Введение
Язвенный колит (ЯК) – хроническое воспалительное заболевание кишечника, вызывающее непрерывное воспаление слизистой оболочки дистальных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), начинающееся в прямой кишке и распространяющееся проксимально [1, 2].
Распространенность ЯК в мире – 50–230 случаев на 100 тыс. человек, ежегодный прирост составляет 5–20 случаев на 100 тыс. Исследования в США показали, что у белого населения ЯК встречается в 3–5 раз чаще, чем у афроамериканцев, у евреев — в 3,5 раза чаще, чем у лиц нееврейской национальности [3].
Эпидемиология ЯК в целом по России неизвестна; распространенность в Московской области составляет 22,3 случая на 100 тыс. человек. В России в большинстве случаев диагноз ставится через несколько лет от момента появления первых клинических симптомов заболевания [4].
Заболеваемость язвенным колитом имеет 2 возрастных пика – в 15–25 и в 55–65 лет, однако заболевание может манифестировать в любом возрасте. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. У курящих ЯК встречается в 2 раза реже, чем у некурящих. Смертность от воспалительных заболеваний кишечника, в т.ч. от ЯК, в мире составляет 6 случаев на 1 млн человек, в России – 17 на 1 млн человек [3].
Классификация ЯК производится в зависимости от протяженности поражения, характера течения, тяжести атаки и наличия осложнений, что помогает определять вид и форму необходимых для терапии лекарственных препаратов, а также периодичность скрининга на колоректальный рак [5].
При установке диагноза у подавляющего большинства пациентов (30–50%) заболевание ограничивается прямой или сигмовидной кишкой (дистальный колит), у 20–30% выявляется левосторонний ЯК и примерно у 20% – тотальный [6]. У 25–50% пациентов с дистальным колитом со временем прогрессируют более обширные формы заболевания [7].
Препараты 5-аминосалициловой кислоты
Базисным средством для лечения ЯК легкой и средней степеней тяжести являются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). При их неэффективности могут быть назначены местные или системные глюкокортикостероиды (ГКС), однако только для купирования обострения длительность их применения должна быть ограничена сроком не более 3 месяцев.
В случае неэффективности ГКС и иммуносупрессоров, применяемых для поддержания ремиссии, могут быть рекомендованы биологические препараты и малые молекулы. До 15% пациентов с ЯК подвергаются хирургическому лечению [8].
Препараты 5-АСК– одно из старейших средств, применяемых в лечении больных ЯК. Изначально в 1941 г. в клиническую практику вошел препарат сульфасалазин, применяемый пациентами с ЯК, однако его использование сопровождалось различными побочными эффектами, такими как тошнота, рвота, анемия, лихорадка и головные боли [9]. Позднее было доказано, что эти побочные эффекты возникают из-за сульфапиридинового фрагмента. При этом лечебный эффект сульфасалазина обусловлен именно 5-АСК, а сульфапиридину отводится скромная роль «носителя», обеспечивающего доставку препарата в толстую кишку [10, 11]. В 1980-х гг. появился монокомпонент 5-АСК без сульфапиридинового компонента – месалазин [12], у которого отсутствовали характерные для сульфасалазина побочные эффекты. Появление месалазина полностью изменило подходы к терапии ЯК. Препараты 5-АСК без сульфапиридинового фрагмента стали основным средством для индукции ремиссии при легкой и умеренной активности ЯК, а также для предотвращения рецидива заболевания после достижения ремиссии воспалительного процесса. В настоящее время более 90% пациентов с ЯК получают 5-АСК в течение первого года после постановки диагноза, при этом от 60 до 90% продолжают их прием до 15 лет [13].
Мета-анализы показывают, что как пероральные, так и местные формы 5-АСК эффективны для индукции ремиссии ЯК и предотвращения рецидивов заболевания [12, 14–15]. При этом для осуществления лечебного эффекта 5-АСК требуется прямой контакт со слизистой оболочкой толстой или прямой кишки, а без соответствующей защиты 5-АСК полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. С учетом актуальных преимуществ 5-АСК при дистальном ЯК [16] следующим шагом было создание технологий, минимизирующих системное всасывание 5-АСК из тонкой кишки и увеличивающих высвобождение активной субстанции в зоне воспаления в ТК. Этому условию идеально соответствуют топические формы 5-АСК – ректальные суппозитории, пена или суспензия [12].
Ректальные суппозитории
При язвенном проктите наиболее эффективны суппозитории с 5-АСК, воздействующие непосредственно на слизистую оболочку прямой кишки. Они превосходят пену и клизмы при локализации воспалительного процесса в дистальных отделах ЖКТ [17].
