Введение
Гиперамилаземия – лабораторный признак, который в большинстве случаев служит маркером заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) воспалительной, травматической, опухолевой природы [1, 2]. Вместе с тем тест на амилазу крови высокочувствителен, но не абсолютно специфичен [3]. Гиперамилаземия отмечена при СПИДе, ревматических заболеваниях, злокачественных образованиях различной локализации, алкоголизме и приеме некоторых препаратов (глюкокортикоиды, цитостатики) и др. [1, 3].
В 8% случаев высокая активность амилазы крови сочетается с нормальным содержанием амилазы в моче и не сопровождается другими симптомами. В подобных ситуациях возникает предположение о макроамилаземии [1–5].
Диагностика макроамилаземии затруднена в связи с отсутствием стандартизированного алгоритма, сложностью выполнения и разночтениями в трактовке лабораторных тестов [6]. Пациентам с гипреамилаземией без достаточных оснований диагностируют хронический панкреатит (ХП) и проводят терапию, не влияющую на динамику содержания фермента в крови и моче [7]. Вместе с тем макроамилаземия считается относительно безопасной лабораторной находкой, экспертами предлагается определенный диагностический и терапевтический алгоритм ведения пациентов [1–3, 5–7].
Наши клинические наблюдения посвящены гетерогенности синдрома гиперамилаземии и важности диагностики макроамилаземии в клинической практике.
Серия клинических случаев
В 2018 г. в Саратовскую городскую клиническую больницу № 5, в городской гастроцентр обратились пациенты А. (59 лет) и Б. (68 лет) с одинаковым направительным диагнозом «хронический панкреатит».
Пациент А. 59 лет предъявлял жалобы на постоянную опоясывающую боль в эпигастрии и левом подреберье, уменьшавшуюся при наклонах вперед, периодически – на тошноту, рвоту, снижение аппетита, похудание на 10 кг за месяц.
Из анамнеза известно, что длительное время пациент злоупотреблял алкоголем, курит. Болен в течение 3 лет с обострениями 1–2 раза в год, по поводу чего амбулаторно получал традиционную терапию ХП: ферменты и спазмолитики. За последние 6 месяцев до госпитализации отметил нарастание интенсивности болевого синдрома и снижение эффекта от лечения.
При лабораторном исследовании обнаружен лейкоцитоз (12,3×109/л), ускорение СОЭ (45 мм/ч), повышение уровня липазы (127 ЕД/л при норме 8–78 ЕД/л) и аминотрансфераз (АСТ – 230 ЕД/л при норме <37 ЕД/л; АЛТ – 130 ЕД/л при норме <40 ЕД/л), уровень амилазы крови в 4 раза выше нормальных значений (520 ЕД/л при референсных значениях 20–125 ЕД/л). Амилаза мочи составила 1813 ЕД/л (референсные значения – 10–450 ЕД/л). По данным ФГДС, с биопсией был диагностирован хронический поверхностный гастрит, не ассоциированный с Helicobacter pylori. При УЗИ брюшной полости выявлено диффузное изменение паренхимы ПЖ и предположительно – гипоэхогенное образование неправильной формы на уровне хвоста органа, в связи с чем назначено дополнительное исследование.
При магнитно-резонансной томографии брюшной полости с контрастированием (гадолиний) обнаружено образование на уровне хвоста ПЖ около 2 см в диаметре. В нативную фазу плотность образования была изоденсивна ткани ПЖ. В артериальную фазу его ткань активно накапливала контрастное вещество. Вирсунгов проток имел нормальный диаметр (1,7 мм). Было сделано заключение о наличии очагового гиперваскулярного образования хвоста ПЖ.
На основании клинико-лабораторных и инструментальных критериев у пациента А. диагностировали очаговое образование (опухоль?) хвоста ПЖ и рекомендовали перевод в хирургическое отделение для верификации диагноза и выбора тактики лечения. Очевидно, источником гиперамилаземии у данного пациента стали поврежденные или измененные опухолью клетки ацинарного аппарата ПЖ. Таким образом, у пациента А. гиперамилаземия может рассматриваться как симптом, свидетельствующий о заболевании ПЖ, в данном случае – об опухоли.
Пациент Б. 68 лет жалоб не предъявлял и был направлен в клинику в связи с длительно существующей бессимптомной гиперамилаземией.
