффекты метопролола тартрата (50-100 мг/дн), назначавшегося в течение 6-12 месяцев, на иммунную систему были изучены у 30 пациентов, получающих стандартную терапию ХСН [47]. Добавление к этой терапии метопролола ассоциировалось с достоверным увеличение общего числа Т-лимфоцитов, а также количества Т-супрессоров и клеток-киллеров. По сравнению с исходным уровнем эти показатели возрастали в 1,5-2 раза. При этом отмечалось улучшение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Кроме того, под влиянием метопролола наблюдались значительное усиление стимулированной митогеном пролиферации лимфоцитов и тенденция к повышению экспрессии рецепторов к интерлейкину-2. У пациентов, получавших только стандартную терапию ХСН, все эти показатели оставались на исходном сниженном уровне. При этом нельзя исключить, что восстановление клеточного иммунитета в группе метопролола было обусловлено улучшением функции миокарда. Это связано с тем, что в рассматриваемом исследовании повышение левожелудочковой фракции выброса отмечалось только у пациентов, получавших метопролол, и отсутствовало при проведении стандартной терапии. Таким образом, эффекты блокады бета-адренорецепторов на иммунную систему при ХСН требуют дальнейшего изучения.
Фармакокинетика метопролола
Быстро высвобождающийся метопролол
Входящий в состав этой лекарственной формы метопролола тартрат хорошо растворим в воде и почти полностью абсорбируется после приема внутрь. Однако его биодоступность составляет лишь 50%, что обусловлено метаболизмом при первом печеночном пассаже [4]. Обладая хорошей липофильностью и слабо связываясь с белками плазмы крови, метопролол имеет большой объем распределения, и его концентрация в цереброспинальной жидкости сходна с таковой в плазме крове. Это обстоятельство может иметь важное клиническое значение, так как степень липофильности бета-адреноблокаторов определяет их способность поступать в ЦНС и восстанавливать сниженный тонус блуждающего нерва, ассоциирующийся с фибрилляцией желудочков сердца и внезапной смертью. В этой связи кардиопротекторные эффекты бета-адреноблокаторов коррелируют с их липофильностью [48].
Метопролол метаболизируется преимущественно в печени под воздействием изофермента 2D6 системы цитохрома Р450 [49], период его полувыведения составляет 3-4 часа. Образующиеся при биотрансформации метопролола 2 метаболита обладают слабой бета-блокирующей активностью и вносят минимальный вклад в его терапевтическое действие. В целом фармакокинетические свойства метапролола тартрата не зависят от возраста и состояния функции почек, хотя концентрация одного из его метаболитов - альфа-гидроксиметопролола – повышается у пожилых пациентов и при почечной недостаточности. В то же время необходимо учитывать, что при циррозе печени происходит существенное возрастание биодоступности метопролола и значительное замедление его элиминации.
Метопролол с пролонгированным действием (CR/XL)
В этой лекарственной форме используется метопролола сукцинат, который растворяется в воде значительно хуже, чем тартрат. Таблетка метопролола CR/XL содержит спрессованные сферические гранулы метопролола сукцината, покрытые полимерной мембраной (обычно этилцеллюлозной). 100-миллиграмовая таблетка содержит 95 мг метопролола сукцината, который по активности эквивалентен 100 мг метопролола тартрата [50].
После приема внутрь таблетка распадается на отдельные гранулы, каждая из которых действует как диффузионная камера, обеспечивающая относительно постоянную скорость высвобождения препарата в течение приблизительно 20 часов. В экспериментах in vitro высвобождение метопролола сукцината из пролонгированной лекарственной формы не изменялось при различных уровнях рН (в физиологическом диапазоне) и встряхивании (имитация перистальтики). Прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола, применяемого в форме CR/XL, тогда как прием быстро высвобождающегося метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40%.
Благодаря сравнительно постоянной скорости диффузии лекарственного вещества, лекарственная форма CR/XL обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в течение суток, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата [4]. В этой связи фармакокинетика метопролола при применении лекарственной формы с его контролируемым высвобождением обеспечивает существенно большую стабильность его фармакодинамических эффектов, чем прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата [51].
