Нейропатическая боль – пример тяжелого хронического болевого синдрома, причинами которого могут быть токсические, дисметаболические и аллергические агенты, а также инфекционные заболевания, компрессии нервных структур, травмы и многие другие состояния. В неврологической практике он часто представлен диабетической и алкогольной нейропатиями.
Диабетическая нейропатия возникает у пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД), и является следствием многофакторных событий, в которых центральную роль играет глюкозотоксичность [1]. Глобальные изменения в обмене углеводов, белков, витаминов и нейромедиаторов вызывают нарушения трофики и ангиопатии, что приводит к нарушению микроциркуляции в периферических нервах. У больных СД вследствие гипергликемии формируется повышенная потребность в тиамине [2]. В исследовании, включившем 100 больных СД типа 1, с помощью эритроцитарной транскетолазы у 18 % пациентов выявлялся дефицит тиамина [13].
Клиническая картина диабетической нейропатии может быть представлена как симметричными (преимущественно дистальными, сенсорными или сенсорно-моторными) нарушениями, так и асимметричными поражениями (преимущественно пароксизмальными двигательными расстройствами или диабетической амиотрофией), а также мононейропатиями (изолированными расстройствами, затрагивающими небольшое количество нервов, чаще черепно-мозговых) и автономной нейропатией (проявления зависят от пораженного органа). Наряду с опасным последствием СД – диабетической стопой, именно автономная нейропатия имеет наибольший профиль риска. Ее распространенность, согласно данным крупномасштабного научного исследования EURODIAB IDDM, при СД составляет более 36,6 % [1]. Наряду с эфферентными волокнами, сопровождающими черепномозговые, соматические и периферические висцеральные нервы, при автономной нейропатии могут повреждаться афферентные волокна, проводящие импульсы от болевых, механо- и хеморецепторов органов и систем. Нарушения афферентации последних приводит к развитию опасных клинических осложнений, прежде всего к “немому” инфаркту миокарда, а также отсутствию ощущения гипогликемии [2]. Продолжительность жизни больного СД определяется в первую очередь автономной кардиальной нейропатией [3].
Механизм повреждений нервной системы при СД достаточно хорошо известен: образуются конечные продукты ускоренного гликозилирования белков (это патогенетически активный механизм токсичности глюкозы), синтез которых может быть предотвращен бенфотиамином – липофильным аналогом тиамина (витамина В1). Поэтому любая терапия диабетических осложнений сопровождается назначением препаратов, содержащих бенфотиамин.
Как известно, водорастворимый тиамин характеризуется низкой биодоступностью. В связи с этим большой интерес представляет бенфотиамин, являющийся уникальным липофильным веществом, который в 10 раз быстрее, чем тиамин, накапливается в тканях, причем почти 100 % его дозы переходят в активную форму. Исследование на здоровых добровольцах показало, что бенфотиамин обладает в 120 раз более высокой внутриклеточной биодоступностью по сравнению с тиамином. Выше его внутриклеточная биодоступность и в сравнении с другими устойчивыми липофильными аллитиаминами (в 4 и 9 раз по сравнению с фурсултиамином и тиамином дисульфидом) [4]. Бенфотиамин до 400 % повышает активность транскетолаз и таким образом устраняет задержку утилизации глюкозы, в результате чего ее метаболизм нормализуется. Достаточное количество бенфотиамина в тканях способствует активизации ферментных систем и нейтрализации конечных продуктов гликозилирования. Бенфотиамин оказывает положительное влияние на дегенеративные процессы в нервном волокне, улучшает кровоток в тканях, увеличивает количество АТФ [5].
Кроме 100 мг бенфотиамина в состав Мильгаммы композитум также входит пиридоксин (витамин В6), улучшающий использование организмом ненасыщенных жирных кислот, благотворно влияющий на функции нервной системы, печени, кроветворение [6]. Он участвует в качестве кофермента более чем в 100 биохимических реакциях, половина которых являются реакциями трансаминирования. Именно пиридоксин играет решающую роль в метаболизме белков и аминокислот, регулирует активность двух наиболее важных ферментов печени – АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы). Пиридоксин способствует синтезу таурина – аминокислоты с выраженным антиконвульсантным действием [7], имеет большое значение для профилактики и лечения гипергомоцистеинемии, т. к. в синергитическом взаимодействии с фолатами и цианкоболамином обезвреживает гомоцистеин. Витамин В6 также катализирует превращение глутамата (главного возбуждающего нейромедиатора) в γ-аминомасляную кислоту (главный ингибиторный нейротрансмиттер в коре головного мозга), повышает биодоступность ионов Mg2+ [6, 8].
Поскольку в состав Мильгаммы композитум входят два этих активных компонента, потенцирующих действие друг друга и оказывающих нейротропное влияние, препарат по праву называют “золотым” стандартом лечения нейропатий у пациентов с СД [9, 10].
Эффективность комбинации бенфотиамина с пиридоксином подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях. В работе Ledermann H. и Wiedey K.D. (1989) у 20 пациентов с достоверной диабетической полинейропатией применялся бенфотиамин в ежедневной дозе 320 мг (в сочетании с витаминами В6 и В12) или плацебо. Эффективность лечения оценивалась по субъективным критериям (показатель нейропатии по Katzenwadel) и объективным параметрам (измерение вибрационных ощущений с помощью калибровочного камертона). В ходе терапии уже в течение 3 недель достигалось значительное улучшение по шкале нейропатических нарушений (p < 0,01) и вибрационным ощущениям (p < 0,01). Положительное влияние на клиническую симптоматику проявлялось также в оценке успешности терапии: врачи и пациенты в равной степени отдавали предпочтение лечению с использованием Мильгаммы композитум (p ≤ 0,015). При этом никаких нежелательных эффектов препарата зарегистрировано не было [11].
