ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Мигрень и эндометриоз как коморбидные заболевания

У.А. Багирова, Е.Г. Филатова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Мигрень и эндометриоз имеют общие клинические и эпидемиологические черты, обусловливающие их коморбидность. Ранний возраст менархе, высокая распространенность среди женщин репродуктивного возраста, частая жалоба на меноррагию, а также высокая распространенность сопутствующих функциональных расстройств – все это характерно как для мигрени, так и для эндометриоза. При подготовке обзора литературы были проанализированы исследования, посвященные коморбидности мигрени и эндометриоза за период с 1975 до 2019 г. в международной базе данных Pubmed. Анализ литературы показал высокую коморбидность мигрени и эндометриоза. Взаимосвязь заболеваний обусловлена гормональными факторами (преобладание у женщин репродуктивного возраста с ранним менархе в анамнезе, зависимость от флюктуаций уровня эстрогенов), общими генами, механизмами центральной сенситизации, медиаторами воспаления (нитрат азота, простагландины и цитокины), играющими важную роль как в патогенезе мигренозного приступа, так и в развитии очагов эндометриоза. В статье выделены наиболее спорные вопросы, требующие дальнейшего изучения, среди которых наибольшее практическое значение имеет выбор наиболее эффективного и безопасного гормонального препарата для терапии эндометриоза у пациенток с коморбидной мигренью.

Ключевые слова

мигрень
эндометриоз
коморбидные заболевания
дисменорея
меноррагия

Введение

Мигрень – это неврологическое заболевание, проявляющееся приступами головной боли односторонней локализации пульсирующего характера – от умеренной до тяжелой интенсивности продолжительностью от 4 до 72 часов, ухудшающимися от обычной физической нагрузки и часто сопровождающимися тошнотой, рвотой, фото- и фонофобией [1].

По данным глобального бремени болезней (GBD, 2015), мигрень занимает третье место в мире по распространенности и второе место по годам, прожитым с нетрудоспособностью, среди неврологических заболеваний у мужчин и женщин до 50 лет [2]. Серьезную проблему представляют финансовые затраты на мигрень, ежегодно составляющие свыше 20 млрд долл. США [3].

Эпидемиологические исследования, проводимые в разных странах для оценки распространенности мигрени, показывают примерно одинаковую картину. В репродуктивном возрасте она составляет в среднем 12% от общей популяции, в 3 раза преобладая среди женщин (18 против 6% у мужчин), что связано с ключевой ролью женских половых гормонов на патогенез мигрени [4, 5].

Эндометриоз – патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [6]. Чаще всего очаги эндометриоза обнаруживаются в полости малого таза (брюшина, яичники, дугласово пространство, крестцово-маточные связки), реже – во влагалище, толстой кишке, мочевом пузыре, мочеточниках; описаны очаги в легких и головном мозге [7].

К основным жалобам при эндометриозе, предъявляемым пациентками на амбулаторном приеме, относятся бесплодие, маточные кровотечения и различные типы боли (дисменорея, диспареуния, дисхезия и хроническая тазовая боль [ХТБ]) [6]. Согласно последним данным, эндометриозом во всем мире страдают примерно 176 млн женщин, распространенность эндометриоза, как и мигрени, выше среди женщин репродуктивного возраста, у которых она составляет 7–10% (примерно каждая 10-я женщина), заболевание встречается у 50–60% женщин с тазовыми болями и до 50% женщин с бесплодием [7, 8].

Однако в последние годы эндометриоз все чаще встречается у подростков. Прослеживается определенная закономерность: если заболевание диагностировано в молодом возрасте, т.е. основания прогнозировать его тяжелое течение в последующем [9, 10].

К основным звеньям патогенеза эндометриоза относятся феномен ретроградной менструации, избыточная локальная продукция эстрогенов и резистентность к прогестерону, воспаление и неоангиогенез, что препятствует блокированию развития патологического процесса на начальных стадиях и приводит к инфильтративному росту, инвазии в окружающие ткани с последующей их деструкцией и распространению поражений [6].

Хотя патогенез эндометриоза сложен и не до конца ясен, широко признана теория ретроградной менструации Сэмпсона, согласно которой отторгнувшиеся в результате ретроградной менструации клетки попадают в брюшную полость, впоследствии имплантируясь, пролиферируя и разрастаясь в виде эндометриодных очагов при наличии необходимой иммунологической среды [11]. Проблема теории Сэмпсона состоит в том, что она не может объяснить эндометриоз у женщин, которые никогда не менструировали [12]. В связи с широким разнообразием клинической картины эндометриоза врачи часто испытывают сложности при установлении диагноза, что приводит к запоздалой диагностике (в среднем от 5 до 10 лет) и неадекватной терапии. Ежегодный социально-экономический ущерб, наносимый эндометриозом Европе, составляет до 12,5 млрд евро, исходя из среднегодовых затрат на одну женщину, проходящую лечение по поводу эндометриоза [7, 13].

