Введение
Местная терапия глюкокортикостероидами (ГКС) играет важную роль в лечении стероидчувствительных дерматозов, в т.ч. псориаза и атопического дерматита (АтД). Это обусловлено в первую очередь противовоспалительным, антипролиферативным, сосудосуживающим и гипосенсибилизирующим действиями этих препаратов [1, 25].
Фармакологические эффекты ГКС в коже обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами, находящимися в цитоплазме клеток кожи. Выраженность этих эффектов определяется степенью связывания молекул стероида к определенному рецептору [25].
В соответствии с Европейской классификацией активности местных ГКС различают четыре класса по силе действия препаратов: слабые, средние, сильные и очень сильные [23].
- Класс 4 (очень сильные):
- Крем и мазь клобетазола пропионат 0,05%.
- Мазь хальцинонид 0,1%.
- Класс 3 (сильные):
- Крем и мазь бетаметазона валерат 0,1%.
- Крем бетаметазона дипропионат 0,05%.
- Крем 0,5% и мазь флутиказона пропионат 0,05%.
- Крем и мазь будесонид 0,0375%.
- Крем, мазь, лосьон мометазона фуроат 1%.
- Крем и мазь гидрокортизона 17-бутират 0,1%.
- Крем и мазь гидрокортизона бутират 0,1%.
- Класс 2 (средней силы):
- Крем и мазь флуметазона пивалат 0,02%.
- Мазь флуокортолон 0,5%.
- Мазь и крем предникарбат 0,25%.
- Класс 1 (слабые):
- Мазь гидрокортизона ацетат 1%.
- Мазь преднизолон 0,5%.
- Мазь мезипридона гидрохлорид 0,25%.
Наружные ГКС-препараты производятся в форме мазей, кремов, растворов, гелей и пен. При этом мазевые формы имеют наибольшую эффективность. Мазевые основы усиливают глюкокорикоидные эффекты, повышая гидратацию рогового слоя и его проницаемость. На проникновение ГКС в эпидермис также влияет его растворимость в основе. Для растворения ГКС в основе обычно применяется пропиленгликоль. Чем выше его содержание в препарате, тем сильнее его действие. Как известно, пенетрация мазей и кремов с ГКС в кожу существенно повышается при их нанесении под окклюзию (пластиковую или гидроколлоидную). Такое нанесение препарата по эффективности не уступает обычной двукратной аппликации мази [27, 28].
Длительное применение местных ГКС нерационально ввиду высокой вероятности развития эффекта тахифилаксии. Чтобы избежать этого, после того как контроль над заболеванием достигнут, следует придерживаться соответствующей стратегии прекращения применения топических ГКС и контроля рецидивов. Например, рекомендуется интермиттирующая (с перерывами в аппликациях препарата в течение 2–3 дней или по выходным) терапия [2–7, 9, 20].
Отсутствие эффекта местных ГКС иногда связано с их неадекватным нанесением на кожу. В связи с этим следует помнить, что дозировка наружного средства проводится с учетом «единицы кончика пальца», соответствующей количеству препарата от кончика указательного пальца до первого межфалангового сустава на ладной поверхности. Это количество считается достаточным для обработки поверхности кожи площадью в две ладони взрослого человека или 2% площади его тела [31].
Перед назначением местных ГКС больных следует тщательно инструктировать об опасности развития побочных эффектов при их ненадлежащем применении. При этом следует учитывать, что сильные фторированные ГКС не рекомендуется применять на лицо, половые органы и на область крупных складок. На эти участки наносят слабые кортикостероидные препараты [30].
Побочные эффекты топических ГКС можно разделить на местные и системные. Местные побочные эффекты: атрофия эпидермиса и дермы (особенно интертригинозных зон), акнеиформная сыпь, фолликулит, угри, перифолликулярный и периоральный дерматит, замедление заживления ран, пурпура, гипопигментация, гипертрихоз, усиление дерматофитной инфекции, присоединение вторичной инфекции, аллергический дерматит. Общие побочные эффекты связаны с силой местных ГКС, локализацией их применения, окклюзивностью препарата, процентом обрабатываемой кожи, а также длительностью применения и сводятся к подавлению функции надпочечников (особенно местными ГКС 1-го класса) [4, 5, 29].
