Введение
До сегодняшнего дня остается неизученной этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), представленных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК). И все же успехи в понимании патогенеза этих хронических заболеваний приводят к интенсивной разработке новых лекарственных препаратов, направленных на ликвидацию воспаления.
Цель этого обзора заключается в демонстрации доступных на сегодняшний день препаратов класса биологической терапии, сведений о новых разработках в этом направлении лекарственной терапии.
Кишечник – важная часть иммунной системы, которая распознает и реагирует на внешние раздражители, в т.ч. микроорганизмы в его просвете. Это взаимодействие строго регулируется и позволяет синантропным бактериям нормального микробиома существовать без индукции воспаления слизистой оболочки, которая находится в режиме «управляемого» воспаления, что регулируется тонким балансом клеток Th1, Th17, Th2, Th3, Th9, T-reg.
ВЗК рассматриваются как многофакторные заболевания с комбинацией экологических и генетических факторов, вызывающих неадекватный иммунный ответ слизистой оболочки на синантропные микроорганизмы, что приводит к спонтанному выходу провоспалительных цитокинов. Это вызывает или усугубляет нарушение целостности кишечного барьера и изменяет регулирование адаптивных иммунных реакций с гиперпродукцией деструктивных провоспалительных медиаторов, в первую очередь это касается фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона γ (ИФН-γ), интерлейкина-1 (ИЛ-1), -5, 6-, -12, -17, -18, -21, -23, -27 и др., при этом с относительной редукцией концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, -10, -13, -19, -22) [1–4].
Считается, что ЯК – это Th2-опосредованное заболевание, а БК – Th1-опосредованное, но классическая парадигма может быть изменена, т.к. цитокины могут иметь разнонаправленное воздействие [5]. В литературе описано, что Тh17 и другие клетки, продуцирующие интерлейкины, в частности ИЛ-17, -22 и -23, играют важную роль в кишечных воспалительных проявлениях, а именно способны инициировать и усиливать локальное воспаление, активизируя сигналы трансдукции и транскрипции (STAT) в Т-лимфоцитах памяти, стимулируя производство ИФН-γ [6].
Ингибиторы ФНО-α. Наиболее изученным на сегодняшний день направлением таргетной стратегии лечения ВЗК представляется применение моноклональных антител к ФНО-α, поскольку именно этот цитокин если не основной, то один из ведущих в развитии воспаления при ЯК и БК.
ФНО-α продуцируется мононуклеарными клетками, его синтез индуцируется путем активации клеточных рецепторов, таких как toll-like рецепторов 4-го типа (TLR4), стимулируя таким образом повышенную пролиферацию и дифференцировку клеток макрофагов и экспрессию провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, -12 [7]. После связывания с рецепторами ФНО-α инициирует провоспалительные сигналы к активации МАРК- и NF-kB-путей, что индуцирует пролиферацию клеток и гиперпродукцию провоспалительных цитокинов [8].
Более чем за 15 последних лет накоплен значительный опыт использования ингибиторов ФНО-α. Препараты для ингибирования ФНО-α – либо моноклональные антитела, либо рецепторная структура.
Моноклональные антитела, т.е. моноспецифические антитела, каждое из которых представлено совершенно идентичными молекулами, направлены к одному и тому же эпитопу «молекулы–мишени», поскольку продуцируются единым типом плазматических клеток, связываются с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образуют стабильные комплексы, подавляют биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-α.
Первым моноклональным антителом к ФНО-α стал инфликсимаб (1998), представляющий химерные моноклональные IgG1 (иммуноглобулины G1)-антитела к ФНО-α. Инфликсимаб (Ремикейд) зарегистрирован в России в 2001 г., рекомендован к использованию и при БК, и при ЯК.
По данным мета-анализа проведенных многоцентровых клинических исследований Ремикейд демонстрирует четкий клинический ответ пациентов с ЯК в 69,4%, при БК – в 73%. В контролируемых многоцентровых испытаниях (ACCENT I и ACCENT II) частота ответа на Ремикейд при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50–82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25–48%, демонстрируется полное заживление свищей при БК в течение года терапии 36% пациентов, заживление слизистой оболочки – 44% [9–11].