Несмотря на то что мигрень и эндометриоз поражают разные системы организма, они имеют общие клинические и эпидемиологические черты, обусловливающие их коморбидность. Ранний возраст менархе, высокая распространенность среди женщин репродуктивного возраста, частая жалоба на меноррагию, а также высокая распространенность сопутствующих функциональных расстройств – все это характерно как для мигрени, так и для эндометриоза.

Исследования, посвященные коморбидности мигрени и эндометриоза

Мы проанализировали все исследования, посвященные коморбидности мигрени и эндометриоза за период с 1975 по 2019 г. в международной базе данных Pubmed, используя термины «головная боль», «мигрень», «эндометриоз». В текущем обзоре суммированы результаты и основные выводы, сделанные в этих работах.

Первое исследование по изучению коморбидности мигрени и эндометриоза опубликовано в 1975 г. [14].

Перед лапароскопическим исследованием 125 женщин с синдромом ХТБ L. Tervila и P. Marttila задавали им вопрос про головную боль в период менструации и обнаружили, что пациентки, у которых во время операции подтверждался наружный генитальный эндометриоз (т.е. эндометриоз вне полости матки), чаще предъявляли жалобы на головную боль по сравнению с женщинами, у которых тазовая боль не была обусловлена эндометриозом; при этом у пациенток с эндометриозом головная боль встречалась почти так же часто, как тазовая боль.

В 2004 г. в исследовании S. Ferrero et al. [15], которое включило 133 пациентки с генитальным эндометриозом и 166 женщин без эндометриоза, установлено, что распространенность мигрени была достоверно выше среди женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой (38,3 против 15,2%; р<0,01).Также было показано, что мигрень с аурой встречалась достоверно чаще в группе пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой (13,5 против 1,2%; р<0,001). При анализе пациенток с мигренью в двух группах было обнаружено, что возраст дебюта мигрени оказался достоверно ниже у пациенток с сопутствующим эндометриозом (р=0,001). Несмотря на выявленную коморбидность данных заболеваний, авторы не обнаружили связи между распространенностью мигрени и степенью тяжести эндометриоза. Не было выявлено разницы в частоте и интенсивности приступов мигрени в группах исследования. Однако, несмотря на отсутствие связи между частотой мигрени и наличием эндометриоза, пациентки с эндометриозом имели тенденцию к более долгой продолжительности нелеченых приступов мигрени (24,4%) по сравнению с контрольной группой (16,0%), чаще пропускали работу (51 против 22,7%) и имели сниженную работоспособность в дни приступов мигрени.

В исследовании отсутствовали различия в частоте встречаемости менструальной (истинной менструальной и менструально-ассоциированной) и неменструальной мигрени у пациенток с эндометриозом и без него. Также авторы не обнаружили различий в продолжительности и интенсивности приступов менструальной и неменструальной мигрени. Была выявлена статистически незначимая тенденция к большей распространенности мигрени среди пациенток, имевших клинические проявления эндометриоза: дисменорею, диспареунию и ХТБ (39,5%) по сравнению с женщинами без болевых симптомов (28,6%). Однако интенсивность приступов мигрени не коррелировала с интенсивностью диспареунии, дисменореи и ХТБ при эндометриозе.

G.E. Tietjen et al. [16] провели исследование двух групп женщин репродуктивного возраста с мигренью и без нее для оценки распространенности среди них меноррагии и эндометриоза и пришли к выводу, что меноррагия достоверно чаще встречалась у пациенток с мигренью по сравнению с контрольной группой (63 против 37%; р=0,009).

Распространенность эндометриоза также была значительно выше в группе женщин с мигренью (35 против 8%, р=0,003). Все пациентки с эндометриозом, за исключением одной, имели меноррагию. Женщины с мигренью имели более высокие показатели по приему нестероидных противовоспалительных препаратов (28 против 12%, р=0,04). Авторы обнаружили, что у пациенток с мигренью чаще встречались жалобы на более тяжелые, дезадаптирующие менструации (р=0,003). В группе пациенток с мигренью более тяжелые менструации имели место у женщин с сопутствующей меноррагией (р=0,005) и/или эндометриозом (р=0,08). Однако данная связь не была столь очевидной у пациенток контрольной группы. Анализируя данные заполненных опросников MIDAS, авторы не выявили увеличения степени дезадаптации пациенток, страдавших мигренью, в зависимости от наличия меноррагии или эндометриоза.

Пытаясь глубже разобраться в возникших вопросах, G.E. Tietjen et al. провели более крупное исследование, включившее 171 пациентку с мигренью и контрольную группу из 104 женщин без мигрени [17]. Авторы пришли к выводу: распространенность эндометриоза была значительно выше среди пациенток с мигренью (22 против 9,%, р<0,01). Хроническая мигрень встречалась чаще у пациенток с сопутствующим эндометриозом (64 против 35%, р=0,002) по сравнению с женщинами без эндометриоза, и соответственно, влияние головной боли на качество жизни в группе пациенток с эндометриозом, по данным опросника HIT-6, было большим (р=0,025). Наибольшее отрицательное влияние менструаций на качество жизни наблюдалось в группе пациенток с мигренью и эндометриозом (40±20,41) по сравнению с женщинами с мигренью без эндометриоза (21±16,18) или группой контроля (16±15,12). Отсутствовали различия в распространенности менструальной мигрени у пациенток с эндометриозом и без него. Отмечено, что женщины с мигренью чаще имели симптомы предменструального дисфорического расстройства по сравнению с контрольной группой (47 против 27%), однако отсутствовало различие в его частоте у пациенток с эндометриозом и без него. Возраст дебюта мигрени не имел существенных различий у пациенток с эндометриозом и без него. Кроме того, женщины с мигренью и сопутствующим эндометриозом имели больше коморбидных заболеваний, не связанных непосредственно с эндометриозом: депрессию, тревожность, фибромиалгию, синдром хронической усталости и интерстициальный цистит.