Из анамнеза известно, что длительное время пациент наблюдался у кардиолога с диагнозом «ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Перенесенный Q-инфаркт миокарда в 2012 г. Чрескожное коронарное вмешательство со стентированием правой коронарной артерии (многососудистое поражение). Артериальная гипертония 3-й стадии, риск 4». По поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы получал на постоянной основе розувастатин 20 мг/сут., аспирин 75 мг/сут, антигипертензивную терапию). В 2014 г. при очередном плановом обследовании у кардиолога впервые было выявлено повышение уровня амилазы до 648 ЕД/л, т.е. в 5 раз превышающего норму. Несмотря на отсутствие клинических проявлений (абдоминальная боль, диспепсия, нарушения стула), амбулаторно поставлен диагноз «хронический панкреатит, рецидивирующее течение», назначены полиферментные препараты (креон в дозе 75 тыс. ЕД липазы/сут., спазмолитики (мебеверин 400 мг/сут), которые пациент принимал регулярно. При динамическом наблюдении амилаза крови возросла до 5–7 норм и сохранялась повышенной (в 2016 г. – 923 ЕД/л, в 2018 г. – 949; см. рисунок).
В связи с гиперамилаземией пациенту Б. каждые 6 месяцев, затем каждые 1–2 года проводились ультрасонография, компьютерная томография органов брюшной полости (в связи со стентированием коронарных артерий МРТ не проводилась), фиброгастродуоденоскопия. Структурных изменений ПЖ, протоков, фатерова соска, билиарного тракта, печени выявлено не было.
При дополнительном обследовании в 2018 г. данных за ХП также не обнаружили: у пациента отсутствовали соответствовавшие жалобы и физикальные изменения, клиническая картина в течение нескольких лет диссонировала с показателями высокого уровня амилазы. При динамическом лабораторном исследовании обнаружили, что повышенный в 7 раз уровень амилазы крови сочетался с нормальным содержанием амилазы мочи (80 ЕД/л при референсных значениях этого показател 24–490). Другие лабораторные показатели находились в пределах референсных значений. В общем анализе крови: эритроциты – 5,1×1012/л, гемоглобин – 138 г/л, лейкоциты – 6,1×109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 3%, сегментоядерные нейтрофилы – 57%, базофилы – 0%, эозинофилы – 2%, лимфоциты – 27%, моноциты – 4%, тромбоциты – 216×109/л, СОЭ –8 мм/ч. В биохимическом анализе крови: липаза – 49 ЕД/л, АЛТ – 28 ЕД/л, АСТ – 36 ЕД/л, билирубин общий – 15,3 мкмоль/л, прямой – 3 мкмоль/л, креатинин крови – 0,9 мг/дл, креатинин мочи – 50,7 мг/дл.
С учетом возможных непанкреатических причин гиперамилаземии проведена тщательная диагностика возможных причин и механизмов данного синдрома [1, 8]. Были выполнены исследования: лабораторные (глюкоза крови – 4,7 ммоль/л, гликированный гемоглобин – 5%, через 2 часа после перорального глюкозотолерантного теста уровень глюкозы венозной крови – 6,8 ммоль/л, подсчет скорости клубочковой фильтрации – 87 мл/мин/1,73 м2), и инструментальные (УЗИ почек, рентгенография и компьютерная томография органов грудной полости и слюнных желез, эзофагогастродуоденоскопия, фиброколоноскопия), консультация уролога. Диагностически значимых изменений при инструментальных исследованиях обнаружено не было. Таким образом, были исключены заболевания слюнных желез, опухоли желудочно-кишечного тракта, хронические диффузные заболевания печени, яичек, простаты, органов грудной клетки, сахарный диабет и хронические заболевания почек. Исключены также хронические инфекции (вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция). Прием пациентом лекарственных препаратов, не обладающих панкретотоксичностью [3, 5], на протяжении ряда лет до выявления гиперамилаземии не мог стать причиной бессимптомного изолированного повышения уровня амилазы [8].
С учетом длительной гиперамилаземии крови при нормальном уровне амилазы мочи и относительном клиническом благополучии была заподозрена макроамилаземия.
Для подтверждения диагностической версии был рассчитан амилазо-креатининовый клиренс (ACCR) по соответствующей формуле [2, 3, 7, 8]:
(амилаза мочи, ЕД/л)/(амилаза крови, ЕД/л)×(креатинин крови, мг/дл)/(креатинин мочи, мг/дл)×100%=80/949×0,9/50,7×100%=0,15%.
В норме амилазокреатининовый клиренс составляет от 1 до 2,5%. При заболеваниях ПЖ этот показатель повышается, а при макроамилаземии снижается [2, 3, 7, 8]. У пациента А. этот показатель составил 7%, что подтверждает связь гиперамилаземии с патологией ПЖ [6, 7]. У пациента Б. клиренс составил 0,15%, что делает диагноз макроамилаземии 1-го типа достаточно обоснованным.
Пациенту был установлен клинический диагноз «ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Перенесенный Q-инфаркт миокарда в 2012 г. ЧКВ со стентированием правой коронарной артерии (многососудистое поражение) Артериальная гипертония 3-й стадии, риск 4. Макроамилаземия 1-го типа», рекомендован динамический клинико-лабораторный мониторинг. При контрольном наблюдении клинико-лабораторная динамика, в т.ч. по уровню амилазы, отсутствовала.