Эффективность бенфотиамина подтверждена также с помощью объективного параметра – оценки скорости проведения импульса по нерву (Starke, 1996). Двадцать четыре больных СД типов 1 и 2 с симптоматикой диабетической полинейропатии наблюдались более 3 месяцев. В первые 2 недели пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сутки, затем вплоть до 12 недели – ежедневно по 120 мг. В начале исследования, а также через 2 и 12 недель с помощью камертона производили оценку вибрационных ощущений в плюсневой кости и второй пястной кости, а также измерение скорости проведения импульса по малоберцовому и срединному нервам. Через 3 месяца скорость проведения по малоберцовому нерву в группе активной терапии значительно улучшилась (p < 0,006), а в группе плацебо, напротив, ухудшилась. В отношении срединного нерва были зарегистрированы сходные изменения, однако они были недостоверными. Параллельно отмечены положительные тенденции в оценке вибрационной чувствительности, которая на фоне терапии бенфотиамином улучшилась на 30 % в противоположность группе плацебо, в которой отмечалось снижение данного показателя в среднем на 32 %. На протяжении всего периода исследования нежелательных эффектов препарата зарегистрировано не было [12].
В клиническом исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diadetic Polyneropathy, 2005) приняли участие 40 пациентов СД типов 1 и 2 с полинейропатией (длительностью не более 2 лет), которым назначались по 400 мг бенфотиамина или плацебо в течение 3 недель. В этой работе были подтверждены результаты исследования Ledermann H. (1989), а также продемонстрирован дополнительный благоприятный эффект в виде ослабления нейропатических болей. Побочных эффектов зафиксировано не было. Уровень гликозилированного гемоглобина и гликемический профиль оставались постоянными на протяжении всего периода исследования [13].
В практической деятельности врачи-неврологи часто сталкиваются с алкогольными полинейропатиями, которые встречаются примерно у 20 % лиц, страдающих алкоголизмом. Хроническое употребление алкоголя вызывает нарушения метаболических, обменных, а также медиаторных процессов и непосредственно приводит к дефициту витаминов группы В [14].
У 84 пациентов с алкогольной полинейропатией в течение более 8 недель проводилась терапия бенфотиамином, комбинацией бенфотиамина с другими витаминами группы В и плацебо (Woelk, 1998). Больные в течение первых 4 недель получали либо 320 мг бенфотиамина в сутки, либо 320 мг бенфотиамина + 720 мг витамина В6 + 2 мг витамина В12 в сутки, либо плацебо. В течение 5–8 недель суточная доза бенфотиамина уменьшалась на 120 мг, витамина В6 – на 270 и витамина В12 – на 0,75 мг. Через 2 недели проводилось исследование вибрационной чувствительности, интенсивности боли и функции мышц. Результаты исследования показали, что бенфотиамин приводил к значительному улучшению состояния пациентов при алкогольной полинейропатии: существенно улучшались вибрационная чувствительность, функция мышц и координация движений, а также уменьшались болевые ощущения. Побочные эффекты не наблюдались [15].
Еще одним показанием к применению Мильгаммы является острая боль в спине (мышечно-тонический синдром, дискогенная радикулопатия). Входящей в ее состав комбинации высоких доз нейротропных компонентов – 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина и 1000 мкг цианкобаламина свойственно самостоятельное анальгетическое действие за счет участия этих витаминов в реакциях синтеза ряда нейромедиаторов антиноцицептивной системы и ингибирования синтеза и/ или блокады действия воспалительных нейромедиаторов. Включение инъекционной формы Мильгаммы в комплексную терапию острой боли в спине способствует повышению эффективности проводимой терапии: достоверный анальгетический эффект наблюдается уже в первый день терапии. Это подчеркивает роль Мильгаммы в усилении обезболивания и позволяет рекомендовать ее с целью сокращения сроков применения таких препаратов, как диклофенак, и уменьшения их нежелательных побочных явлений [9].
В целом Мильгамма характеризуется хорошей переносимостью. При клинических исследованиях не было выявлено побочных эффектов, связанных с приемом этого препарата [11, 12, 13, 15]. Благодаря перечисленным свойствам Мильгамма широко применяется в составе комплексной терапии острой и хронической нейропатической боли. На начальном этапе лечения целесообразно назначение Мильгаммы – раствора для внутримышечных инъекций, содержащего наряду с высокими дозами нейротропных компонентов тиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг), также 1000 мкг цианкобаламина и 20 мг лидокаина. Подобная комбинация оказывает самостоятельный анальгетический эффект, а небольшой объем для внутримышечной инъекции (ампулы по 2 мл) и наличие местного анестетика позволяют пациентам лучше переносить манипуляцию, что в свою очередь повышает комплаентность терапии. В среднем курс терапии включает 10 ежедневных инъекций с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум, содержащей по 100 мг бенфотиамина и пиридоксина, в дозе по 1 драже 3 раза в день на протяжении 6–8 недель.
Информация об авторе:
Акарачкова Елена Сергеевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник
отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.
E-mail: nevrorus@mail.ru
