Актуальность проблемы
Медицинская характеристика современного общества в последние годы отражает значительный рост числа заболеваний, связанных с нарушениями метаболических процессов в организме, что и вносит значительный вклад в структуру смертности населения. Эпидемический рост численности больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом типа 2 (СД2) в мировом масштабе не требует обсуждения и является актуальнейшей проблемой современности. Проведенные в последнее десятилетие многочисленные исследования на пяти континентах позволяют оценивать глобальную тенденцию распространенности МС во всем мире [1, 2]. В США распространенность МС, по некоторым данным, составляет до 25 % от численности взрослого населения, в европейских странах – 14–15 % [3, 4].
В Российской Федерации 20,6 % лиц в возрасте 30–69 лет имеют МС и с возрастом число больных увеличивается [5, 6]. Результаты выборочных исследований, проведенных в нашей стране, позволяют предположить, что не менее 30 % трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25 % страдают ожирением, причем пик развития заболевания приходится на молодой и средний возраст (25–40 лет) [7, 8]. Более чем 90 % больных, страдающих СД2, на момент манифестации заболевания имеются выраженные признаки МС [9].
Помимо первичной инсулинорезистентности (ИР) к основным характеристикам МС относятся атерогенная дислипидемия, гиперсимпатикотония, эндотелиальная дисфункция, что на клиническом уровне проявляется как абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, нарушение толерантности к углеводам и СД2. Особое внимание изучению МС и его компонентов (ИР, ожирение, АГ, дислипидемия) уделяют в кардиологической практике как важнейшему фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний [10, 11]. Именно наличие МС у больных СД2 делает его изначально коморбидным заболеванием. Роль МС в развитии сердечно-сосудистых заболеваний неоднократно подтверждалась крупными западными и отечественными исследованиями [12–15].
Определение понятия МС. Классификация МС
Несмотря на то что понятие МС до конца не сформировалось, интерес исследователей к этому состоянию постоянно растет. В широком понимании МС – это совокупность факторов риска, тесно связанная с абдоминальным ожирением, ведущая к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [16, 17]. Известно, что МС характеризуется увеличением массы висцерального (абдоминального) жира, дисфункцией жировой ткани, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ [18–20]. В качестве основных критериев для определения МС используются параметры, предложенные Всемирной организацией здравоохранения (критерии ВОЗ) или Национальной холестериновой образовательной программой АТР-III (Adult Treatment Panel-III – панель III для взрослых пациентов).
Отношение ученых к МС неоднозначно. Если суммировать опубликованные в последние годы результаты медицинских исследований, просматриваются три основных подхода к изучению МС: МС как самостоятельная нозология, обратимое состояние, предстадия СД2; МС как коморбидная патология (наиболее частое сочетание с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями); ятрогенный МС.
МС может возникать и вторично как следствие применения лекарственных препаратов (антиретровирусные, отдельные антипсихотические, некоторые антигипертензивные), непосредственно (через изменения углеводного и жирового обмена) или через увеличение массы тела формирующие т. н. лекарственный МС [21–23].
Механизмы патогенеза
До настоящего времени вопрос о единственной первопричине в патогенезе МС находится в стадии обсуждения. Пусковой механизм нарушений, приводящих к проявлениям МС, явление гипотетическое и скорее всего многофакторное.