В ходе 4-недельного рандомизированного простого слепого исследования, сравнивавшего рН-зависимые пероральные месалазины в дозе 2,4 г в сутки (таблетка по 800 мг 3 раза в сутки) с ректальными суппозиториями месалазина 2,4 г в сутки (400 мг в виде суппозиториев 3 раза в сутки), частота клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии на фоне местной терапии были значительно выше при применении месалазиновых суппозиториев, чем при системном приеме месалазина [18]. Суппозитории с месалазином в дозировке 1 г перед сном и 500 мг 2 раза в день были одинаково эффективными для пациентов с язвенным проктитом [19]. При этом однократное ежедневное введение суппозиториев способствовало формированию более высокой приверженности к лечению местными формами препаратов.
В японском 3-фазном мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах с применением суппозиториев месалазина (1 г) 1 раз в день также показало превосходство суппозиториев с месалазином относительно плацебо у больных ЯК в форме проктита при оценке частоты достижения ремиссии (83,8 против 36,1%). Значительно более раннее исчезновение ректального кровотечения также отмечено на 3-й день применения месалазиновых суппозиториев [20].
Парадоксально, но эффективность суппозиториев с месалазином также была значительно выше, чем местная терапия стероидами пациентов с ЯК в форме проктита или проктосигмоидита. В исследовании пациенты были рандомизированы и разделены на две группы: первая получала терапию суппозиториями с месалазином 500 мг 2 раза в сутки, вторая – пену гидрокортизон 178 мг 2 раза в сутки ректально. Эффективность терапии оценивалась через 2 и 4 недели после начала лечения. Так, через 2 недели полный эндоскопический ответ на терапию был достигнут 22% пациентов, через 4 недели –38%. Также у пациентов оценивался индекс эндоскопической активности до терапии, через 2 и через 4 недели после начала лечения. На фоне терапии месалазином индекс снизился с исходного показателя в 14 баллов до 6 баллов через 2 недели и 4 через 4 недели. На фоне терапии гидрокортизоном показатели снизились с исходных 13 баллов до 8 баллов через 2 недели и до 6 – через 4 недели. Таким образом, выявлена достоверная разница в эффективности терапии между двумя группами пациентов (р=0,02) и был сделан вывод о преимуществе суппозиториев с месалазином над пеной с гидрокортизоном в клиническом лечении дистального ЯК [21].
Согласно Национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ЯК, суппозитории с месалазином являются препаратом выбора при легких и среднетяжелых атаках ЯК в форме проктита; рекомендованная доза составляет 1–2 г в сутки [22].
Суппозитории с месалазином также являются широко используемым средством лечения в педиатрической практике. Месалазин 500 мг 1 раз в сутки ректально хорошо переносится и эффективен у детей с язвенным проктитом [23]. Только в случае отсутствия эффекта на фоне использования месалазиновых суппозиториев ставится вопрос об усилении их топическими ГКС и далее – о переходе к комбинированной терапии [17]
Месалазины широко применяются беременными пациентками. В исследовании оценка безопасности суппозиториев с месалазином производилась 16 беременным женщинам, у которых не отмечалось рецидивов во время беременности, были констатированы успешные, полностью доношенные беременности, завершившиеся родами без выявленных аномалий плода [24]. Согласно оценке FDA, месалазин относится к препаратам категории B рисков для плода, т.к. очень низкие уровни 5-АСК обнаруживаются в грудном молоке [25].
Ректальная суспензия с месалазином
При выборе местной формы препарата месалазин необходимо руководствоваться распространенностью воспалительного процесса в толстой кишке [26]. Так, при сцинтиграфическом исследовании распределения месалазина после выполнения микроклизмы выявлено, что через 0,5–2,0 часа после введения препарат обнаруживался в сигмовидной, нисходящей, а также в поперечной ободочной кишке, а в некоторых случаях отмечался заброс в восходящую ободочную кишку. Объем вводимой ректально суспензии также влиял на распределение препарата: 100-миллилитровые клизмы распределялись равномернее, чем 30- и 60-миллилитровые [16, 27].
Ректальная суспензия с месалазином является терапией первой линии пациентов с левосторонним ЯК. Эффективность суспензии с 5-АСК оценивалась в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных более 30 лет назад [28, 29]. Применение ректальной суспензии с препаратом 5-АСК 1 раз в день способствовало достижению клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии большинством пациентов с легким или умеренным левосторонним ЯК. Влияние на качество жизни продемонстрировано у пациентов с активным ЯК, получавших суспензию, содержащую 1 г месалазина, в течение 4 недель в сочетании с пероральным приемом месалазина. Клиническое и эндоскопическое улучшение наступало через 15 дней после начала терапии (78 и 67% соответственно) [30], наилучший эффект отмечен через 4–6 недель.