Крупное эпидемиологическое близнецовое исследование 931 женщины с хирургически подтвержденным эндометриозом и независимой выборки из 815 монозиготных и 457 дизиготных женских пар-близнецов, проведенное D.R. Nyholt et al. [18], показало статистически достоверно более высокий риск мигрени у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без него. Мигрень и эндометриоз имели значительную аддитивную генетическую корреляцию и бивариантную наследуемость, что подтверждает гипотезу, выдвинутую данными авторами: коморбидность этих заболеваний обусловлена общими генами.

B.I. Karp et al. [19] провели проспективное исследование, включившее 108 женщин, для оценки распространенности мигрени у пациенток с синдромом ХТБ различной этиологии. Мигрень имела место у 54 из 81 женщины с эндометриозом (67%) и у 18 из 27 женщин без эндометриоза (67%). Аналогичным образом эндометриоз был зарегистрирован у 54 из 72 пациенток с мигренью (75%) и у 18 из 27 женщин, не страдавших мигренью (67%). Таким образом, авторы пришли к выводу: мигрень распространена среди женщин с синдромом ХТБ независимо от наличия эндометриоза, и выдвинули предположение о коморбидности мигрени и синдрома ХТБ любой этиологии, что противоречит выводам, приведенным в исследованиях [14, 15]. Женщины с ХТБ и сопутствующей мигренью имели тенденцию к более высокой распространенности депрессии по сравнению с пациентками с ХТБ без мигрени, при этом авторами не было обнаружено связи депрессии с эндометриозом.

Г.Р. Табеева и соавт. [20] в 2011 г. провели исследование для определения распространенности гинекологической патологии у пациенток с разными подтипами мигрени и пришли к выводу, что распространенность гинекологических заболеваний (предменструальный синдром, дисменорея, эндометриоз и миома матки) была выше у женщин с мигренью по сравнению со здоровыми женщинами. Было показано, что эндометриоз чаще встречался у пациенток с мигренью по сравнению с женщинами группы контроля: у 20% пациенток с менструально-ассоциированной мигренью, у 17% – с истинной менструальной мигренью, у 12% – с неменструальной мигренью и у 0% в группе контроля.

В том же году М.Н. Yang et al. [21] провели крупное исследование, проанализировав амбулаторные и стационарные записи Национальной базы данных Тайваня с 2000 по 2007 г., включившие 20 220 пациенток с диагностированным эндометриозом и 263 767 женщин без этого заболевания. Кроме того, распространенность мигрени оказалась в 1,7 раза выше у пациенток с эндометриозом (4,9 против 2,9%). Также было обнаружено, что у пациенток с сочетанием мигрени и эндометриоза в большинстве случаев эндометриоз диагностировался раньше мигрени (78,8 против 21,2%). Было установлено, что мигрень чаще встречалась у женщин с эндометриозом, предъявлявших жалобы на ХТБ, по сравнению с женщинами без тазовой боли.

Это согласуется с данными других авторов [15, 19].

В 2015 г. E.L. Spierings et al. [22] провели обследование 96 женщин репродуктивного возраста с целью оценки распространенности менструально-ассоциированных заболеваний у пациенток с хронической и эпизодической мигренью и обнаружили, что частота менструально-ассоциированных заболеваний была выше у женщин с хронической мигренью по сравнению с эпизодической мигренью (41,2 против 22,2%), эндометриоз был также более распространен среди пациенток группы с хронической мигренью (4,4 против 13,7%).

В недавнем исследовании распространенности мигрени среди женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом В. Karamustafaoglu et al. [23] подтвердили результаты предыдущих исследований. В работе, включившей основную группу из 165 пациенток с лапароскопически подтвержденным эндометриозом и контрольную группу из 185 женщин без эндометриоза, распространенность мигрени в основной группе была достоверно выше по сравнении с контрольной (51 [44,7%] против 26 [26,8%]). Частота приема оральных контрацептивов в основной группе также была достоверно выше, чем в контрольной (35 против 3%; р<0,001). Авторы не исключают, что коморбидность мигрени и эндометриоза служит следствием более активного использования гормональной терапии пациентками с эндометриозом: резкое падение уровня эстрогенов в безгормональный интервал провоцирует развитие приступа мигрени. Однако данный вопрос не до конца ясен и требует дальнейшего изучения. Также было установлено, что распространенность менструальной мигрени в обеих группах не имела достоверных различий (45,1 против 30,8%), и это свидетельствует в пользу того, что прием оральных контрацептивов не есть причина мигрени у пациенток с эндометриозом. Имеются данные, согласно которым пролонгированные режимы приема оральных контрацептивов уменьшают тяжесть менструальной мигрени [24].