Впервые американский ученый G. Reaven в 1988 г. продемонстрировал, что между метаболическими нарушениями имеется тесная патогенетическая связь [24]. В качестве «пускового механизма» рассматривали разные варианты. Существовало мнение о «запускающей» роли АГ в патогенезе МС [25]. АГ приводит к хронической недостаточности периферического кровотока, что, по всей вероятности, может способствовать снижению чувствительности периферических тканей к инсулину. Другие исследователи считают, что ИР и АГ являются скорее всего параллельными явлениями и прогрессирование АГ определяется компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) вследствие ИР [26]. Следствием ИР являются и дисфункция эндотелия сосудов, увеличение секреции вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана), и снижение секреции вазодилататоров (оксида азота – NO и простациклина), что способствует развитию и прогрессированию АГ [27, 28]. Причиной дисфункции эндотелия служит снижение NO. Именно NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима при СД2. Метаболические и гемодинамические нарушения, происходящие при СД2, подавляют синтез молекулы NO и ускоряют ее распад. NО модулирует ряд физиологических процессов: уменьшает агрегацию тромбоцитов, ингибирует экспрессию молекул адгезии на поверхность эндотелия, подавляет пролиферацию и эмиграцию гладкомышечных клеток сосудов, играет ключевую роль во взаимодействии клеток эндотелия и циркулирующих в крови лейкоцитов, влияет на проницаемость эндотелиальных клеток для липопротеинов и других атерогенных молекул.
Увеличение объемов адипоцитов и инфильтрация жировой ткани макрофагами приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов и также способствуют развитию резистентности к инсулину [29]. Накопление адипоцитов происходит в разных областях организма, однако именно отложение жира в области живота (по центральному абдоминальному типу, т. е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия [30]. Абдоминальное ожирение, ГИ и ИР – равноценные звенья в патогенезе МС.
Но ведущая роль несомненно принадлежит ИР и вызванной ею компенсаторной ГИ, которая снижает чувствительность инсулиновых рецепторов, способствует депонированию глюкозы и жиров, поступающих с пищей в жировой ткани, подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию абдоминального ожирения, а постоянная ГИ истощает секреторный аппарат ß-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе, а впоследствии – к СД2 [31].
ИР – это генетически сложившийся механизм адаптации организма человека к изменению внешних условий для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем. Для объяснения генетической предрасположенности к ИР J. Neel в 1962 г. выдвинул теорию бережливого генотипа. Согласно ей, организм человека во времена благополучия и достатка в питании накапливал жиры и углеводы, а в периоды дефицита пищи сохранял нормогликемию и более экономно расходовал энергию за счет снижения уровня утилизации глюкозы в мышечной ткани, усиления глюко, нео- и липогенеза. Таким образом, ИР способствовала выживанию человека в периоды голода. ИР в течение определенного времени поддерживает организм в состоянии между здоровьем и болезнью. Однако в настоящее время в условиях гиподинамии, хронического переедания жиров и других неблагоприятных факторов этот механизм становится патологическим и приводит к развитию СД2, АГ, атеросклероза.
У больных СД2 развивается резистентность жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина. При абдоминальном ожирении адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени, что в сочетании с повышением глюкозы в крови приводит к увеличению синтеза в печени триглицеридов, аполипопротеина В, липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов низкой плотности. Снижается также содержание липопротеинов высокой плотности. С прямым токсическим действием свободных жирных кислот на ß-клетки связано появление феномена «липотоксичности».
ГИ на уровне гипоталамуса способствует активации симпатической нервной системы, увеличению сердечного выброса, частоты сердечных сокращений, снижению вариабельности сердечного ритма; повышается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличивается задержка натрия почками и гиперволемия. Инсулин как миогенный фактор вызывает усиление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, сужая их просвет. Все эти механизмы еще более повышают общее периферическое сосудистое сопротивление. Полученные нами результаты исследований позволяют считать повышение тонуса симпатической нервной системы больных МС значимым фактором прогрессирования заболевания и риска развития СД2 [32].
Обсуждая проблему МС, нельзя обойти вниманием и тот факт, что формирование МС генетически детерминировано. Важным фактором в понимании патогенеза МС было открытие гена, кодирующего выработку лептина – специфического белка жировой ткани, секретируемого адипоцитами. Лептин, подобно инсулину, влияет на симпатическую нервную и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую системы. Отмечена положительная корреляция между продукцией лептина, ГИ и ИР. Гиперпродукция лептина является одной из причин формирования АГ [33]. У больных МС развивается относительная лептинорезистентность (снижается чувствительность гипоталамических центров). Возможно, каждая из предполагаемых причин может быть первичной в патогенезе МС в зависимости от генетической предрасположенности к тому или иному виду обмена.