Контролируемые рандомизированные исследования АСТ I и АСТ II по изучению эффективности и безопасности применения инфликсимаба при ЯК показали достоверно бóльшую частоту клинического и эндоскопического ответов, наступления ремиссии у пациентов, получавших Ремикейд, по сравнению с группой плацебо [12, 13].
Кроме того, по результатам тех же исследований получены данные, согласно которым Ремикейд снижает риск колэктомии при ЯК на 41% [12, 13].
Одновременно с накоплением клинического опыта использования биологической терапии встают вопросы завершения периодов патентной защиты инновационных препаратов и появления биосимиляров (биотехнологических лекарственных средств, схожих с впервые произведенным оригинальным препаратом и представленных на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата).
В настоящее время в Европе и Корее зарегистрирован биосимиляр инфликсимаба – препарат СТ-Р 13 (Remsima/Inflectra), в т.ч. и для терапии пациентов с БК и ЯК. Регистрация биосимиляра осуществлена после проведения крупных международных клинических исследований, в т.ч. PLANETRA и PLANETAS (у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилоартритом), продемонстрировавших безопасность препарата, схожие показатели эффективности, иммуногенности с оригинальным препаратом Ремикейд [14].
В апреле 2016 г. CT-P13 был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) для лечения ВЗК в США под названием infliximab-dyyb. В мае 2017 г. появились данные об эффективности и безопасности использования CT-P13 больными ВЗК. Препарат был эффективен как в индукции ремиссии, так и в ее поддержании [14, 15]. В настоящее время продолжаются клинические исследования с целью расширения территории регистрации препарата СТ-Р 13, в т.ч. и в Российской Федерации (РФ).
Менее изученными остаются биосимиляры PF-06438179 и SB2, находящиеся в 1-й фазе клинических испытаний. По имеющимся предварительным данным, фармакокинетика, безопасность и иммуногенность являются сходными с инфликсимабом [16, 17].
Несмотря на очевидный прорыв в терапии ВЗК, к сожалению, приходится констатировать тот факт, что не все пациенты демонстрируют хороший ответ, воспалительный процесс не купируется полностью, т.е. остро встают проблемы отсутствия первичного ответа или его утраты. В связи с этим поиск препарата, способного прерывать каскад воспалительной реакции у больных ВЗК, продолжается.
В результате желания уменьшить иммуногенность анти-ФНО-α препаратов они претерпели определенную эволюцию; в частности, это касается соотношения человеческого и мышиного компонентов в структуре молекулы антитела. Так, гуманизированный анти-ФНО препарат CDP571 Хумикейд (включающий всего 5% мышиного белка) во 2-й фазе испытаний при БК продемонстрировал преимущество для индукции клинического ответа ко второй неделе (у 54% больных), но в 3-й фазе выявлена краткосрочность эффекта (после 28 недель происходила утрата этого преимущества) и дальнейшие разработки CDP571 для лечения БК прекращены.
Попытки уменьшения иммуногенных реакций, вызванных формированием анти-антител, привели к разработке и внедрению в практику препаратов без чужеродного мышиного белка, т.е. антитела к ФНО-α на 100% представлены человеческим иммуноглобулином.
В настоящее время для лечения пациентов с ВЗК зарегистрированы адалимумаб (Хумира) и голимумаб (Симпони), цертолизумаб-пегол (Симзия) – моноклональное антитело с пегилированной молекулой полиэтиленгликоля Fab (фрагментом человеческого IgG1).
Адалимумаб (Хумира), зарегистрированный в России с 2007 г. с целью терапии больных обеими формами ВЗК в клинических испытаниях, включая крупные международные (CLASSIC-1), в т.ч. в группах пациентов с непереносимостью или отсутствием ответа на инфликсимаб, продемонстрировал клиническую эффективность и отсутствие аллергических реакций [18].
Многоцентровое международное клиническое исследование ACCESS с включением 304 пациентов, среди которых 160 больных имели опыт терапии инфликсимабом, продемонстрировало статистически значимую эффективность адалимумаба, развитие клинического ответа спустя 24 недели у 53% ФНО-наивных больных и у 36 % пациентов, получавших терапию инфликсимабом. По результатам исследования EXTEND (135 больных), у 24% больных БК отмечено заживление слизистой оболочки по сравнению с 0% группы плацебо к 52-й неделе (р<0,001). В исследованиях CHARM и ADHERE (329 больных БК) демонстрируется 54% ремиссии в течение первого года и удержание бесстероидной ремиссии 24% пациентов к четвертому году терапии. Мета-анализ исследований эффективности применения адалимумаба при ЯК демонстрирует его эффективность в 18,5–41,1% случаев (отношение шансов [ОШ]=1,85, 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,26–2,72), в т.ч. более высокие шансы заживления слизистой оболочки (ОШ=1,23, 95% ДИ – 1,03–1,47) [19].