В 2018 г. проведена работа [25] по определению распространенности мигрени среди пациенток с хирургически подтвержденным эндометриозом в рамках крупного исследования женского здоровья «От подросткового возраста до зрелого возраста». Было обнаружено, что девушки с эндометриозом чаще страдали мигренью по сравнению со здоровыми (69,3 против 30,7%).Была обнаружена линейная зависимость между тяжестью мигрени и вероятностью эндометриоза: на каждый дополнительный балл по шкале мигренозной боли вероятность эндометриоза возрастала на 22%. В группе пациенток с эндометриозом возраст менархе был обратно пропорционален вероятности возникновения мигрени. Пациентки с эндометриозом и сопутствующей мигренью чаще страдали от дисменореи. Также было продемонстрировано, что вероятность мигрени практически в 2 раза выше у участниц с тяжелой тазовой болью и дисменореей, чем с таковыми с умеренной тазовой болью и дисменореей. Однако данная зависимость была статистически не значимой. Среди пациенток с эндометриозом ранний возраст менархе был зарегистрирован у 51,2% участниц исследования, страдавших мигренью, и у 39,6% без мигрени. Также было показано снижение вероятности мигрени на 70% среди участниц с поздним менархе (14 лет) по сравнению с пациентками с ранним менархе. Однако не было выявлено связи между ранним возрастом менархе и вероятностью мигрени в группе пациенток без эндометриоза. Данное исследование согласуется с таковым K.L. Aegidius [26], согласно которому ранний возраст менархе увеличивает вероятность мигрени среди подростков и взрослых.

Также известно, что ранний возраст менархе служит дополнительным фактором риска эндометриоза [27, 28]. Ранний возраст менархе ассоциирован с увеличением уровня эстрогенов и чувствительности к ним, что является возможной причиной мигрени и эндометриоза, но требует дальнейших более углубленных исследований, которые в будущем дадут толчок к созданию совместных рекомендаций по гормональному лечению пациенток с сочетанием этих заболеваний. Данное исследование свидетельствует в пользу важности изучения гормонального фактора как основы развития мигрени и эндометриоза.

Механизмы коморбидности мигрени и эндометриоза

Влияние гормонов

Женские половые гормоны играют ключевую роль в патогенезе мигрени и эндометриоза, что, несомненно, может служить объяснением их коморбидности.

Известно, что падение уровня эстрогенов в период менструации приводит к повышению возбудимости тригеминальных афферентных путей и нейротрансмиттерных систем, что делает женщин более уязвимыми к приступам мигрени в данный период [29–31]. С другой стороны, половые гормоны, циклически высвобождаемые у женщин репродуктивного возраста, способствуют развитию приступов мигрени, в то время как в естественной или лекарственно-индуцированной менопаузе частота приступов мигрени резко урежается или они вовсе пропадают [32, 33]. Также было показано, что заместительная гормональная терапия в постменопаузе или прием комбинированных оральных контрацептивов в репродуктивном возрасте ассоциируется с увеличением частоты приступов мигрени [34,35].

Женские половые гормоны также играют ведущую роль в патогенезе эндометриоза. Известно, что при эндометриозе в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях преобладают дефектные рецепторы к прогестерону, что приводит к дефициту прогестерона на уровне органов-мишеней в репродуктивной системе и избыточной локальной продукции эстрогена, что способствует прогрессированию эндометриоза [10]. Имеющиеся на сегодняшний день данные по влиянию комбинированных оральных контрацептивов на эндометриоз весьма противоречивы. С одной стороны, их использование является методом медикаментозного контроля рецидивов и облегчения боли при эндометриозе [36], но крупный мета-анализ исследований показал, что существует высокий риск прогрессирования эндометриоза у женщин, принимающих или когда-либо принимавших оральные контрацептивы [37]. Более того, выдвигается гипотеза, согласно которой коморбидность мигрени и эндометриоза может быть обусловлена широким использованием гормональных препаратов [38].

Центральная сенситизация

Боль является связующим звеном эндометриоза и мигрени. Механизмы боли при эндометриозе не до конца ясны, однако известно, что она имеет гетерогенный характер. Известно, что в эндометриоидных имплантах происходит развитие малых сенсорных волокон (нейрогенез), в результате чего повышенная болевая чувствительность в совокупности с воспалительными процессами, связанными с избыточной продукцией простагландинов, приводит к развитию ХТБ [39].

Одной из возможных причин коморбидности, в основе которой лежит боль, является феномен центральной сенситизации – патологического процесса, вследствие которого происходит снижение порога чувствительности к болевым и неболевым стимулам и распространение болевых ощущений за границы тканевого повреждения. В связи с тем, что болевые пути сходятся в ноцицептивных структурах центральной нервной системы, импульсы, распространяющиеся от сенсорных волокон эктопических очагов эндометриоза, приводят к гипервозбудимости болевого нейроматрикса, что в свою очередь снижает порог чувствительности и приводит к утяжелению или хронизации приступов мигрени [40].