По современным представлениям, в патогенезе СД2 основными механизмами являются ИР и уменьшение секреции инсулина на уровне β-клеток. Для поддержания в этих условиях углеводного обмена в пределах нормы необходима повышенная функция островкового аппарата поджелудочной железы, что сопровождается периферической ГИ. От функциональной способности β-клеток зависит время развития нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и клинических признаков СД2. У пациентов с СД2 без ожирения в патогенезе заболевания задействованы другие механизмы (наследственность, ферментопатии и т. д.). По результатам исследования AHEAD, снижение массы тела больных СД2 (в среднем на 8,6 % в течение года) сопровождалось достоверным снижением уровня гликированного гемоглобина, систолического и диастолического АД, триглицеридов, отношения альбумин/креатинин, увеличением уровня липопротеинов высокой плотности [34].
Развитие и прогрессирование МС и связанных с ним заболеваний зависят от компенсаторных возможностей организма и факторов внешней среды. К наиболее важным факторам внешней среды, способствующим развитию МС, относятся избыточное употребление пищи, содержащей жиры, низкая физическая активность и стрессовые ситуации. Недостаточное поступление энергетических веществ в клетку, в первую очередь глюкозы, сочетается с гипоксией. Процесс может протекать с разной скоростью и приводить к формированию дегенеративно-дистрофических и апоптозных процессов. Чувствительность к недостатку питательных веществ и кислорода определяется видом ткани. В первую очередь страдают те, которые осуществляют регуляторные функции (головной мозг, легкие, миокард, кишечник). В условиях оксидативного стресса нарушается фосфолипидная структура мембран, образуются проапоптозные белки, снижается скорость химических процессов, развиваются дегенеративно-дистрофические изменения и аутоиммунные реакции [36]. Постпрандиальная гипергликемия затрудняет высвобождение NO из эндотелия и приводит к углублению оксидативного стресса. Таким образом, ГИ, возникая как компенсаторная реакция, призванная поддерживать нормальный транспорт глюкозы в клетки, постепенно становится патологической, приводя к каскаду метаболических нарушений, способствующих быстрому развитию и прогрессированию атеросклероза, в частности ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда, которые в значительной степени и определяют трудовой, а также жизненный прогноз для данной категории больных.
Атеросклероз при сахарном диабете имеет ряд особенностей: начинается на 8–10 лет раньше по сравнению с теми, у кого диабет отсутствует; распознается еще на стадии нарушения толерантности к глюкозе; значительно быстрее прогрессирует и протекает в более тяжелой форме; атеросклеротическое поражение носит двусторонний полисегментарный характер, чаще локализуется в сосудах среднего диаметра [12, 32].
Лечение МС у больных сахарным диабетом
Терапия МС, диагностированного в сочетании с СД2, – задача сложная, но, как принято говорить, «благодарная». Уменьшение массы тела приводит к значительному снижению ИР и нормализации показателей углеводного и жирового обмена. На этом эффекте до сих пор процветают различные нетрадиционные методы лечения, обеспечивая существование легенды об излечении СД народными целителями.
Конечно, лечение МС предусматривает изменение образа жизни, в первую очередь пищевого поведения и повышение физической активности. Все это позволяет на какое-то время обеспечивать стабилизацию состояния, но, к сожалению, без медикаментозной поддержки оказывается недостаточно эффективным. Проявления ИР прогрессируют и требуют применения препаратов, способствующих уменьшению массы тела, увеличению чувствительности к инсулину, коррекции дислипидемии и нормализации артериального давления.
Традиционный поиск оптимального лекарства, которое могло бы обеспечить максимально большее количество эффектов, автоматически приводит нас к α-липоевой кислоте.
В организме человека α-липоевая кислота в естественных условиях образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот, и в качестве кофермента митохондриальных полиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты [36]. Определяется практически во всех органах, в большом количестве в сердце, печени и почках. По биохимической классификации относится к витаминоидам, по эффекту близким к витаминам группы В. Суточная потребность для человека в физиологических условиях составляет 1–2 мг/сут.