На данный момент активно изучаются биосимиляры адалимумаба. ABP 501 (Amgen) – перспективный препарат, поскольку показал сходство с оригинальным препаратом после однократной подкожной инъекции 40 мг: безопасность и переносимость были сопоставимыми с эталонными продуктами здоровых добровольцев. Так, при псориазе препарат ABP 501 продемонстрировал сопоставимую с оригинальным адалимумабом эффективность и безопасность [20]. Исследования биосимиляра у больных ВЗК в настоящее время только планируются [21].
В доклиническом изучении на сегодняшний день находятся также биосимиляры адалимумаба GP2017, PF-06410293 и SB5.
Голимумаб (Симпони) – человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, одобрен в РФ с 2013 г. для лечения пациентов с ЯК [22]. Так же как и у адалимумаба, применяют подкожный путь введения с помощью шприц-ручки. По результатам международного клинического исследования (PURSUIT) с включением 1228 пациентов с ЯК, клинический ответ продемонстрировали 51% пациентов, получавших препарат в дозе 50 мг, 54,9% больных, получавших 100 мг, заживление слизистой оболочки отмечено у 45,1 % пациентов. Кроме того, 54% больных сохранили стойкий клинический ответ и 43,5% – заживление слизистой оболочки спустя 54 недели терапии.
В сентябре 2017 г. опубликовано исследование с использованием голимумаба пациентами с ЯК в амбулаторной практике. Были зарегистрированы всего 93 пациента. При 6-месячном наблюдении ремиссия была получена от 36,5% пациентов, клинический ответ достигнут 64,5% пациентов, заживление слизистой оболочки было получено у 19,3% пациентов [23].
Конъюгация Fab-фрагмента гуманизированного антитела с полиэтиленгликолем в составе цертолизумаба-пегола (Симзия) позволила достичь повышения гидрофильности и биодоступности, а также повышения устойчивости к комплементу и нейтрализующим антителам [24]. Цертолизумаб-пегол одобрен к применению при БК в РФ с 2010 г. В крупных международных клинических исследованиях (PRECiSE 1.22, PRECiSE 2.23, WELCOME24, CONCiSE) демонстрируется ответ от 37–64% пациентов с БК к 6-й неделе по сравнению с 26–36% в группе плацебо (р<0,001) и от 22–48% больных против 12–29% в группе плацебо к 26-й неделе. Но при расчете шансов ремиссии при приеме этого лекарственного средства по сравнению с группой плацебо они невысоки. По результатам мета-анализа нескольких клинических исследований, колебания ОШ от 0,95 (95% ДИ – 0,88–1,02) до 1,13 (95% ДИ – 1,01–1,53) [25].
В августе 2016 г. получены данные по исследованию PRECiSE 4. Оценивали эффективность и безопасность терапии цертолизумабом-пеголом на 52-й, 104 и 156-й неделях: частота ремиссии составила 28,5%, 17,5 и 12,6%; новых данных о побочныхэффектах при терапии этим препаратом получено не было [26].
Препарат рецепторной структуры – это соединенный белок, состоящий из двух рецепторов ФНО-α (рФНО 2/75) с добавлением Fc-фрагмента человеческого IgG1. Таким образом, эта искусственная молекула связывается с молекулой ФНО-α, блокируя ее взаимодействие с рецепторами на клеточной поверхности. В отличие от антител к ФНО-α препараты рецепторной структуры не способны нейтрализовать ФНО-α, находящийся в связанном с рецептором состоянии.
Представителем этих препаратов является этанерцепт (Энбрел), обладающий двойным действием, связывая ФНО-α и лимфотоксин А. В рамках анти-ФНО-α стратегии терапии ВЗК он не показал высокой клинической эффективности, но оказался эффективным при ревматоидном артрите [11].