Ретроспективный анализ двух ранее опубликованных исследований [29, 30] продемонстрировал ранний эффект на фоне терапии суспензией с месалазином. В первом исследовании 31,4% пациентов, получавших терапию, сообщили об отсутствии примеси крови в кале по сравнению с 5,5% в группе плацебо уже на 2-й день лечения (р<0,0006). К 3-й неделе в обоих исследованиях продемонстрирована значительно более высокая частота ремиссии (48,6 и 57,9% в группах лечения против 9,6 и 18,2% в группах плацебо соответственно). Минимальная доза препарата, необходимая для достижения эффекта, также тщательно изучалась в нескольких клинических испытаниях [31, 32]. Месалазин в дозе 1 г, 2 и 4 г оценивался у пациентов с ЯК легкой и средней степенями тяжести. По сравнению с плацебо клиническое эндоскопическое и гистологическое улучшение или ремиссия наблюдалось у большего процента пациентов, получавших любую дозу 5-АСК с одинаковой частотой в разных группах. Одно исследование продемонстрировало небольшую разницу в пользу дозы 4 г, хотя польза не достигла статистической значимости [31]. Эффективность ректальной суспензии с 5-АСК также изучалась в качестве поддерживающей терапии пациентов с легким и умеренным дистальным ЯК, в основном в дополнение к пероральному лечению. Как суспензия с 5-АСК отдельно [33], так и комбинация ректальной суспензии 5-АСК с системным приемом месалазина [34] приводили к более низкой частоте рецидивов по сравнению с плацебо или с применением только перорального приема 5-АСК. Эти исследования продемонстрировали очень низкую частоту рецидивов (от 18,2 до 25,0%) после года лечения, хотя небольшой размер анализируемой группы может ограничивать надежность этих результатов.
Четыре статьи о рандомизированных контролируемых исследованиях также сообщили об эффективном использовании ректальной суспензии с 5-АСК на постоянной основе и по интермиттирующей схеме в качестве поддерживающей терапии пациентов с дистальными формами ЯК [33, 35–37]. Эти данные нашли свое отражение в клинических рекомендациях по диагностике и лечению ЯК, согласно которым для поддержания достигнутой ремиссии при легких и среднетяжелых формах левостороннего и тотального ЯК рекомендовано применение ректальной суспензии с месалазином в дозе 4 г 2 раза в неделю в комбинации с системными препаратами 5АСК, что является эффективным средством для предотвращения рецидива заболевания [22].
Таким образом, ректальная суспензия с месалазином служит препаратом первой линии для лечения активного левостороннего колита, потому что их объемы гарантируют, что препарат подводят к воспаленной слизистой оболочке до левого изгиба ободочной кишки.
Ректальная пена с месалазином
Многие пациенты испытывают трудности с удержанием ректальной суспензии из-за ее объема и жидкой консистенции. Чтобы решить эту проблему, разработана новая форма доставки препарата – ректальная пена. Ее более высокая вязкость способствует более легкому удержанию препарата пациентом в прямой кишке, а также усиливает адгезию к слизистой оболочке. Более того, за счет более мелкого диспергирования пены на слизистой оболочке достигается ее более широкое распространение по кишечной стенке [38].
Степень рассеивания ректальной пены определена с помощью гамма-сцинтиграфии у 9 здоровых добровольцев. Пена распространялась по всей прямой кишке и сигмовидной кишке у всех испытуемых, у 6 добровольцев пена достигла нижних отделов нисходящей ободочной кишки. В конце 12-часового периода наблюдения пена располагалась только в прямой и сигмовидной кишке у трех пациентов, у четырех пена распространилась до дистальной трети нисходящей ободочной кишки, а в двух случаях пена достигла проксимальной трети нисходящей ободочной кишки [39].
Campieri et al. [38] сравнили распространение и распределение пены месалазина и жидкой ректальной суспензии с месалазином у 10 пациентов с ЯК и обнаружили более равномерное распределение и более продолжительное сохранение пены в нисходящей и сигмовидной кишке.
Эффективность нескольких видов пены с месалазином также была продемонстрирована в клинических исследованиях. В исследовании, включившем 149 пациентов с ЯК, получавших ректальную пену с месалазином (2 г в день) в течение 4 недель, сообщалось о частоте клинической ремиссии у 52% пациентов. Более того, ректальная пена с месалазином была значительно эффективнее ректальной пены с преднизолоном, используемой в качестве препарата сравнения [40].