Терапевтическое применение метопролола
Применение обеих лекарственных форм метопролола при ХСН ассоциируется с постоянно наблюдаемым повышением систолической функции. Однако степень улучшения клинического состояния больных с ХСН не всегда параллельна с возрастанием левожелудочковой фракции выброса [52]. А так как главными задачами лечения ХСН являются улучшение клинического статуса пациентов, снижение летальности и потребности в госпитализации, для оценки эффективности терапии используются преимущественно клинические методы, базирующиеся на оценке симптоматики и исходов в клинических испытаниях. К этим методам относятся:
- Определение клинического статуса, основанное на субъективной оценке симптомов, функционального класса ХСН по NYHA, толерантности к физической нагрузке, способности пациентов выполнять повседневные задачи; общая оценка качества жизни.
- Оценка прогрессирования ХСН, основанная на определении степени кардиального ремоделирования (дилатация, гипертрофия, геометрия левого желудочка) с использованием эхокардиграфии и уровня летальности; непрямая оценка прогрессирования ХСН, базирующаяся на учете при проведении клинических испытаний комплексных конечных точек, включающих такие исходы, как смерть (в частности, внезапная), ухудшение клинической симптоматики, необходимость увеличения дозировок или числа лекарств и т.д.
Быстро высвобождающийся метопролол
Терапевтическая эффективность быстро высвобождающегося метопролола тартрата при ХСН различного генеза (ишемического и неишемического) оценивалась в целой серии преимущественно небольших исследований, в которых он сравнивался как с плацебо, так и другими лекарственными средствами, применяемыми по этому показанию. Во всех исследованиях, назначение метопролола, плацебо или препаратов сравнения проводилось на фоне стандартной терапии, включающей, как правило, препараты дигиталиса, диуретики и ингибиторы АПФ.
Первым крупным многоцентровым рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием, продемонстрировавшим терапевтическую эффективность быстро высвобождающегося метопролола при ХСН, стало испытание MDS (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) [26], однако в ряде небольших исследований [30,32-36,53] этот препарат, использовавшийся в суточной дозе до 200 мг, улучшал клинический статус пациентов, достоверно снижая функциональный класс ХСН по NYHA и повышая толерантность к физической нагрузке (по сравнению с исходным уровнем).
В исследование MDS были включены 383 пациента в возрасте 16-75 лет с ХСД, обусловленной симпотматической дилатационной кардиомиопатией (фракция выброса <40%), рандомизированные к приему метопролола и плацебо. В течение 6 недель доза метопролола титровалась с 10 мг/дн до целевой, составлявшей 100-150 мг/дн; больные наблюдались в течение 12-18 месяцев [26].
Для оценки эффективности терапии в исследовании MDS использовалась комбинированная первичная конечная точка, суммирующая летальные исходы, обусловленные любыми причинами, и случаи ухудшения клинического состояния больных, требующие имплантации сердца. К моменту завершения исследования указанные исходы отмечались у 38 больных в группе плацебо и 25 – в группе метопролола (снижение риска на 34%; р = 0,058). При этом между группами отмечалось значительное различие по числу пациентов, нуждавшихся в трансплантации (19 в группе плацебо против 2 в группе метопролола; р = 0,0001), но практически не было отличий по уровню летальности. Кроме того, по сравнению с плацебо у получавших метопролол пациентов достоверно увеличивалась фракция выброса, улучшалось кровообращение в малом круге и возрастала толерантность к физической нагрузке. В группе метопролола отмечалась и тенденция к снижению частоты госпитализаций по поводу ХСН. Таким образом, хотя в исследовании MDS применение метопролола ассоциировалось лишь с обнадеживающей тенденцией к снижению частоты исходов, включенных в первичную конечную точку, этот препарат оказывал благоприятное влияние на симпотматику ХСН и кардиальную функцию, снижая выраженность проявлений (функциональный класс) ХСН по NYHA. Позитивные эффекты метопролола были подтверждены и при более длительном наблюдении за частью пациентов, участвовавших в исследовании MDS [54].
Несомненно, рассмотренная выше работа стала важной вехой на пути внедрения метапролола и бета-адреноблакаторов в целом в практику лечения ХСН, но не разрешила имеющиеся в этом вопросе противоречия. К числу недостатков исследования относят относительно небольшое число участвовавших в нем больных и критерии их отбора, а также не вполне обоснованный выбор первичной конечной точки [55]. При планировании испытания его авторы исходили из прогнозируемой 30% частоты исходов первичной конечной точки, которая в группе плацебо оказалась значительно более низкой. Такое необычно благоприятное течение ХСН может быть связано, в частности, с относительно молодым составом участников, из которых лишь немногие были старше 60 лет, и исключением из исследования больных с ИБС, являющейся наиболее частой причиной развития ХСН. Что касается первичной конечной точки, то в ее составе объективный параметр смертности комбинировался и таким достаточно субъективным показателем, как необходимость проведения пересадки сердца, плохо поддающимся стандартизации.