Важной задачей при разработке местных ГКС является оптимизация клинического эффекта при минимальных побочных воздействиях. Путь к этому лежит через создание препаратов с повышенными противовоспалительными и минимальными побочными эффектами (в первую очередь это касается атрофии кожи, обусловленной уменьшением размера кератиноцитов и синтеза коллагена I и III типов; подавления функции надпочечников и др.).
Важно отметить, что при применении сильных ГКС возможна сильная абсорбция, подавляющая выработку эндогенного кортизола, причем этот эффект значительно усиливается при применении препарата под окклюзионную повязку, нанесении его на большую площадь кожи в течение длительного времени. Была установлена четкая корреляция между клинической эффективностью и выраженностью побочных эффектов. В связи с этим возникла потребность в создании новых сильных и безопасных местных ГКС. Другая задача заключалась в создании препаратов, оказывающих свое воздействие на эпидермис, а затем распадающихся на неактивные метаболиты.
Эти задачи во многом были решены при создании Дермовейта (клобетазола пропионат 0,05%; см. рисунок). Препарат обладает высокой терапевтической активностью, позволяет быстро достигать полного ответа на лечение низкой концентрацией действующего вещества, что снижает риски развития системных побочных эффектов, имеет благоприятный профиль безопасности при правильном применении.
Выпускается он в виде крема и мази для наружного применения. Аппликации Дермовейта показаны для быстрого устранения симптомов воспаления и кожного зуда при дерматозах, чувствительных к терапии ГКС, а также при невосприимчивости к менее сильным ГКС (для взрослых, лиц пожилого возраста и детей старше 1 года), при псориазе (исключая распространенный бляшечный псориаз), дерматозах, трудноподдающихся лечению, красном плоском лишае, дискоидной красной волчанке, других заболеваниях кожи, устойчивых к терапии менее сильными ГКС [19].
Дермовейт имеет высокий индекс безопасности: ТИ (соотношение польза/риск) – 1,5 (максимальное значение ТИ=2), см. таблицу.
Крем для наружного применения особенно целесообразно наносить на влажные или мокнущие поверхности. Крем и мазь Дермовейт применяются при лечении взрослых, лиц пожилого возраста и детей старше 1 года. Препарат следует наносить тонким слоем и осторожно втирать, применяя в минимальных количествах, достаточных для покрытия всего пораженного участка 1 или 2 раза в сутки до улучшения состояния, затем следует снизить частоту нанесения или заменить препарат на менее сильный. После каждого применения препарат необходимо оставить на достаточное время для впитывания перед нанесением смягчающего средства. Для предупреждения обострений кожных заболеваний проводят короткие (прерывистые) курсы лечения препаратом Дермовейт. При более стойких поражениях, особенно при наличии гиперкератоза, действие мази и крема Дермовейт для наружного применения при необходимости может быть усилено путем наложения окклюзионной повязки из полиэтиленовой пленки на очаг поражения (обычно на ночь).
В дальнейшем улучшение обычно удается поддерживать с помощью нанесения препарата без повязки. Окклюзионные повязки не должны применяться в отношении детей. Лечение не должно продолжаться более 4 недель. При необходимости дальнейшей наружной кортикостероидной терапии следует применять менее сильный препарат. Максимальная доза не должна превышать 50 г мази в неделю. После достижения контроля заболевания лечение Дермовейтом следует постепенно отменять, используя в качестве поддерживающей терапии смягчающие средства.
В случае острого заболевания после достижения эффекта от непрерывного курса лечения препаратом Дермовейт может быть рассмотрена возможность прерывистого режима применения препарата (1 раз в сутки, 2 раза в неделю, без окклюзионной повязки). Такое лечение существенно снижает частоту рецидивов. Нанесение препарата должно быть продолжено на все ранее пораженные участки кожи или на известные области потенциального обострения. Такая схема применения должна сочетаться с рутинным ежедневным применением смягчающих средств. Следует проводить регулярную оценку состояния пациента, а также пользы и риска от продолжения лечения [19].
