Метформин – патогенетический препарат первой линии в лечении сахарного диабета типа 2

Особенности клиники и основные принципы лечения сахарного диабета типа 2

Сахарный диабет типа 2 (СД2) – хроническое заболевание, характеризующееся как нарушением чувствительности тканей к инсулину, так и нарушением его секреции. СД2 занимает ведущие позиции среди причин гипергликемии, заболеваемость им катастрофически растет во всех без исключения странах мира, именно за счет главным образом СД2 каждые 15–20 лет удваивается общее число больных диабетом. Следует отметить, что СД2 (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью т. н. метаболического синдрома, включающего также висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение уровней триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижение концентрации холестерина высокой плотности), артериальную гипертензию (АГ). Метаболический синдром и СД2 как одно из его проявлений являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Одной из особенностей СД2 является длительное малосимптомное течение. На ранних стадиях заболевания хроническое повышение уровня глюкозы способствует постепенному развитию нарушений секреции инсулина, а в дальнейшем приводит к истощению и уменьшению массы бета–клеток поджелудочной железы. Гипергликемия также является мощным фактором прогрессирования атеросклероза и поражения нервной системы. Отсутствие клинических симптомов при умеренной гипергликемии создает иллюзию благополучия, становится причиной низкой обращаемости пациентов в медицинские учреждения. Все это приводит к тому, что на момент выявления СД2 (обычно случайного) у больных уже развиваются осложнения заболевания в виде нарушения зрения (ретинопатия), почек (микро– и макропротеинурия), поражений сосудов сердца, мозга и нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение сосудов сердца и мозга является ведущей причиной смерти и высокой инвалидизации больных СД2.

На современном этапе лечение СД2 имеет целью ликвидацию проявлений декомпенсации углеводного обмена, а также постепенную нормализацию гликемии, липидного спектра и артериального давления (АД). Все эти воздействия направлены на устранение угрозы развития гиперосмолярного синдрома и предупреждение развития поражений сосудов, нервной ткани, костно–суставного аппарата и т. д. Завершившиеся к сегодняшнему дню эпидемиологические и клинические исследования позволяют очертить круг мероприятий, способствующих снижению риска осложнений СД2 (табл. 1).

К настоящему времени проведено несколько клинических исследований, продемонстрировавших значимость нормализации гликемии с точки зрения прогноза нарушений микроциркуляции при СД2. Несколько иначе обстоит дело в отношении поражения сосудов мышечно–эластического типа. Вклад гипергликемии в развитие атеросклероза несомненен, однако другие компоненты метаболического синдрома (ожирение, липидные нарушения, АГ) также являются мощными факторами развития и прогрессирования макроангиопатии. В классическом исследовании по лечению СД2 – UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) – улучшение показателей углеводного обмена на фоне монотерапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) обеспечивало сравнительно небольшое снижение общей смертности и смертности от СД (на 7 и 20 % соответственно), а также частоты развития инфаркта миокарда (на 21 %). Значительно более выраженный профилактический эффект оказывал метформин, на фоне применения которого общая смертность, смертность от СД и частота инфаркта миокарда снижались на 36, 42 и 39 % соответственно [1, 2]. В данном исследовании применялся оригинальный препарат метформина Глюкофаж. Важно подчеркнуть, что показатели гликемии при применении метформина, ПСМ и инсулина при этом были сходными.

Патогенетические предпосылки использования метформина в качестве первой линии фармакотерапии сахарного диабета типа 2

Выраженное влияние метформина на риск развития осложнений СД2 и смертность можно объяснить его патогенетическим действием, прежде всего способностью снижать лежащую в основе СД2 инсулинорезистентность. Неоспоримые доказательства кардиопротективного и ангиопротективного действия метформина получены в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Так, еще в 1960–е гг. при изучении влияния метформина на экспериментальный атеросклероз показано, что введение этого препарата лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД. Также было отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при добавлении метформина в корм мышам с инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к углеводам. В экспериментальной модели острой ишемии у животных с нарушением углеводного обмена или без него были продемонстрированы антиишемические эффекты метформина [3, 4]. Кроме того, в эксперименте метформин усиливал релаксацию сосудов, потенцируя эффекты ряда веществ, действие которых опосредуется системой оксида азота. Показано, что за счет снижения инсулинорезистентности, улучшения липидного профиля метформин уменьшает включение атерогенных липидов в сосудистую стенку и пролиферацию васкулярных гладкомышечных клеток. Метформин также уменьшает объем висцерального жира, усиливает фибринолитическую активность, что может быть связано с подавлением продукции ингибитора активности плазминогена 1, тормозит активность фактора свертывания XIII, ослабляя формирование тромбов [6, 9]. В исследованиях Wiernsperger N.F. и Bouskela E. [7] выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовывать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки (рис. 1) [10–13].