Р. Stratton et al. [41] установили, что болевая чувствительность была повышена у пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Напротив, S. As-Sanie et al. [42] пришли к следующему выводу: повышенная болевая чувствительность характерна для всех женщин, страдающих синдромом ХТБ, независимо от наличия или отсутствия эндометриоза. Этот вывод согласуется с исследованием B.I. Karp et al., в котором показано, что ХТБ любой этиологии может приводить к центральной сенситизации и как следствие – к частым рецидивам приступов или хронизации мигрени [19].

Таким образом, говоря о коморбидности мигрени и эндометриоза, следует учитывать тот факт, что бессимптомный эндометриоз с высокой вероятностью не будет сопровождаться мигренью. Следовательно, возможно, в основе коморбидности лежит не субстрат боли (эндометриоидные гетеротопии), а нейрогенный болевой компонент, свойственный обоим заболеваниям.

Аналогичным образом у больных с высокой частотой приступов мигрени имеется генерализованное снижение порогов чувствительности, которое сохраняется в межприступный период [43], делая их чувствительными к боли любой этиологии, в частности, ассоциированной с эндометриозом [44].

Данный вопрос требует дальнейшего изучения для лучшего понимания роли центральной сенситизации в коморбидности мигрени и эндометриоза.

Простагландины и нитрат азота

Как было сказано выше, увеличенная продукция медиаторов воспаления наряду с повышенной болевой чувствительностью, лежащей в основе феномена центральной сенситизации, приводит к хронизации боли. То есть коморбидность мигрени и эндометриоза также обусловлена общими медиаторами воспаления, участвующими в патогенезе данных заболеваний.

Предполагают, что простагландины играют роль в передаче боли при мигрени путем ослабления норадренергической передачи, сенсибилизации ноцицепторов и благодаря развитию нейрогенного воспаления [45]. Было обнаружено увеличение уровня простагландина E2 в плазме крови и слюне женщин в болевую фазу менструальной мигрени [46].

Также существует ряд исследований, говорящих в пользу того, что при эндометриозе происходит значительное увеличение синтеза простагландинов [47, 48]. Исходя из этого, можно сделать вывод: повышенное содержание простагландинов, продуцируемых очагами эндометриоза, в системном кровотоке может способствовать последующему развитию приступа мигрени.

Нитрат азота – важная молекула, участвующая в регуляции церебрального кровотока и ноцицептивной обработке различных болевых процессов. Имеются доказательства существенной роли нитрата азота в развитии как мигрени [49], так и эндометриоза [50].

Гены

Мигрень и эндометриоз относятся к числу заболеваний, в развитии которых не последняя роль отводится наследственному фактору с уровнем наследуемости, по данным массы генетических исследований, соответственно 33–65 и 51% [18, 51]. В крупном эпидемиологическом близнецовом исследовании D.R. Nyholt показано, что коморбидность данных заболеваний в значительной степени обусловлена общими генами, а не внешними условиями. Обнаружен статистически значимо более высокий риск мигрени у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Между мигренью и эндометриозом наблюдалась значительная аддитивная генетическая корреляция и бивариантная наследуемость [18]. В других исследованиях было также показано, что ген рецептора эстрогена 1 отвечает за восприимчивость к мигрени [52] и эндометриозу [53, 54].

Цитокины

R. Mormile и G. Vittori в работе «Эндометриоз и мигрень: что там за кулисами?» проанализировали роль воспалительных цитокинов, в частности интерферона-γ (ИФН-γ) и запускаемых им биохимических и клеточных процессов в развитии эндометриоза [55]. Известно, что эндометриоз сопровождается увеличением уровня ИФН-γ, а полиморфизм гена ИФН-γ связан с развитием, прогрессированием и различными стадиями эндометриоза, а также с различиями в восприимчивости к эндометриозу [56].

ИФН-γ активирует митоген-активированные пути протеинкиназы (MAPK), ответственные за усиленную пролиферацию и выживаемость эутопических эндометриальных клеток у пациенток с эндометриозом и регуляцию болевой гиперчувствительности [57], что определяет ее роль в механизме центральной сенситизации [58].

Особого внимания заслуживает тот факт, что сигнальные пути MAPK участвуют в регуляции синтеза и высвобождения кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP), играющего ключевую роль в патогенезе мигрени. Предполагается, что активация путей MAPK может увеличивать экспрессию гена CGRP во время приступа мигрени [59]. Было обнаружено, что у женщин с эндометриозом в функциональном слое эутопического эндометрия имеется множество мелких немиелинизированных сенсорных нервных волокон, отсутствующих в норме[60]. Данные волокна экспрессируют CGRP, что указывает на роль данного пептида в генерации тазовой боли. Авторы предполагают, что полиморфизм гена IFN-γ играет роль в восприимчивости к мигрени и тазовой боли у женщин с эндометриозом посредством увеличения количества CGRP через сигнальные пути MAPK и может непосредственно влиять на уровень выраженности боли при эндометриозе.