Наружная ГКС-терапия псориаза
Наружная терапия важна при ограниченном (менее 10% поверхности тела) псориазе и для повышения эффективности системной терапии распространенного псориаза. Важно учитывать, что при лечении псориаза наиболее эффективны наружные ГКС высокой и очень высокой степени активности. Так, по данным Jacobson C., et al., высокопотентные топические ГКС продемонстрировали значительную эффективность при лечении умеренной и тяжелой форм псориаза. Мази Дермовейт (клобетазола пропионат 0,05%) и бетаметазона диропионат 0,05%
наносили два раза в сутки (n=130). Через две недели лечения препаратом Дермовейт у 70% пациентов было достигнуто уменьшение выраженности симптомов на 75%, а при использовании бетаметазона дипропионата – на 50% [26]. Чувствительность к местным ГКС при псориазе зависит от клинической формы и локализации патологического процесса. Так, наиболее чувствительным к ним является интертригинозный псориаз, менее чувствительным – обыкновенный псориаз с локализацией на туловище и конечностях, малочувстительным – псориаз ладоней, подошв и ногтевых пластинок.
В современной зарубежной литературе выделяют следующие пять стратегий топической терапии псориаза [20]:
1. Предотвращение рецидивов: проактивная терапия проводится в связи с непредсказуемостью наступления рецидивов заболевания и при первых признаках его развития рекомендуется использование более безопасных наружных средств.
2. Ротационная терапия заключается в чередовании двух топических средств с разным механизмом действия для оптимизации эффективности при поддержании приемлемого уровня безопасности в долгосрочной перспективе. При этом используют стероидное и нестероидное средства. Наиболее эффективны и очень сильны топические ГКС. Однако их длительное применение сопровождается повышенным риском развития атрофии кожи и угнетения функции коры надпочечников. С целью минимизации таких неблагоприятных эффектов при использовании очень сильных ГКС рекомендуются периодические «стероидные каникулы».
Ротационная терапия предполагает резкий переход с очень сильного топического ГКС на более безопасный, но менее эффективный нестероидный препарат. Примером такой стратегии служит схема клобетазола пропионат*–кальцитриол, позволяющая достигать максимальной эффективности при сохранении приемлемого уровня безопасности в долгосрочной перспективе [8].
3. Последовательная терапия предполагает комбинацию сильных и очень сильных топических ГКС с более мягкими нестероидными препаратами в последовательности, позволяющей максимизировать эффективность в начале лечения и обеспечивать более безопасную долгосрочную поддерживающую терапию. Она обычно включает три ступени: 1) индукцию ремиссии или фазу «очищения» кожи, 2) переходную фазу, 3) фазу поддерживающей терапии.
Во время 1-й фазы акцент ставится на максимальной эффективности. При первом обращении к дерматологу у больного, как правило, имеет место прогрессирующая стадия псориаза, которая плохо контролируется. Такая ситуация требует быстрого разрешения. На этом этапе лечения возможно ежедневное применение очень сильных топических ГКС как основного средства в комбинации с аналогами витамина D. Комбинированная терапия очень сильными топическими ГКС и аналогами витамина D более эффективна, чем терапия только очень сильными ГКС 2 раза в сутки. Переход ко 2-й фазе лечения производится по окончании прогрессирующей стадии псориаза.
2-я, «переходная», фаза предполагает продолжение терапии нестероидными средствами 2 раза в сутки в будни и очень сильными топическими ГКС в выходные. Ее цель – плавный переход из 1-й фазы с ее акцентом на высокопотентных топических ГКС, в третью поддерживающей терапии, предполагающую применение более безопасных средств. Наибольший эффект ротационной терапии, в рамках которой осуществляется резкий переход со стероидного на нестероидный препарат, был получен при использовании в качестве очень сильного ГКС клобетазола пропионата, применение которого резко снижало риск обострений или рецидивов при резкой отмене стероидного препарата. Использование последовательной стратегии позволяет минимизировать риск рецидива благодаря постепенной отмене высокопотентного стероида в переходную фазу. Чередование нестероидных препаратов в будни с ГКС в выходные позволяет контролировать псориаз в 2 раза лучше, чем только при использовании ГКС по выходным.