Онерсепт – рекомбинантный ФНО-α, связывающий протеин, представляющий собой нормальные человеческие растворимые ФНО-α рецепторы I типа, в предварительных исследованиях показал невысокую эффективность у больных БК, при этом хороший профиль безопасности и удовлетворительную переносимость. Предполагается, что дозы должны быть более высокими, что требует дополнительных клинических исследований, которые в настоящее время проводятся [27].
В качестве молекулы, блокирующей Toll-like-рецепторы, индуцирующиеиммунный ответ, разработан препарат RDP58, который является противовоспалительным декапептидом, способным блокировать выработку ФНО на посттранскрипционном этапе, а также ингибировать продукцию ИФН-γ, ИЛ-2 и -12. Вторая фаза исследования 127 пациентов с ЯК продемонстрировала хорошие результаты по снижению активности к 4-й неделе терапии 72%, 70, 29% больных, получавших 300 мг, 200 и 100 мг препарата соответственно, с частотой ответа 40% в группе плацебо [28]. Исследования RDP58 у пациентов с ЯК и БК не закончены, результаты ожидаются.
Вещества, способные воздействовать на перемещения лейкоцитов.
В патогенезе ВЗК важную роль играет инфильтрация кишечной стенки лейкоцитами, которая контролируется хемокинами и взаимодействием между интегринами, расположенными на клеточной поверхности лимфоцитов, и их специфическими лигандами, расположенными на эндотелиальных клетках в кишечнике. Интегрины (LPAM – lymphocyte Peyer’s patch adhesion molecule) и их специфические лиганды (MadCAM-1 – Mucosal Vascular Addressin Cell Adhesion Molecule 1) являются молекулами адгезии, обеспечивающими перемещение лимфоцитов из сосудистого русла в ткани. Кроме того, сам процесс воспаления увеличивает экспрессию лиганд к молекулам адгезии (MadCAM-1), тем самым стимулируется миграция лимфоцитов к очагу. Блокирование молекул адгезии приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации тканей кишки.
Одним из первых препаратов (моноклональным антителом), блокирующим молекулы адгезии, был натализумаб (Тисабри). При внутривенном введении натализумаб связывается с α4-интегрином и угнетает α4-обусловленную адгезию лейкоцитов к их рецепторам. Происходит блокирование адгезии на уровне эндотелиальной выстилки сосудов кишечной стенки. Таким образом, натализумаб эффективно предотвращает миграцию лимфоцитов через эндотелий в очаги воспаления в ткани кишки.
По мере использования препарата и в ходе продолжающихся исследований натализумаба был выявлен крайне тяжелый побочный эффект – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия с большой частотой смертельных исходов и с отсутствием специфического лечения [29]. В настоящее время натализумаб одобрен к использованию только в США (с 2006 г.) в отношении пациентов с БК без дополнительной иммуносупрессивной терапии и при рассеянном склерозе.
В следующем поколении антител к молекулам адгезии (этролизумаб, ведолизумаб) сделан акцент на высокой селективности, благодаря чему удается избегать таковых побочных эффектов.
В 2014 г. FDA и ЕМА (European Medicines Agency) одобрили к применению новое гуманизированное селективное для тканей кишки моноклональное антитело в лечении пациентов с ВЗК (и ЯК, и БК) – ведолизумаб (Entyvio/Takeda Pharmaceuticals) – гуманизированное моноклональное антитело против α4–β7. Ведолизумаб селективно препятствует связыванию α4–β7 на мембране активированного ауто-Т-лимфоцита и MadCAM-1 на мембране эндотелиоцита, блокируя инфильтрацию ткани кишки воспалительными клетками. Эффективность и безопасность ведолизумаба подтверждены в нескольких крупных международных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, 3-я фаза которых включила суммарно более 2500 пациентов с ВЗК.
Так, в исследовании GEMINI I пациентов с ЯК клинический ответ к 6-й неделе был получен от 47% пациентов по сравнению с 26% группы плацебо, клиническая ремиссия к 6-й неделе достигнута у 17% больных против 5% плацебо [30]. Клинический ответ после индукционной терапии удержали к 46/52-й неделям соответственно 42 и 45% пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с 16% группы плацебо. GEMINI II – это исследование ведолизумаба при БК, по результатам которого частота ремиссии к 6-й неделе составила 22,7%, к 10-й – 24,7%, к 52-й неделе – 52% пациентов, принимавших препарат, по сравнению с 10,6%, 15,4, 27% соответственно у пациентов группы плацебо [31].