Завершая обсуждение исследования MDC, следует затронуть еще один его аспект – влияние метопролола на качество жизни больных (физическая активность, эмоциональное состояние, чувство удовлетворенности жизнью). По сравнению с плацебо, метопролол достоверно повышал этот показатель после 12 и 18 месяцев лечения, причем увеличение продолжительности терапии вело к возрастанию ее эффекта на качество жизни пациентов с ХСН. Важно подчеркнуть, что при применении метопролола наблюдалась тесная корреляция между качеством жизни, оцениваемым пациентом, и функциональным классом ХСН по NYHA, оцениваемым врачом [26,56].
Выше уже отмечалось, что при ХСН использование вазодилататоров (доксазозин, амлодипин) не усиливает долговременные гемодинамические эффекты быстро высвобождающегося метопролола. Аналогичным образом, эти препараты не оказывают потенцирующего влияния на его действие в отношении клинического статуса [32,33]. Иными словами, дополнительная вазодилатация в ходе терапии ХСН метопрололом не способна усилить клинический эффект бета-адреноблокады.
В нескольких исследованиях проводилось сравнение клинической эффективности метопролола тартрата и неселективных бета-адреноблокаторов с вазодилатирующей активностью – целипролола [34] и карведилола [35,36,57]. Оказалось, что, несмотря на существенные различия в фармакодинамических свойствах, о которых говорилось выше (влияние на иммунные процессы, плотность бета-адренорецепторов, антиоксидантное действие), в целом эти препараты оказывали сходное позитивное влияние на клинический статус при ХСН. Приблизительно в равной степени метопролол и карведилол улучшали и качество жизни пациентов [36,57].
Таким образом, при ХСН длительном применении быстро высвобождающийся метопролол оказывает выраженное позитивное влияние на клинические проявления ХСН, включая качество жизни больных, однако его способность воздействовать на прогрессирование ХСН (смертность, заболеваемость) до сих пор остается не вполне доказанной.
Метопролол с пролонгированным действием (CR/XL)
Сегодняшние представления о клинической эффективности лекарственной формы метопролола сукцината с контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК) при ХСН основываются, главным образом, на результатах многоцентрового рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования MERIT-HF [58], проводившегося в 1997-98 гг. MERIT-HF является одним из 4 исследований (наиболее крупным по числу пациентов), на которых базируется применение бета-адреноблокаторов при ХСН. К их числу относятся также испытания СIBIS II (бисопролол) [13], BEST (буциндолол) [59] и COPERNICUS (карведилол) [14,60].
В исследование MERIT-HF был включен 3991 больной с симптоматической ХСН (II-IV класс по NYHA) в возрасте от 40 до 80 лет (в среднем 64 года) с левожелудочковой фракцией выброса Ј40% (в среднем 28%). Приблизительно у 65% пациентов имела место ИБС, у 44% - артериальная гипертензия, 25% больных страдали сахарным диабетом. Критериями исключения являлись нестабильная, декомпенсированная ХСН, недавно перенесенный острый коронарный синдром, корректируемая этиология ХСН, применение амиодарона, пропафенона, дилтиазема или верапамила, наличие очевидных противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов. Испытание метопролола сукцината проводилось на фоне стандартной терапии ХСН: свыше 95% больных принимали ингибитор АПФ эналаприл и/или антагонист ангиотензина II кандесартан, 90% - диуретики. Кроме того, в состав терапии входили дигоксин и нитраты.
В течение 2 недель все пациенты получали плацебо (период вхождения), а затем были рандомизированы к приему метопролола или плацебо. Применение бета-адреноблокатора начиналось с 12,5 мг 1 раз в день в течение 1 недели, а затем его дозировка титровалась с 2-недельными интервалами до 200 мг/дн или максимально переносимой дозы. Средняя поддерживающая доза метопролола составляла 159 мг/дн. Первичными конечными точками MERIT-HF были общая смертность и комбинация общей смертности с госпитализациями, обусловленными любыми причинами. Кроме того, в исследовании осуществлялся учет нескольких вторичных комбинированных конечных точек. Продолжительность наблюдения за больными в среднем составляла 12 месяцев.