Клиническая значимость использования метформина

Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе СД2 инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми факторами развития макро– и микрососудистой патологии, нарушений неврологической регуляции. Все это приводит к снижению продолжительности жизни и ранней инвалидизации. Большинство больных СД2 погибают от сердечно–сосудистых заболеваний. На протяжении многих десятилетий лечение СД фокусировалось на нормализации гликемии. Достижение эффективного гликемического контроля – снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), показателей гликемии натощак или после еды – безусловно, имеет большое значение в профилактике осложнений СД. Вместе с тем накоплено достаточно данных, свидетельствующих о необходимости агрессивного воздействия на сопутствующие СД нарушения липидного спектра крови и АГ, причем это необходимо делать уже при начальных изменениях углеводного обмена. В связи с тем что СД2 является компонентом метаболического синдрома, при его лечении требуется использование лечебных подходов, тормозящих развитие и прогрессирование атеросклероза. В исследовании UKPDS метформин (Глюкофаж) существенно эффективнее, чем инсулин и ПСМ, снижал смертность и частоту сосудистых осложнений при сходных значениях HbA_1c. Кардиопротективное действие метформина сегодня может быть объяснено рядом дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока и т. п. (рис. 1). Эффективность метформина в отношении неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов не уступает таковой многих препаратов, применяемых в лечении АГ, ИБС, метаболического синдрома и СД в различных сочетаниях, или даже превосходит ее (табл. 2). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве препарата первой линии лечения СД2 с точки зрения как контроля гликемии, так и улучшения прогноза в плане сосудистых осложнений.

В настоящее время в основных клинических рекомендациях (IDF 2005 г.; консенсус лечения СД2 ADA/EASD 2006 г. и др.) метформин рассматривается в качестве первой ступени в фармакотерапии СД2 у лиц с ожирением или избыточной массой тела.

Так, в дополненных и переработанных клинических рекомендациях IDF 2005 г. метформин представлен во всех без исключения разделах (высокопрофессиональная, стандартная и минимальная медицинская помощь при СД2). В частности, в 2–4 разделах рекомендаций по таблетированным препаратам указывается, что “фармакотерапия СД2 должна начинаться с метформина; титрование дозы (обычно увеличение на 500–850 мг) для уменьшения желудочно–кишечных расстройств проводится еженедельно; основным параметром контроля безопасности является скорость клубочковой фильтрации (с осторожностью применять при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1,72 м2)”. При неэффективности монотерапии метформином наиболее приемлемыми комбинациями считаются “метформин с ПСМ или метформин с тиазолидиндионами”. Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина содержатся и в разделах по инсулинотерапии независимо от видов назначаемых препаратов инсулина.

В июле 2006 г. экспертами Американской диабетической ассоциации (АДА) и Европейской ассоциации изучения диабета (EASD) был принят консенсус по фармакотерапии СД2 (рис. 2). Данные рекомендации базируются на результатах многочисленных клинических исследований у больных СД2 и ставят задачу достижения и поддержания уровня гликемии, близкого к физиологическим значениям. Выбор класса лекарственных препаратов базируется как на их сахароснижающем эффекте, так и на потенциальном влиянии на осложнения СД. Данный алгоритм предусматривает постепенное усиление фармакотерапии для поддержания удовлетворительных параметров гликемии (HbA_1c – 7,0 %). Ниже представлены рекомендации консенсуса по первой и второй ступеням терапии СД2.

Первая ступень (инициация терапии) – изменение образа жизни и диеты с нормализации массы тела. Для эффективного поддержания нормогликемии с учетом положительного влияния на массу тела метформин рассматривается как препарат первой линии фармакотерапии СД2. Достоинствами метформина являются его низкая стоимость, отсутствие риска гипогликемии.

Вторая ступень (дополнительная терапия) – при неэффективности терапии метформином к лечению целесообразно добавить “базальный” инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемии), ПСМ (дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемии) или тиазолидиндионы (дороги, но нет риска гипогликемии). Заслуживает внимания новая лекарственная форма, зарегестрированная в Российской Федерации год назад, – фиксированная комбинация микронизированного глибенкламида в дозе 2,5 и 5 мг с метформином в дозе 500 мг (торговое название – Глюкованс). Если целевые параметры гликемии не достигаются, целесообразно усиление фармакотерапии (рис. 2) для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.

Заключение

Исходя из особенностей фармакодинамики, способности выраженно снижать уровень HbA_1c (в среднем на 1,5 %), отсутствия риска гипогликемии при монотерапии, наличия дополнительных эффектов в плане снижения риска сосудистых катастроф и смертности у пациентов с СД2, метформин в настоящее время во всем мире рекомендуется к применению при этом заболевании как препарат первой линии. Стартовая доза метформина должна составлять 500–850 мг во время или после еды (лучше в вечернее время) с постепенной титрацией на 500–850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000–2500 мг, увеличение дозы более 3000 мг/сут нецелесообразно.

Первой “контрольной точкой” эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъемы постпрендиальной гликемии. Вместе с тем метформин может оказывать благоприятное действие на протяжении всех суток, т. к. помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время препарат вызывает пролонгированное повышение чувствительности тканей к инсулину.

Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактатацидоза при его применении составляет менее одного случая на 100 тыс. больных.