На европейской гастронеделе в 2014 г. (UEGW, 2014) были также представлены результаты двухлетнего исследования GEMINI LTS при БК и ЯК [32], целью которого стала демонстрация долгосрочной эффективности и безопасности. На сегодняшний день не было ни одного случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, а также отмечена схожая частота возникновения системных инфекций при сравнении ведолизумаба и плацебо [33].
В конце 2015 г. опубликован мета-анализ исследований эффективности и безопасности применения ведолизумаба при лечении ЯК. Клинический ответ и частота ремиссии были значительно выше у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с контрольными пациентами (клинический ответ: ОШ=2,69, 95% ДИ – 1,94–3,74; р<0,001, и частота ремиссии: OШ=2,72, 95% ДИ 1,76–4,19; р<0,001). Серьезных побочных эффектов при использовании ведолизумаба выявлено не больше по сравнению с другими биологическими агентами или плацебо [33, 34].
В настоящее время идут активные разработки еще одного ингибитора молекул адгезии этролизумаба – гуманизированного моноклонального антитела к субъединице β7 интегринов α4β7 и αEβ7. Имеются данные результатов 2-й фазы клинических исследований этролизумаба у пациентов с ЯК (EUCALYPTUS), демонстрирующие частоту клинической ремиссии к 10-й неделе у 21%/10% (100 мг/300 мг) пациентов по сравнению с 0%/0% в группе плацебо. Клинические исследования в настоящее время продолжаются, планируется их проведение пациентам с БК, а также длительные протоколы с оценкой долгосрочной эффективности и безопасности по обеим нозологиям [35].
В 2016 г. стал доступным для изучения мета-анализ эффективности и безопасности применения моноклональных антител к субъединице β7 интегрина α4β7, в который включены 10 крупных исследований. Анализ эффективности показал высокий клинический ответ по сравнению с плацебо у больных БК (OШ=1,607, 95% ДИ – 1,327–1,9473; р <0,001) и больных ЯК (OШ=2,839, 95% ДИ – 1,656–4,867; р <0,001). Также доказана безопасность данной группы препаратов [36].
Другие антиадгезивные молекулы в настоящее время исследуются, в т.ч. анти-MadCAM-1 – PF-00547659, антитела к интегрину α2β1 (вателизумаб), FFA-2 – активированный О-протеин-связывающий рецептор короткоцепочечных жирных кислот, участвующий в регуляции активации нейтрофилов и миграции – GLPG0974.
В рамках конгресса ЕССО 2017 г. продемонстрированы результаты 2-й фазы двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования TURANDOT (587 пациентов), в котором оценивали эффективность и безопасность применения PF-00547659 (моноклонального антитела к MadCAM-1) для больных ЯК, где продемонстрировано статистически незначимое преимущество препарата над плацебо на 4-й неделе терапии: клинический ответ отмечен в отношении 52% больных на препарате и 32% пациентов, получавших плацебо (р=0,102). На 12-й неделе клинический ответ отмечен от 42% больных по сравнению с 21% в группе плацебо (р=0,156). При сравнении различных режимов дозирования PF-00547659 (7,5 мг, 22,5, 75,0 или 225 мг) частота ремиссии к 12-й неделе составила 2,7%, 11,3, 16,7, 15,5 и 5,7% соответственно [37].
В июле 2016 г. опубликованы результаты исследований по оценке молекулы GLPG0974 у здоровых добровольцев. Исследование безопасности/переносимости и фармакокинетики на ранней стадии развития показало, что GLPG0974 безопасен и хорошо переносится до суточной дозы 400 мг [38].
Также в сентябре 2017 г. опубликованы результаты исследования TOSCA, в котором оценивали безопасность PF-00547659: препарат не вызывает снижения числа лимфоцитов и Т-клеток в спинномозговой жидкости [39].
Проводятся разработки препаратов, влияющих на миграцию лимфоцитов на начальном этапе их выхода из периферической лимфоидной ткани. Например, RPC1063 (озанимод), являющийся малой молекулой, избирательно и мощно активирует S1P1-рецепторы, которые экспрессируются многими типами клеток, в т.ч. эндотелием, клетками мозга и лимфоцитов. Агонизм к этим рецепторам приводит к секвестрации лимфоцитов в периферических лимфоидных органах, т.е. лимфатических узлах и Пейровых бляшках, в результате чего создается состояние контролируемой обратимой системной лимфопении.