Важнейшим результатом MERIT-HF стало обнаружение ярко выраженного позитивного влияния метопролола с пролонгированным действием на прогрессирование ХСН. Так, риск смерти от любых причин в группе пациентов, получавших бета-адреноблокатор, была на 34% ниже, чем в группе плацебо (7,3% и 10,8% соответственно; р = 0,0062). При этом риск сердечно-сосудистой смерти уменьшался под влиянием метопролола на 38% (р = 0,003), внезапной – на 41% (р = 0,0002) и обусловленной прогрессированием ХСН – на 49% (р = 0,0023) [58,61]. Уместно отметить, что выраженная тенденция к снижению общей смертности под влиянием метопролола CR/XL (3,7% против 8,1%) наблюдалась также в сравнительно небольшом и непродолжительном (24-недельном) исследовании RESOLVD [40].
Наиболее высокий риск внезапной смерти в исследовании MERIT-HF отмечался среди пациентов с наименее тяжелой ХСН (II функциональный класс по NYHA), у которых на ее долю приходилось 64% от общего числа смертей, тогда как при наиболее тяжелой форме ХСН (IV функциональный класс) этот показатель составлял лишь 33%. Так как внезапная смерть при ХСН обусловлена преимущественно аритмиями, выраженное снижение ее риска под влиянием метопролола сукцината может свидетельствовать, что потенциально благоприятные электрофизиологические эффекты этого препарата [62,63] могут иметь важное клиническое значение.
Напротив, при тяжелой ХСН смертность чаще всего была связана с ее прогрессированием. Метопролола сукцинат снижал риск таких смертей почти в 2 раза, что, возможно, связано с его способностью улучшать клинический статус больных, снижая функциональный класс ХСН. Следует отметить, что на способность метопролола сукцината снижать общую смертность тяжесть ХСН в исследовании MERIT-HF не влияла.
Помимо позитивного воздействия на смертность, метопролол CR/XL достоверно снижал число пациентов с ХСН, нуждающихся в госпитализации, общее количество госпитализаций и число дней пребывания в стационаре. Эффект бета-адреноблокатора не зависел от причин госпитализаций (по любому поводу, сердечно-сосудистые, обусловленные прогрессированием ХСН). Кроме того, в группе метопролола сукцината уменьшалась частота регистрации всех использованных в исследовании MERIT-HF комбинированных конечных точек: общей смертности или госпитализации по любой причине – на 19%, общей смертности или госпитализации в связи с прогрессированием ХСН – на 31%, общей смертности или пересадки сердца – на 31%, кардиальной смерти или нефатального острого инфаркта миокарда – на 39%. Наконец, как и быстро высвобождающийся метопролол, метопролол с пролонгированным действиям повышал качество жизни больных по сравнению с исходным уровнем, причем этот эффект не зависел от функционального класса ХСН [64]. Важно подчеркнуть, что терапевтическая эффективность этого препарата не зависела от возраста и пола больных, этиологии ХСН, базального состояния систолической функции, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии.
Значительный интерес представляют недавно опубликованный мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по применению различных бета-адреноблокаторов при ХСН [14], в частности, обеих лекарственных форм метопролола, позволяющий сравнить терапевтическую эффективность препаратов этого класса. При проведении мета-анализа, включавшего 16 исследований (около 15 тыс. пациентов), оценивалась частота только двух исходов – смерти, обусловленной любыми причинами, и госпитализации по поводу прогрессирования ХСН. Данные в отношении метопролола (5 исследований) анализировались вне зависимости от его лекарственных форм, но определяющее значение при анализе имели результаты испытаний MERIT-HF [58] и RESOLVD [40], в которых использовался метопролол CR/XL (свыше 90% пациентов). Было установлено, что метопролол, бисопролол и карведилол снижают общую смертность на 31%, 29% и 37% соответственно. Частота госпитализаций уменьшалась под влиянием этих бета-адреноблокаторов на 28%, 32% и 35% соответственно. Буциндолол значительно уступал им по эффективности, снижая общую смертность на 9%, а частоту госпитализаций на 17%. Таким образом, при назначении больным с ХСН в возрастающих дозах на фоне стандартной терапии метопролол с контролируемым высвобождением по способности снижать заболеваемость и улучшать прогноз демонстрирует практически сходную эффективность с бисопрололом и карведилолом и существенно превосходит буциндолол.