Обсуждение
Макроамилаземия – состояние, при котором в крови циркулируют молекулы амилазы с высокой молекулярной массой, составляет от 2 до 8% всех случаев гиперамилаземии [1, 2, 6, 7].
Впервые феномен был описан Р. Wilding в 1964 г. В 1967 г. J.E. Berk обнаружил в крови таких пациентов активные макромолекулярные комплексы, включавшие амилазу [3, 8]. Вследствие крупных размеров комплексы не проходят через почечный фильтр и задерживаются в кровотоке, что подтверждается высокой активностью амилазы крови и низким ее содержанием в моче [1, 7, 9, 10].
Выделяют три типа макроамилаземии: 1-й – классический с высокой концентрацией макроамилазных комплексов в крови; при 2-м типе соотношение макроамилазы и обычной амилазы сыворотки крови гораздо меньше по сравнению с типом 1; тип 3 характеризуется нормальными показателями амилазы в крови и моче и низким содержанием макроамилазы в сыворотке [6, 9, 10].
Макроамилаза представляет собой комплекс амилазы крови с углеводами (гликопротеинами, полисахаридами), а также белками высокой молекулярной массы (чаще Ig A, Ig G) и образуется в результате реакции антиген-антитело [1–4]. Подтверждением этого механизма служит тот факт, что макроамилаза чаще обнаруживается при аутоиммунных заболеваниях: целиакии, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, злокачественных новообразованиях, а также при СПИДе [1–6, 11, 12]. Макроамилазные комплексы могут сформироваться при наличии в крови аномального белка, соединяющегося с амилазой, например, при миеломной болезни [6, 7, 13]. У пациента Б. указанные нозологии были исключены.
Нередко макроамилаземия возникает при нарушении всасывания. Нормальная амилаза связывается в просвете кишки с иммуноглобулинами. Образовавшийся макроамилазный комплекс проникает в кровоток и циркулирует в нем [3, 6, 7]. При этом у пациентов имеется соответствующая клиническая картина с синдромом мальабсорбции.
Кроме того, макроамилаземия может развиваться при выраженном воспалительном, в т.ч. числе инфекционном процессе. Это объясняется появлением в крови пациентов «белков воспаления», которые, соединяясь с нормальной амилазой, образуют макромолекулу [6].
Особый клинический интерес представляет способность нормальной амилазы связываться с гликопротеинами. При этом после инфузий гидроксиэтилкрахмала с целью восполнения объема циркулирующей крови можно обнаружить макроамилаземию [1, 3, 7].
В то же время во многих случаях причину макроамилаземии установить не удается даже при самом тщательном обследовании [7, 9]. Так произошло в нашем клиническом случае с пациентом Б. Распространенность макроамилаземии не имеет расовых и географических особенностей, чаще встречается у мужчин [6, 7, 10].
При макроамилаземии не описано конкретного симптомокомплекса. Абдоминальная боль встречается у ряда пациентов, что всегда становится поводом для углубленного обследования [3]. Макроамилаземия может сосуществовать с другой патологией ПЖ, например с ХП [3, 6, 9, 10]. В подобных случаях при уменьшении симптомов обострения панкреатита активность амилазы крови снижается, но не исчезает совсем. Поскольку гиперамилаземия нередко сопровождает различные осложнения панкреатита (например, формирование псевдокист), игнорирование возможности макроамилаземиии в данном случае приводит к назначению многочисленных ненужных исследований, включающих лапароскопию [6, 9]. Макроамилаземию следует заподозрить, когда амилаза сыворотки крови устойчиво повышена без явных причин, а содержание амилазы в моче снижено при нормальной функции почек [6, 7, 10].
Наиболее доступным методом диагностики макроамилаземии является соотношение клиренсов амилазы и креатинина в сыворотке крови. Результат менее 1% позволяет с высокой вероятностью диагностировать макроамилаземию [2, 3, 7, 9]. Однако этот простой диагностический тест может быть недостаточно информативным при макроамилаземии 2-го и 3-го типов. Поэтому для окончательной верификации макроамилаземии необходимы лабораторные исследования: прямые и непрямые [1, 2, 4, 6, 7]. Например, электрофорез и тест с полиэтиленгликолем, а также ультрацентрифугирование и хроматография [5, 9–11].
Изолированная стойкая макроамилаземия не требует специального лечения. Терапия должна быть направлена на заболевание, которое ею сопровождается [1, 2, 4–7, 9, 10].
Заключение
Таким образом, у пациента А. гиперамилаземию рассматривали как важный диагностический признак, свидетельствующий о структурной патологии ПЖ.
У пациента Б. причиной гиперамилаземии была макроамилаземия – не опасная для жизни биохимическая аномалия, предполагающая детальное обследование, широкую дифференциальную диагностику, но не требующая лечения. Указанные сведения важны для предупреждения гипердиагностики ХП.
Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.