В настоящее время синтезированная α-липоевая (тиоктовая) кислота известна как препарат с антиоксидантным действием, который регулирует углеводный и липидный обмен, стимулирует обмен холестерина, улучшает функцию печени, снижает ИР, обладает нейротрофическим действием. Благодаря этим свойствам препараты, созданные на основе α-липоевой кислоты, быстро получили признание медицинского сообщества. Из-за сходства по химическому строению с жирной кислотой α-липоевую кислоту часто называют тиоктовой («тио-» – соединение серы, а «октовая кислота» – кислота с 8 атомами углерода).
Препарат Эспа-Липон («Esparma») появился на российском рынке одним из первых в 1995 г. и с того времени активно применяется в лечении массы тяжелых, в т. ч. и социально значимых, заболеваний. Одной из первых областей медицины, в которой Эспа-Липон получил признание, была диабетология. Альфа-липоевая кислота является коэнзимом комплекса ферментов, которые ускоряют окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот (пирувата, α-кетоглутарата и разветвленных α-кетокислот). Препарат активирует пируватдегидрогеназу и подавляет пируваткарбоксилазу. Вводимая в организм α-липоевая кислота восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты. При его применении повышается усвоение глюкозы за счет стимуляции ее транспорта. Эспа-Липон выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (300 или 600 мг) и таблеток (600 мг).
Антиоксидантные свойства α-липоевой кислоты не исчерпываются способностью связывать свободные радикалы на вне- и внутриклеточном уровнях, она вызывает вторичную активацию и других антиоксидантных систем – витаминов, глутатиона, коэнзима Q10, участвует в ресинтезе витамина Е.
Изучение лекарственных эффектов α-липоевой кислоты проводится с 1951 г., именно тогда она была выделена в кристаллическом виде из экстракта говяжьей печени группой ученых во главе с американским биохимиком Л. Ридом и была предложена в качестве лекарственного средства для коррекции липидного и углеводного обмена. Несмотря на то что на сегодняшний день механизм действия этого препарата хорошо изучен, не исключено открытие новых терапевтических эффектов и других аспектов применения тиоктовой кислоты.
Получены экспериментальные данные, свидетельствующие об антиатерогенном действии α-липоевой кислоты, противовоспалительных и антитромботических эффектах [37]. Исследованиями последних лет показано, что α-липоевая кислота снижает гликозилирование белков и тем самым в определенной мере способствует профилактике сосудистых осложнений сахарного диабета. Доказано, что α-липоевая кислота уменьшает свободнорадикальное повреждение миоцитов вследствие оксидативного стресса при ишемии миокарда, способствует снижению апоптоза, уменьшению перекисного окисления липидов, увеличению активности глутатиона в митохондриях кардиомиоцитов. Согласно экспериментальным данным, α-липоевая кислота может предотвращать развитие полинейропатии, уменьшать оксидативный стресс и предохранять митохондрии от повреждения на фоне применения лекарственных препаратов, способствующих активации катаболических процессов (цитостатики и др.) [38].
При энтеральном применении тиоктовая кислота быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в плазме в среднем через 40–60 минут, при парентеральном введении – через 10–12. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30 % и значительно снижается на фоне употребления пищи, поэтому рекомендуется принимать препарат натощак за 30–40 минут до завтрака [39]. Тиоктовая кислота подвергается эффекту «первого прохождения» через печень с образованием метаболитов в результате окисления боковой цепи и конъюгирования, а далее метаболиты выводятся почками. T1/2 – 20–50 минут. Общий плазменный клиренс – 10–15 мл/мин [40]. В исследовании SYDNEY 2-суточная доза тиоктовой кислоты в 600 мг определена как максимально эффективная и обеспечивающая максимальное соотношение польза/риск [41].
Основными показаниями к терапевтическому назначению препаратов α-липоевой кислоты считаются комплексное лечение сахарного диабета, полинейропатии различного генеза (диабетическая, алкогольная и др.), гиперлипидемии, хронические заболевания печени, острые и хронические интоксикации.