В другом рандомизированном сравнительном исследовании начало действия ректальной пены с месалазином было более быстрым, чем пены с преднизолоном, что имеет большое значение для лечения острых рецидивов дистального ЯК. Эти результаты были подтверждены в мета-анализе, включившем 33 клинических исследования [41]. В исследовании, сравнивавшем пену с месалазином и ректальную суспензию у 87 пациентов с активным дистальным ЯК, обе формы месалазина были эффективными с одинаковой частотой наступления клинической ремиссии и соответствующими гистологическими улучшениями [42]. Еще в одном исследовании сравнивалась эффективность пены, содержащей 1 г месалазина в объеме 30 мл, с плацебо пены аналогичного объема у пациентов с активным ЯК при поражении прямой и сигмовидной кишки. Через 6 недель лечения клиническая ремиссия отмечена у 65% пациентов, эндоскопическая – у 57% в группе, получавшей терапию пеной с месалазином [43].
Malchow et al. сравнивали эффективность терапии пеной с месалазином 2 г в объеме 60 мл с жидкой ректальной суспензией в объеме 60 мл, содержавшей 4 г месалазина. Через 4 недели частота клинической ремиссий составила 64,9 и 69,5% соответственно, эндоскопическая ремиссия отмечена у 38% пациентов в обеих группах [44].
Два варианта пены, содержавшей 1 г мезалазина (объемом 30 и 60 мл), вводимой дважды в день, сравнивались при ЯК с поражением прямой и сигмовидной кишки. Через 4 недели клиническая ремиссия составила 77,4 и 75,5%, эндоскопическая ремиссия была отмечена у 59,6 и 65,5% соответственно [45]. Эквивалент или лучшее распространение и распределение пены c месалазином по сравнению с ректальной суспензией были выявлены и у здоровых добровольцев, а также у детей и пациентов с ЯК [43]. Однако приведенное исследование имеет ограничение: вследствие набора пациентов в основном с проктитом, а также с вовлечением в процесс прямой и сигмовидной кишки результаты исследования касаются этих локализаций и давать заключение о левостороннем ЯК не представляется возможным. Небольшое количество зарегистрированных пациентов с левосторонним ЯК может быть объяснено тем, что при наборе пациентов в исследование определялся уровень поражения кишки до 60 см от края ануса, что у некоторых авторов соответствует левостороннему ЯК [16].
Таким образом, можно сделать вывод: ректальная пена с месалазином является клинически эффективной и хорошо переносимой терапевтический альтернативой жидкой ректальной суспензии с месалазином у пациентов с ЯК с поражением прямой и сигмовидной кишки легкой и средней степенями тяжести. Это может быть особенно уместным в случае плохой переносимости клизмы из-за выраженного воспаления прямой кишки. Основная причина разработки ректальной пены 5-АСК заключается в том, что пенные препараты в целом легче удерживать, чем жидкую суспензию, следовательно, они остаются предпочтительной ректальной формой при дистальных формах заболевания [43, 46].
Можно ли добиваться заживления слизистой оболочки только местной терапией?
В настоящее время основной целью терапии ЯК является полное заживление слизистой оболочки независимо от используемого лечения для получения наиболее оптимального прогноза и дальнейшего контроля за течением заболевания [47]. Согласно недавнему мета-анализу, включившем данные 2513 пациентов, получавших ректальную терапию препаратами 5-АСК, заживление слизистой оболочки достигнуто примерно у 50% [48]. При этом не было получено данных о том, что скорость заживления слизистой оболочки принципиально различается при использовании пены или ректальной суспензии с 5-АСК [48]. Имеются дополнительные доказательства эффективности в индуцировании заживления слизистых оболочек с помощью местного применения 5-АСК, по данным Sandborn et al. [49]. Из этих результатов можно сделать вывод: заживление слизистой оболочки при дистальном ЯК допустимо при использовании исключительно местных форм аминосалиицилатов.
Ректальная терапия препаратами 5-АСК в дозе ≥1 г в день в настоящее время – предпочтительная начальная терапия при легком или умеренно-активном проктите [50].