В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TOUCHSTONE (фаза 2). В исследование включены 195 пациентов с ЯК. Исследуемая ежедневная доза озанимода – 0,5–1,0 мг или плацебо в течение 32 недель. Ожидается окончание исследования в 2019 г. По предварительным данным, озвученным на конгрессе ЕССО-2017, обе дозы озанимода приводили к заживлению слизистой оболочки (у 34% при дозе 1,0 мг, у 28% при дозе 0,5мг и у 12% у пациентов, получавших плацебо) [40].
В процессе хоминга лимфоцитов важную роль играет хемокиновый рецептор CCR9. Активно исследовался препарат CCX282-B (Верцинон/Трафицет) – антагонист рецептора CCR9, препятствующий миграции и активации клеток воспаления в кишке [41]. Но в исследовании 3-й фазы (SHIELD-1) не удалось воспроизвести обнадеживающие по эффективности результаты 2-й фазы и дальнейшие разработки по препарату CCX282-B были завершены по решению компании разработчика [42].
Таргетные ингибиторы цитокинов. Секукинумаб – антитело к ИЛ-17, позитивно зарекомендовало себя при лечении больных псориазом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом (международные многоцентровые рандомизированные исследования FUTURE 1, FUTURE 2, MEASURE 2). Клинические исследования по поводу ВЗК только планируются [43].
Натуральные киллеры, участвующие в патогенезе ВЗК, продуцируют высокие уровни ИЛ-13, являющегося мощным стимулятором секреции IgE В-клетками, а также участвует в хемотаксисе эозинофилов. Анрукинзумаб (аnrukinzumab) является полностью человеческим антителом к ИЛ-13.
В апреле 2013 г. начата 2-я фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по оценке разных доз анрукинзумаба у больных ЯК. Предварительные результаты исследования, опубликованные на сайте clinicaltrials.gov, демонстрируют отсутствие ожидаемого эффекта от больных ЯК при относительно благополучном профиле безопасности. Так, клинический ответ был получен у 60%, 50 и 15,4% пациентов, получавших дозы 200 мг, 400 и 600 мг препарата соответственно, по сравнению с 41,7% в группе плацебо.
В настоящее время проходят клинические испытания 2-й фазы другого моноклонального человеческого антитела к ИЛ-13 тралокинумаб (tralokinumab) у пациентов с умеренным и тяжелым ЯК. В феврале 2015 г. опубликованы результаты исследования, которые также показали неэффективность препарата для больных ЯК. Так, к 8-й неделе клинический ответ достигнут у 38% больных, получавших тралокинумаб, по сравнению с 33% пациентов, получавших плацебо, ремиссия – у 18 и 6%, заживление слизистой оболочки – у 32 и 20 % пациентов соответственно.
Также проходят испытания 2-й фазы моноклональных антител к ИЛ-13 – QAX576 и моноклональных антител к эотаксину-1, к хемоаттрактанту эозинофилов антиэотаксину-1 (бертилимумаб). Исследование планируется завершить во втором квартале 2018 г.
Одним из активных участников воспалительного каскада является ИЛ-6, регулирующий дифференцировку Th17. По данным clinicaltrials.gov, в настоящее время проводится исследование ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба – человеческого моноклонального антитела, блокирующего свободный и мембраносвязывающий ИЛ-6 (исследование ANDANTE), который уже одобрен для терапии ревматоидного артрита и ювенильного артрита. Тоцилизумаб показал хорошую эффективность для больных ревматоидным артритом, которые не отвечают на анти-ФНО-терапию.
Одна из наиболее активных провоспалительных интерлейкинов – это семейство ИЛ-6, к которому относятся ИЛ-12 и -23. ИЛ-12 индуцирует дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в Th-1, продуцирующих ИФН-γ, а также стимулирует гиперпродукцию ИФН-γ и ФНО-α натуральными киллерами. ИЛ-23 индуцирует пролиферацию и жизнеспособность Th-17, которые секретируют ИЛ-17, -6, -21, -22 и ФНО-α. Эти цитокины играют значимую роль в хроническом воспалении при аутоиммунных заболеваниях.