Альфа-липоевая кислота в утилизации углеводов и осуществлении нормального энергетического обмена
Терапевтические цели лечения МС и СД2 предусматривают в первую очередь применение препаратов, снижающих ИР, среди которых признанным лидером остается метформин. Но известные эффекты α-липоевой кислоты по активации пируватдегидрогеназы и подавлении пируваткарбоксилазы, приводящие к усилению как окислительного, так и неокислительного распада глюкозы, также позволяют причислять ее к препаратам этой группы. Эспа-Липон повышает усвоение глюкозы за счет стимуляции ее транспорта, снижает количество свободных радикалов, восстанавливает уровень АТФ, уменьшая, таким образом, дефицит энергии в тканях. Активация ферментов митохондрий, участвующих в углеводном обмене, способствует лучшей утилизации пирувата в цитратном цикле, ингибирует глюконеогенез. При различных формах СД обнаружено снижение уровня α-липоевой кислоты, которое расценивалось как один из патогенных факторов ухудшения клинической картины заболевания. Появились данные, что α-липоевая кислота является антиоксидантом, защищающим сульфгидрильные группы системы транспортеров глюкозы, способствуя увеличению инсулинзависимой утилизации глюкозы.
Альфа-липоевая кислота обладает протекторными свойствами для самой ткани поджелудочной железы, т. к. уменьшает перикисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы.
Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической нейропатии
Применение препаратов на основе α-липоевой кислоты зарекомендовало себя как эффективный метод лечения дисметаболических полинейропатий, в первую очередь диабетической [42–44]. Многочисленные клинические исследования, в т. ч. наиболее крупные – ALADIN (Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) и DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie), однозначно доказали эффективность препарата: α-липоевая кислота не только существенно улучшает симптоматику периферической диабетической полинейропатии, но и положительно воздействует на автономную невропатию. Альфа-липоевая кислота нормализует уровень глютатиона и оказывает регенерирующее действие на нервные волокна, стимулирует рост аксонов и улучшает нервную проводимость.
Эспа-Липон оказывает нейропротекторное действие на все отделы нервной системы. Фармакологические дозы α-липоевой кислоты в состоянии устранять обусловленное аккумуляцией ацетил-коэнзима А торможение пируватдегидрогеназы и способствуют нормализации нарушенного обмена в нервных клетках [45]. Показано, что α-липоевая кислота на уровне головного мозга увеличивает продукцию ацетилхолина, активируя холинацетилтрансферазу и стимулируя продукцию ацетил-коэнзима А. Снижается синтез индуцибельной синтетазы оксида азота и уменьшается церебральный оксидативный стресс [46].
Альфа-липоевая кислота в лечении жирового гепатоза у больных метаболическим синдромом
Альфа-липоевая кислота нашла широкое применение в гепатологии. В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты с научно доказанным влиянием на метаболизм и способностью к выведению липидов из гепатоцитов. Однако медикаментозная терапия Эспа-Липоном может существенно влиять на последствия жирового гепатоза, поскольку позволяет снижать уровень перекисного окисления липидов; повышать трансмембранный транспорт глюкозы в клетку (накопление гликогена в клетке, увеличение ее энергетического баланса), блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций; замедлять прогрессирование фиброза.
Заключение
МС независимо от того, рассматривать его как комплекс факторов риска или самостоятельную нозологическую единицу, – настоящая проблема современной медицины. Обратимость патогенетических нарушений при МС создает редкие возможности для получения хорошего терапевтического эффекта и улучшения прогноза по риску развития и прогрессирования СД2. Поэтому очень важно назна-чение правильной патогенетической терапии на ранних этапах заболевания.
Применение α-липоевой кислоты в лечении этой категории пациентов патогенетически оправдано, позво-ляет проводить коррекцию метабо-лических нарушений в различных звеньях патогенеза одновременно. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности и достаточной безопасности применения Эспа-Липона в лечении МС, как изолированного, так и в сочетании с СД2.