В Кокрейновских обзорах сделан вывод: ректальная терапия 5-АСК превосходит плацебо и ректальные ГКС для индукции ремиссии [15]. эффективна для поддержания ремиссии при дистальном ЯК от легкой до умеренной степени тяжести. Концентрация 5-АСК [51] в слизистой оболочке оказывает прямое влияние на ее эффективность при ЯК, а ректальные препараты позволяют доставлять лекарство непосредственно в воспаленный сегмент толстой кишки. Однако, когда пероральный прием 5-АСК сочетается с местной терапией, частота ответа выше [30]. Кроме того, местная терапия препаратами 5-АСК при язвенном проктите легкой и умеренной активности более эффективна, чем клизмы или суппозитории с гидрокортизоном, беклометазоном и преднизолоном [12]. Недавние Кокрейновские обзоры и сетевой мета-анализ 2020 и 2021 гг. показали, что существуют убедительные доказательства того, что 5-АСК превосходят плацебо как в индукции, так и в поддержании ремиссии ЯК [52–54]. Было доказано, что при дистальном поражении толстой кишки (проктит) местная терапия препаратами 5-АСК в высоких дозах чаще и быстрее вызывает ремиссию, чем комбинированная терапия с местным и пероральным применением 5-АСК или терапия низкими дозами 5-АСК. При этом пероральная терапия месалазинами в сочетании с местным лечением, по-видимому, лучше всего подходит пациентам с левосторонним или тотальным ЯК [54].
В нескольких исследованиях изучалось преимущество местного месалазина по сравнению с пероральной формой у пациентов с дистальной формой ЯК легкой и средней степеней тяжести для индукции ремиссии. Не было выявлено существенной разницы между этими двумя вариантами лечения как в индивидуальном исследовании [30], так и в мета-анализе [12]. При оценке эффективности для поддерживающей терапии сравнивали эффективность интермиттирующего местного применения 5-АСК с пероральной терапией. При этом частота рецидивов была значительно ниже при проведении местной терапии (относительный риск [RR]=0,38–0,64) [12, 35]. Помимо использования в качестве монотерапии местное лечение с 5-АСК можно использовать как дополнение для повышения эффективность системной терапии, особенно при распространенных формах ЯК. В мета-анализе Ford et al. продемонстрировали значительное снижение риска «недостижения» ремиссии при комбинированной терапии по сравнению с только пероральным приемом препаратов 5-АСК (RR: 0,65) [12] Кроме того, одно из исследований, включенных в мета-анализ, продемонстрировало значительно более быстрое время до наступления ремиссии в группе пациентов, получавших комбинированную терапию [30]. При этом не было выявлено разницы в частоте наступления нежелательных явлений в группах пациентов, получавших терапию комбинированными месалазинами или монотерапию препаратами 5-АСК внутрь.
Несмотря на ограниченное проксимальное распределение ректальной суспензии с 5-АСК, комбинация перорального препарата 5-АСК в дозе 2 г 2 раза в день с ректальной формой (1 г суспензии), комбинированная терапия оказалась эффективнее для достижения клинической ремиссии по сравнению с только системным приемом препаратов 5-АСК [55]. Этот вывод предполагает, что заживление прямой кишки может улучшать клинические результаты даже при наличии более распространенного колита.
Доказано, что местное применение месалазинов не сопровождается системными побочными эффектами. Идиосинкразические проявления, такие как интерстициальный нефрит, миокардит или панкреатит, встречаются очень редко даже при использовании препаратов 5-АСК внутрь [17]. При этом как эффективность месалазина, так и вероятность развития побочных эффектов зависит от концентрации препарата в слизистой оболочке толстой кишки [56]. В исследовании, проведенном в Швейцарии, частота побочных эффекты у пациентов при местном или пероральном введении 5-АСК была довольно низкой по сравнению с иммуномодуляторами или антителами к фактору некроза опухолей-альфа (ФНО-α). При применении местных форм 5-АСК/системных 5-АСК/местных гормональных препаратов/иммуномодуляторов/антител к ФНО-α побочные эффекты отмечены у 7,2%/13,1%/4,7%/48,5%/24,0% пациентов [57].
Заключение
Таким образом, можно сделать вывод: топическая терапия препаратами 5-АСК эффективна и безопасна при ЯК в форме проктита и при левостороннем поражении как для индукции, так и для поддержания ремиссии. Если местная терапия недостаточно эффективна при левостороннем ЯК, ее следует комбинировать с пероральными 5-АСК, а не заменять одну форму на другую. Местные формы ГКС следует использовать, если местное применение 5-АСК неэффективно, или в случае их непереносимости, что встречается крайне редко. При распространенных легких и среднетяжелых формах ЯК следует назначать 5-АСК и перорально, и местно. Только при тяжелых формах язвенного колита местная терапия может быть исключена из-за отсутствия достаточная эффективность и может не переноситься пациентами.