Активно разрабатываются лекарственные препараты – моноклональные антитела к р40-фрагменту ИЛ-12 – устекинумаб и бриакинумаб. Устекинумаб – это человеческое моноклональное антитело к ИЛ-12 и -23 одновременно, поскольку эти цитокины имеют одинаковую субъединицу в своей молекуле (р40), при нейтрализации которой блокируется взаимодействие цитокинов с их рецепторами на Т-клетках, NK-клетках, макрофагах. Клинические исследования устекинумаба в группе лиц с псориазом, к применению при котором эта молекула одобрена с 2009 г. (Стеллара), продемонстрировали его безопасность.
В настоящее время еще полностью не окончены исследования препарата на лицах с БК. В 2012 г. продемонстрированы результаты 2-й фазы клинического исследования, в котором приняли участие 526 пациентов с БК умеренной и высокой активности. В этом исследовании клинический ответ при получении 1 мг/кг, 3 или 6 мг/кг устекинумаба продемонстрировали 32%, 32 и 43,5% пациентов по сравнению с 17% в группе плацебо; статистически значимо во всех группах. В продолженной фазе исследования при получении 90 мг устекинумаба всеми ответчиками на индукционный курс клинический ответ к 22-й неделе отмечен у 69% пациентов по сравнению с 42,5% (р<0,001), ремиссия у 42 против 27% (р=0,03). В настоящее время исследования продолжаются в 3-й фазе.
Cochrane collaboration в ноябре 2016 г. опубликовало мета-анализ 4 крупных исследований устекинумаба, в которых участвовали суммарно более 2000 пациентов с ВЗК. По данным мета-анализа имеются статистически значимые различия в клиническом улучшении между пациентами, принимавшими устекинумаб и плацебо: клинический ответ – 45 и 29% соответственно (OШ=0,78, 95% ДИ – 0,71–0,8; р<0,01). Анализ подгруппы показал значительную разницу по сравнению с плацебо для групп доз 4,5 и 6,0 мг/кг [44].
Исследования с бриакинумабом, напротив, продемонстрировали крайне низкую эффективность препарата в различных испытуемых дозах: 84% пациентов на фоне терапии бриакинумабом не удалось достичь ремиссии к 6-й неделе (OШ=0,92, 95% ДИ от 0,83 до 1,03). Основываясь на этих результатах, производители бриакинумаба в настоящее время остановили дальнейшие исследования.
Разрабатывается ряд других препаратов, которые имеют антитела против ИЛ-23, направленные на р19. LY-2525623 (Lilly) находится во 2-й фазе исследования при ЯК. Анти-р19-антитело, называемое AMG 139/MEDI2070, находится в исследовании 2-й фазы при БК. Также BI 655066 (ризанкизумаб) – антитела против ИЛ-12, был протестирован при БК и имеет положительные данные. На данный момент разрабатывается препарат для лечения псориаза анти-р19 к ИЛ-23 (гуселькумаб), который может быть протестирован при БК в будущем.
В настоящее время активно разрабатываются новые малые молекулы, способные влиять на передачу информации внутри клетки. По сравнению с антителами такие препараты имеют определенные преимущества: более низкая стоимость и пероральный путь введения. Самыми продвинутыми по результатам исследований являются ингибиторы Янус-киназы (ингибиторы JAK киназы), часть которых уже зарегистрирована для терапии ревматоидного артрита, псориаза.
Янус-киназы (JAK1, JAK2, Jak3 и тирозинкиназа-2 – TYK2) играют ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и функции иммунных клеток. Они преобразуют внеклеточные сигналы (цитокины) в геномные ответы.
Ингибитором Янус-киназ, уже используемым на практике пациентами с ревматоидным артритом, является тофацитиниб (CP-690,550), который блокирует JAK1 и JAK3-сигнальные пути. Следовательно, как JAK1- и JAK3-ингибитор тофацитиниб эффективно ингибирует передачу сигналов семейства ИЛ-2R цитокинов и ИЛ-6 семейства цитокинов, включая ИЛ-12 и -23, в меньшей степени – семейство интерферонов, а также ИЛ-3 и -5 [45].