Тучные клетки

Коморбидность мигрени и эндометриоза также, возможно, кроется в гиперактивации тучных клеток. Активация и дегрануляция тучных клеток в очагах эндометриоза приводят к выделению болевых и провоспалительных медиаторов, что ведет к сенситизации первичных афферентных ноцицептивных нейронов [61], гиперчувствительности и развитию приступа мигрени [62].

Заключение

После проведенного нами анализа не остается сомнений в коморбидности мигрени и эндометриоза.

Гормональные факторы (преобладание заболеваний у женщин репродуктивного возраста с ранним менархе в анамнезе, их зависимость от флюктуаций уровня эстрогенов), общие гены, механизмы центральной сенситизации, общие медиаторы воспаления (нитрат азота, простагландины и цитокины) представляют собой тесно взаимосвязанные механизмы, лежащие в основе коморбидности мигрени и эндометриоза. Однако многие вопросы остаются неясными и нуждаются в дальнейшем изучении.

Серьезную проблему для клиницистов, занимающихся лечением пациенток с мигренью и эндометриозом, представляет назначение гормональной терапии для лечения эндометриоза, побочные эффекты которой могут приводить к ухудшению течения приступов мигрени и ее прерыванию. Существует широчайший спектр гормональных препаратов для лечения эндометриоза, но на сегодняшний день отсутствуют качественные исследования, рассматривающие приоритетность их назначения пациенткам с сопутствующей мигренью.

Ранний возраст менархе ассоциирован с увеличением уровня и чувствительности к эстрогенам, что также свидетельствует в пользу важности изучения гормонального фактора как возможной причины коморбидности мигрени и эндометриоза, и это требует дальнейших более углубленных исследований.

По данным большинства авторов, распространенность мигрени достоверно выше у пациенток с эндометриозом. Однако в ходе анализа литературы выявлен ряд вопросов, требующих уточнения, в частности: являются ли ХТБ любой этиологии (независимо от наличия эндометриоза) и мигрень коморбидными заболеваниями или эндометриоз достоверно чаще по сравнению с другими заболеваниями, сопровождающимися ХТБ, встречается в сочетании с мигренью?

Кроме того, пациентки с сопутствующим эндометриозом чаще имели хроническую форму мигрени, депрессию, повышенную тревожность, фибромиалгию, синдром хронической усталости и интерстициальный цистит [55]. Необходимо уточнить взаимоотношения между депрессией, мигренью и эндометриозом.

Проведение дальнейших исследований с целью более точного понимания природы коморбидности мигрени и эндометриоза поможет пролить свет на неясные вопросы в патогенезе обоих заболеваний.

Уже на данном этапе необходимо просвещение клиницистов, занимающихся хотя бы одной из этих патологий (гинекологов, неврологов), в вопросах их коморбидности для настороженности в отношении второго заболевания и назначения более оптимальной терапии.

Список литературы

1. International Headache Society. The international classification of headache disorders, 3rd ed. Cephalalgia. 2018;38:1–211. Doi: 10.1177/0333102417738202.

2. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global,regional, and national burden of neurological disorders during 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017;16:877–97. Doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5.

3. Dodick D.W. Migraine. Lancet. 2018;391(10127):1315–30. Doi:10.1016/s0140-6736(18)30478-1.

4. Lipton R.B., Bigal M.E., Diamond M., et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007;68:343–49. Doi: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000252808.97649.21.

5. Hamelsky S.W., Stewart W.F., Lipton R.B. Epidemiology of migraine. Curr Pain Headache Rep. 2001;5(2):189–94.

6. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. 2016.

7. Kennedy S., Bergqvist A., Chapron C., et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20:2698–704. Doi: 10.1093/humrep/dei135.

8. Parazzini F., Esposito G., Tozzi L., et al. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;209:3–7. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.04.021.

9. Ballweg M.L. Big picture of endometriosis helps provide guidance on approach to teens: comparative historical data show endo starting younger, is more severe. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2003;16(3):S21–6.

10. Леваков С.А., Хамошина М.Б. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении. М.: Status Praesens, 2012. 16 с.

11. Sampson J. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the cavity. Am J Obstet Gynecol. 1927;14:442–69.

12. Redwine D.B. Was Sampson wrong? Fertil Steril. 2002;78(4):686–93. Doi: 10.1016/s0015-0282(02)03329-0.

13. Nnoaham K.E., Hummelshoj L., Webster P., et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011;96:366–73. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.090.

14. Tervila L., Marttila P. Headache as a symptom of endometriosis externa. Ann Chir Gynaecol Fenn. 1975;64(4):239–41.

15. Ferrero S., Pretta S., Bertoldi S., et al. Increased frequency of migraine among women with endometriosis. Hum Reprod. 2004;19(12):2927–32. Doi: 10.1093/humrep/deh537.

16. Tietjen G.E., Conway A., Utley C., Gunning W.T. Migraine is associated with menorrhagia and endometriosis. Headache. 2006;46(3):422–28. Doi: 10.1111/j.1526-4610.2006.00290.x.