Безопасность метопролола
Данные о переносимости быстро высвобождающегося метопролола тартрата при применении по поводу ХСН достаточно ограничены, и сведения о его побочных эффектах содержатся, главным образом, в публикациях, затрагивающих использование метопролола тартрата при артериальной гипертензии. По этой информации, наиболее часто прием метопролола тартрата ассоциируется с такими побочными явлениями, как слабость, разбитость, сонливость (6,2%); головокружение (3,8%); головная боль (3,6%); диарея (2,6%); тошнота или рвота (2,4%); брадикардия (1,7%); депрессия (1,7%); бессонница (1,7%); кожная сыпь или дерматит (1,5%); нарушения зрения (1,3%); одышка (1,3) [65].
Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные в целом свидетельствуют о хорошей переносимости метопролола тартрата в дозах до 200 мг/дн пациентами с ХСН II-III функциональных классов по NYHA [4]. При применении по этому показанию лечение бета-адреноблокатором начиналось с низких доз и осуществлялось тщательное мониторирование таких сердечно-сосудистых явлений, как брадикардия, артериальная гипертензия, атриовентрикулярная блокада и одышка [66]. С целью минимизации начальных гемодинамических побочных явлений доза метопролола тартрата тщательно титровалась. В результате, большинство пациентов (75-100%) оказались способны перенести целевую дозу препарата (100-200 мг/дн) [4].
В 12-месячном исследовании MDC отмена тестируемого препарата в группе метопролола происходила даже реже, чем в группе плацебо (23 и 31 случай соответственно) [26]. Не было отмечено существенных различий между группами по причинам отмены. В частности, прогрессирование ХСН стало причиной прекращения лечения у 7 больных, принимавших метапролола тартрат, и у 11, получавших плацебо. Предположительно связанные с бета-адреноблокадой побочные явления, ставшие причиной отмены, имели место у 1 больного в группе метопролола и у 3 – в группе плацебо.
К сожалению, специальные исследования, посвященные переносимости метопролола тартрата, не проводились, поэтому результаты завершенных на сегодняшний день небольших клинических испытаний с высокоселективным отбором участников не могут быть безоговорочно экстраполированы на общую практику терапии ХСН.
Переносимость при ХСН метопролола сукцината с контролируемым высвобождением (CR/XL), благодаря многоцентровому крупномасштабному исследованию MERIT-HF [58], изучена значительно лучше. При его проведении доза препарата за несколько недель титровалась от низкой (12,5-25 мг/дн) до целевой (200 мг/дн), которую удалось достичь у 81% пациентов. Это дает основание говорить о хорошей переносимости метопролола CR/XL у больных с ХСН II-IV функциональных классов по NYHA. Близкие данные о переносимости метопролола сукцината были получены в относительно непродолжительном исследовании RESOLVD [40]. Средние поддерживающие дозы метопролола CR/XL в MERIT-HF и RESOLVD составляли соответственно 159 и 156 мг/дн.
О высокой безопасности применения метопролола с контролируемым высвобождением свидетельствует отсутствие существенных различий с группой плацебо по частоте побочных явлений, возникавших более чем у 0,5% пациентов и ставших причиной отмены тестируемого лечения [58,67]. К их числу относились прогрессирование ХСН, мерцательная аритмия, стенокардия, брадикардия, артериальная гипотензия, головокружение, одышка и острый инфаркт миокарда. Следует отметить, что частота развития первых 3 побочных эффектов в группе метопролола была намного меньше, чем в группе плацебо. Отсутствие существенных различий между метопролола сукцинатом и плацебо в частоте побочных явлений, повлекших отмену лечения, имело место и в исследовании RESOLVD (около 10% в каждой группе) [40].
Важнейшим условием обеспечения безопасности применения обеих лекарственных форм метопролола при ХСН является соблюдение установленного порядка их использования. Противопоказания к назначению метопролола включают выраженную синусовую брадикардию, атривентрикулярную блокаду II и III степени, кардиогенный шок, декомпенсацию ХСН [66].
Доза метопролола должна быть снижена у пациентов с печеночной недостаточностью. С осторожностью этот бета-адреноблокатор должен применяться при сахарном диабете, тиреотоксикозе, бронхоспастических состояниях, хирургических вмешательствах, предполагающих острый наркоз [66].