Проведены крупные исследования OCTAVE Induction 1 (n=598), OCTAVE Induction 2 (n=541) и OCTAVE Sustain (n=593). В исследовании OCTAVE Induction 1 ремиссия через 8 недель наблюдалась у 18,5% пациентов группы тофацитиниба и 8,2% групые плацебо (р=0,007); в исследовании OCTAVE Induction 2-я ремиссия наступила в 16,6% случаев против 3,6% (р<0,001).
В исследовании OCTAVE Sustain ремиссия на 52-й неделе наблюдалась у 34,3% пациентов группы 5 мг тофацитиниба и 40,6% группы 10 мг тофацитиниба по сравнению с 11,1% группы плацебо (р<0,001 для обоих сравнений с плацебо) [46].
Тофацитиниб также оценивался при БК. В ходе исследования получен отрицательный результат. Так, клинический ответ достигнут от 58 и 46% больных, получавших 5 или 15 мг препарата, по сравнению с 47% группы плацебо (р>0,99). Высокая частота ответа в группе плацебо, а также данные, показывающие все же значимое снижение уровня фекального кальпротектина и С-реактивного белка, послужили основанием к планированию повторения 2-й фазы исследования с более жесткими критериями включения [47].
В июне 2017 г. опубликовано два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования фазы IIb по использованию тофацитиниба при БК. На 8-й неделе индукции доля пациентов с клинической ремиссией составила 43,5 и 43,0% на фоне 5 и 10 мг 2 раза в сутки соответственно по сравнению с 36,7% группы плацебо (p=0,325 и 0,392 для 5 и 10 мг 2 раза в сутки против плацебо). На 2-й неделе доля пациентов с клиническим ответом или ремиссией составила 55,8% с тофацитинибом 10 мг 2 раза в сутки по сравнению с 39,5% с тофацитинибом 5 мг 2 раза в сутки и 38,1% с плацебо (p=0,133 для 10 мг 2 раза в сутки против плацебо) [48].
Разрабатывается новая малая молекула, видофлумидимус (vidofludimus – 4SC-101), ингибитора дигидрооротатдегидрогиназы (DHODH), являющегося ключевым ферментом, участвующим в пиримидиновом цикле активированных лимфоцитов. Экспериментально показано, что видофлумидимус селективно подавляет продуцирование ИЛ-17 активированными лимфоцитами путем ингибирования STAT3 и NF-kB-сигнальных путей без влияния на синтез ФНО, ИЛ-1, -6. Клиническое исследование IIa (ENTRANCE), выполненное с участием пациентов и с БК, и с ЯК с условием наличия стероидзависимости, продемонстрировало, что в течение 12 недель 91,7% пациентов смогли уменьшить дозу стероидов, 50% – отменить их, при этом сохранить ремиссию заболевания. Но на момент написания обзора на сайте clinicaltrials.gov не зарегистрировано ни одного планирующегося исследования с этой молекулой [49].
Другие молекулы. Лаквинимод является пероральным иммуномодулятором, обеспечивающим противовоспалительный эффект путем модуляции иммунных клеток и снижением синтеза нескольких цитокинов. Молекула продемонстрировала эффективность и благоприятный профиль безопасности при рассеянном склерозе [50]. В настоящее время проводятся разработки по применению лаквинимода при БК.
Недавнее исследование 2-й фазы, в котором пациенты с активной БК получали различные дозы лаквинимода (0,5 мг/сут, 1,0, 1,5, 2,0 мг/сут) в течение 8 недель, продемонстрировало его статистически значимую по сравнению с плацебо эффективность. Так, клиническая ремиссия на 8-й неделе была отмечена у 48,3%, 26,7, 13,8 и 17,2% больных, получавших соответственно 0,5 мг/сут, 1,0, 1,5, 2,0 мг лаквинимода, против 15,9% в группе плацебо. Исходя из полученных результатов, оправданны дальнейшие клинические исследования этой молекулы [51].
Заключение
Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, этиология ВЗК неизвестна, а патогенез понятен не в полном объеме. Конечно, экспериментальные модели колита у животных с изучением патологических путей воспаления актуальны для поиска потенциальных лекарственных средств, но они не могут дать полного представления об их эффективности и безопасности для человека. Таргетная терапия, начало которой положено появлением ингибиторов ФНО-α, в настоящее время активно развивается: накапливается опыт применения первых препаратов, продолжается поиск новых молекул, способных прерывать воспалительный каскад и одновременно с этим имеющих высокий профиль безопасности.