17. Tietjen G.E., Bushnell C.D., Herial N.A., et al. Endometriosis is associated with prevalence of comorbid conditions in migraine. Headache. 2007;47(7):1069–78.

18. Nyholt D.R., Gillespie N.A., Merikangas K.R., et al. Common Genetic Influences Underlie Comorbidity of Migraine and Endometriosis. Genet Epidemiol.2009; Doi: 10.1002/gepi.20361.

19. Karp B.I., Sinaii N., Nieman L.K., et al. Migraine in women with chronic pelvic pain with and without endometriosis. Fertil Steril. 2011;95(3):895–99. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.11.037.

20. Табеева Г.Р., Громова С.А., Корешкина М.И. Гинекологическая патология у пациенток с менструальной и неменструальной мигренью. Проблемы женского здоровья. 2013;3(8):44–51.

21. Yang M.H., Wang P.H., Wang S.J., et al. Women with endometriosis are more likely to suffer from migraines: a population-based study. PLoS One. 2012;7(3):e33941. Doi: 10.1371/journal.pone.0033941.

22. Spierings E.L., Padamsee A. Menstrual-Cycle andMenstruation Disorders in Episodic vs Chronic Migraine: An Exploratory Study. Pain Med. 2015;16(7):1426–32. Doi: 10.1111/pme.12788.

23. Burcin Karamustafaoglu Balci, Zehra Kabakci, Damla Y. Guzey, et al. Association between endometriosis, headache, and migraine. J Endometr Pelvic Pain Disord. 2019;11(1):19–24.Doi: https://doi.org/10.1177/2284026518818975.

24. Coffee A.L., Sulak P.J., Hill A.J., et al. Extended cycle combined oral contraceptives and prophylactic frovatriptan during the hormone-free interval in women with menstrual related migraines. J Womens Health (Larchmt). 2014;23(4):310–17. Doi: 10.1089/jwh.2013.4485.

25. Miller J.A., Missmer S.A., Vitonis A.F., et al. Prevalence of migraines in adolescents with endometriosis. Fertil Steril. 2018;109(4):685–90. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.12.016.

26. Aegidius K.L., Zwart J-A., Hagen K., et al. Increased headache prevalence in female adolescents and adult women with early menarche. The Head-HUNT Studies. Eur J Neurol. 2011;18:321–28. Doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03143.x.

27. Treloar S.A., Bell T.A., Nagle C.M., et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2010;202(6):534.e1–6. Doi: 10.1016/j.ajog.2009.10.857.

28. Saha R., Kuja-Halkola R., Tornvall P., Marions L. Reproductive and lifestyle factors associated with endometriosis in a large cross-sectional population sample. J Women’s Healh. 2017;26:152–58. Doi: 10.1089/jwh.2016.5795.

29. Martin V.T. New theories in the pathogenesis of menstrual migraine. Curr Pain Headache Rep. 2008;12:453–62.

30. Welch K.M.A., Darnely D., Simkins R.T. The role of estrogen in migraine: A review and hypothesis. Cephalalgia. 1984;4:227–36. Doi: 10.1046/j.1468-2982.1984.0404227.x.

31. Pakalnis A., Gladstein J. Headaches and hormones. Semin Pediatr Neurol 2010;17:100–4. Doi: 10.1016/j.spen.2010.04.007.

32. Brandes J.L. The influence of estrogen on migraine: a systematic review. JAMA. 2006;295:1824–30. Doi: 10.1001/jama.295.15.1824.

33. Misakian A.L., Langer R.D., Bensenor I.M., et al. Postmenopausal hormone therapy and migraine headache. J Womens Health (Larchmt). 2003;12:1027–36. Doi: 10.1089/154099903322643956.

34. Massiou H., MacGregor E.A. Evolution and treatment of migraine with oral contraceptives.Cephalalgia. 2000;20:170–74. Doi: 10.1046/j.1468-2982.2000.00038.x.

35. Aegidius K., Zwart J.A., Hagen K., et.al. Oral contraceptives and increased headache prevalence: the Head-HUNT Study. Neurology. 2006;66:349–53. Doi: 10.1212/01.wnl.0000196481.57994.09.

36. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril. 2008;90(5):S260–69. Doi:10.1016/j.fertnstert.2008.08.057.

37. Vercellini P., Eskenazi B., Consonni D., et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011;17(2):159–70. Doi: 10.1093/humupd/dmq042.

38. Somigliana E., Vercellini P., Vigano P., et al. Endometriosis and estroprogestins: the chicken or the egg causality dilemma. Fertil Steril. 2011;95(1):431–33. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.08.057.

39. Kobayashi H., Yamada Y., Morioka S., et al. Mechanism of pain generation for endometriosis-associated pelvic pain. Arch Gynecol Obstet. 2014;289(1):13–21. Doi: https://doi.org/10.1007/s00404-013-3049

40. Berkley K.J., Rapkin A.J., Papka R.E. The pain of endometriosis. Science. 2005;308:1587–89. Doi: 10.1126/science.1111445.