Заключение
Несколько мета-анализов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных в последние годы [14,68,69], свидетельствуют, что у пациентов с ХСН бета-адреноблокаторы достоверно снижают смертность и заболеваемость. Одновременно препараты этого класса повышают качество жизни таких больных [17,18]. В настоящее время назначение бета-адреноблокаторов рекомендуется всем пациентам с выраженной дисфункцией левого желудочка, не имеющим противопоказаний к их применению [18]. На сегодняшний день терапевтическая эффективность в отношении ХСН доказана для трех бета-адреноблокаторов – метопролола сукцината с пролонгированным действием, карведилола и бисопролола, из которых в наибольшей степени охарактеризован первый препарат. Следует подчеркнуть, что результаты, полученные в исследованиях перечисленных лекарственных средств, не могут рассматриваться в качестве доказательства способности всех бета-адреноблокаторов снижать летальность и заболеваемость при ХСН. В частности, в крупном исследовании BEST на эти параметры не оказывал достоверного влияния неселективный бета-адреноблокатор с вазодилатирующей активностью – буциндолол [70].
В крупномасштабном исследовании MERIT-HF метопролола сукцинат (CR/XL), назначавшийся в течение 12 месяцев получающим стандартную терапию пациентам с ХСН различного генеза, снижал относительный риск смерти от любых причин на 34% [58]. Важное значение имеет обнаруженная в этом исследовании способность метопролола CR/XL достоверно уменьшать риск внезапной смерти, на который не влияют ингибиторы АПФ, рассматриваемые сегодня как базисные средства терапии ХСН. Это указывает на перспективность использования комбинации ингибиторов АПФ и метопролола сукцината, в которой указанный бета-адреноблокатор способен обеспечить аддитивный терапевтический эффект. Действительно, недавно было показано, что предотвращение 1 смерти больного с ХСН достигается годичным применением ингибиторов АПФ у 74 пациентов, тогда как при сочетании ингибитора АПФ с бета-адреноблокатором 1 смерть предупреждается лечением всего лишь 21 больного [71]. Следует отметить, что вопрос о способности других бета-адреноблокаторов, в частности, карведилола, снижать риск внезапной смерти остается пока открытым [4].
Что касается быстро высвобождающегося метопролола тартрата, то при длительном применении он благоприятно влияет на клинические проявления ХСН и качество жизни пациентов, но вызываемое им снижение смертности не является статистически значимым [54]. Кроме того, его эффективность практически не оценивалась при ХСН, обусловленной ИБС, которая рассматривается в качестве самой частой причины дисфункции левого желудочка. По некоторым данным, быстро высвобождающийся метопролол уступает метопрололу CR/XL по гемодинамической эффективности.
В ходе клинических испытаний обе лекарственные формы метопролола хорошо переносились пациентами с ХСН. Для минимизации побочных явлений лечение метопрололом должно начинаться с применения низкой дозы, которую в последующем следует с недельными или 2-недельными интервалами повышать до поддерживающей в течение 6-8 недель. В период титрования дозы необходимо тщательно мониторировать брадикардию, ортостатические явления и симптомы, свидетельствующие об увеличении выраженности ХСН.
Следует признать, что механизмы терапевтического действия бета-адреноблокаторов при ХСН нуждаются в дальнейшем изучении. Это обусловлено тем, что препараты этого класса с большими различиями в фармакологических свойствах и рецепторной специфичности, например, метопролол и карведилол, в одинаковой степени снижают смертность и заболеваемость при ХСН [14,72]. С целью прямого сравнения клинической эффективности этих препаратов при стабильной ХСН в настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое исследование COMET, в котором принимают участие 3 тыс. пациентов [73]. К сожалению, в нем используется хуже охарактеризованный с клинической точки зрения быстро высвобождающийся метопролол в относительно низкой целевой дозе (50 мг 2 раза в день), что может снизить практическую ценность полученных результатов.
Таким образом, метопролола сукцинат с пролонгированным действием эффективно снижает смертность и заболеваемость (потребность в госпитализациях) у пациентов с ХСН, обусловленной левожелудочковой систолической дисфункцией, улучшая при этом их клинический статус (функциональный класс ХСН, толерантность к физической нагрузке, качество жизни). Применение препарата показано при ХСН II-III функциональных классов по NYHA; эффективность использования при более тяжелой ХСН требует подтверждения в связи с ограниченностью имеющихся на сегодняшний день данных. По терапевтическому действию метопролола сукцинат не уступает карведилолу и бисопрололу, но, как свидетельствует недавно проведенное фармакоэкономическое исследование, превосходит их по затратной эффективности [74].