41. Stratton P., Khachikyan I., Sinaii N., et al. Association of chronic pelvic pain and endometriosis with signs of sensitization and myofascial pain. Obstet Gynecol. 2015;125:719–28. Doi: 10.1097/AOG.0000000000000663

42. As-Sanie S., Harris R.E., Harte S.E., et al. Increased pressure pain sensitivity in women with chronic pelvic pain. Obstet Gynecol. 2013;122:1047–55. Doi: 10.1097/AOG.0b013e3182a7e1f5.

43. Moulton E.A., Burstein R., Tully S., et al. Interictal dysfunction of a brainstem descending modulatory center in migraine patients. PLoS One. 2008;3(11):e3799. Doi: 10.1371/journal.pone.0003799.

44. Aziz Q., Giamberardino M.A. Visceral Pain Comorbidity in Headache. In: Giamberardino M., Martelletti P. (eds) Comorbidities in Headache Disorders. Headache. Springer, Cham, 2017. Doi: https://doi.org/10.1007/978-3-319-41454-6_4.

45. Nattero G., Allais G., De Lorenzo C., et al. Relevance of prostaglandins in true menstrual migraine. Headache. 1989;29:233–38. Doi: https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.1989.hed22904233.x.

46. Durham P.L., Vause C.V., Derosier F., et al. Changes in Salivary Prostaglandin Levels During Menstrual Migraine With Associated Dysmenorrhea. Headache. 2010;50(5):844–51. Doi: 10.1111/j.1526-4610.2010.01657.x.

47. De Leon F.D., Vijayakumar R., Rao C.V., Yussman M. Prostaglandin F2 alpha and E2 release by peritoneum with and without endometriosis. Int J Fertil. 1988;33(1):48–51.

48. Karck U., Reister F., Schafer W., et al. PGE2 and PGF2 alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis. Prostaglandins. 1996;51(1):49–60. Doi: 10.1016/0090-6980(95)00159-x.

49. Olesen J. The role of nitric oxide (NO) in migraine, tension-type headache and cluster headache. Pharmacol Ther. 2008;120(2):157–71. Doi: 10.1016/j.pharmthera.2008.08.003.

50. Wu M.Y., Chao K.H., Yang J.H., et al. Nitric oxide synthesis is increased in the endometrial tissue of women with endometriosis. Hum Reprod. 2003;18(12):2668–71.

51. Treloar S.A., O’Connor D.T., O’Connor V.M., Martin N.G. Genetic influences on endometriosis in an Australian twin sample. Fertil Steril. 1999;71:701–10. Doi: 10.1016/s0015-0282(98)00540-8.

52. Oterino A., Pascual J., Ruiz de Alegría C., et al. Association of migraine and ESR1 G325C polymorphism. Neuroreport. 2006;17:61–4. Doi: 10.1097/01.wnr.0000192735.85287.f4.

53. Georgiou I., Syrrou M., Bouba I., et. al. Association of estrogen receptor gene polymorphisms with endometriosis. Fertil Steril. 1999;72(1):164–66. Doi: 10.1016/s0015-0282(99)00198-3.

54. Kim S.H., Choi Y.M., Jun J.K., et. al. Estrogen receptor dinucleotide repeat polymorphism is associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril. 2005;84(3):774–77. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2005.03.046.

55. Mormile R., Vittori G. Endometriosis and migraine: what is there behind the scenes? J Pediatr Endocr Met. 2014;27(3–4):389–90. Doi 10.1515/jpem-2013-0384.

56. Kim J., Choi Y., Hwang S., et al. Association of the interferon-γ gene (CA)n repeat polymorphism with endometriosis BJOG. 2011;118:1061–66. Doi: 10.1111/j.1471-0528.2011.

57. Matsuzawa T., Kim B.-H., Shenoy A.R., et al. IFN-γ elicits macrophage autophagy via the p38 MAPK signaling pathway. J Immunol 2012;15:813–18. Doi: 10.4049/jimmunol.1102041.

58. Ji R.R., Gereau R.W. 4th, Malcangio M., Strichartz G.R. MAP kinase and pain. Brain Res Rev. 2009;60(1):135–48. Doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.

59. Durham P.I., Russo A.F. Stimulation of the calcitonin gene-related peptide enhancer by mitogen-activated protein kinase and repression by an antimigraine drug in trigeminal ganglia neurons. J Neurosci. 2003;23:807–15.

60. Tamburro S., Canis M., Albuisson E., et al. Expression of transforming growth factor beta1 in nerve fibers is related to dysmenorrhea and laparoscopic appearance of endometriotic implants.Fertil Steril.2003;80:1131–36. Doi: 10.1016/s0015-0282(03)01182-8.

61. Kempuraj D., Papadopoulou N., Stanford E.J.,et al. Increased numbers of activated mast cells in endometriosis lesions positive for corticotropinreleasing hormone and urocortin. Am J Reprod Immunol. 2004;52:267–75. Doi: 10.1111/j.1600-0897.2004.00224.x.

62. Levy D., Burstein R., Strassman A.M. Mast cell involvement in the pathophysiology of migraine headache: A hypothesis. Headache. 2006;46(1):S13–18.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.Г. Филатова, д.м.н., профессор кафедры нервных болезней, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: eg-filatova@mail.ru
Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.