4. «Резкий старт» с высокопотентного ГКС для усиления эффективности средств с более медленным началом действия. Поскольку псориаз является хроническим заболеванием, некоторые его терапевтические стратегии (препараты апремиласт, ацитретин, фототерапия) были разработаны с учетом предпочтительной долгосрочной эффективности в ущерб быстрому началу эффекта. Однако нередко требуется более быстрое начало терапевтического эффекта за счет назначения топических высокопотентных ГКС.
5. Терапия комбинацией более безо-пасных, но менее эффективных методов. Итак, средства для лечения псориаза можно условно разделить на более эффективные, но менее безопасные при длительном приеме и менее эффективные, но подходящие для длительного приема. Возможно комбинировать средства из второй группы с целью «суммировать» их терапевтический эффект, сохраняя при этом приемлемый уровень безопасности. Рациональность такого подхода продемонстрирована, например, для комбинаций кальципотриола и UVB-терапии, кальципотриола с системными препаратами – ацитретином, циклоспорином или метотрексатом.
Таким образом, многие стратегии лечения псориаза основаны на комбинировании препаратов с разными механизмами действия. Однако комбинированные схемы рациональны не для всех препаратов или методов лечения. Так, например, топические средства, имеющие кислотную среду (а это большинство топических ГКС) могут инактивировать кальципотриол при прямом контакте этих двух лекарственных средств. В то же время правильное сочетание некоторых средств с применением разных стратегий способно существенно улучить результаты лечения псориаза.
Местная ГКС-терапия АтД
Лечение АтД, который чаще поражает детей и реже встречается у взрослых, обычно проводится системно, поводом для назначения при нем наружной ГКС-терапии может служить снижение качества жизни больного [24]. Наружная ГКС-терапия при АтД проводится наряду с использованием увлажняющих средств и ингибиторов кальциневрина (такролимус, пимекролимус) [10].
Местные ГКС – главные препараты, устраняющие воспаление на коже. Их терапевтический эффект максимален при раннем и развивающемся воспалении. При кратковременном их использовании удается избегать побочных эффектов. В детской практике рекомендуется использование препаратов, не содержащих фтора: метилпреднизолона ацепонат, гидрокортизон 17-бутират, мометазона фуроат [2–5].
Крем и мазь Дермовейт взрослым, лицам пожилого возраста и детям старше 1 года следует наносить тонким слоем и осторожно втирать, применяя в минимальных количествах, достаточных для покрытия всего пораженного участка 1 или 2 раза в сутки до улучшения со стороны кожного процесса, а затем необходимо снижать частоту нанесения или заменять препарат на менее сильный. Лечение препаратом Дермовейт следует постепенно отменять после достижения контроля заболевания, а лечение смягчающим средством должно быть продолжено в качестве поддерживающей терапии. Курс лечения у детей должен ограничиваться, если это возможно, пятью днями [19].
Характеристики безопасности и переносимости лекарственного препа рата Дермовейт хорошо изучены и подтверждены данными постоянного мониторинга [19, 21]. Как уже отмечалось, Дермовейт имеет высокий индекс безопасности и демонстрирует видимые клинические результаты при терапии атопического дерматита уже на 1-ой неделе [22].
Современные руководства по лечению АтД как у взрослых, так и у детей ставят целью терапии не только борьбу с обострениями заболевания, но и предотвращение его ранних проявлений и прогрессирования в более тяжелые формы, при возможно минимальной стероидной нагрузке. Реактивная терапия АтД наружными ГКС проводится путем их аппликации на очаги поражения 2 раза в сутки. После наступления ремиссии целесообразно проведение в течение года проактивной (предотвращаюшей рецидив) терапии, которая осуществляется путем аппликации наружных ГКС 2 раза в неделю на ранее пораженные участки с ежедневным уходом за всей кожей, в т.ч. в сочетании с эмолентами [2, 7, 20].
Клинические исследования показали, что проактивная терапия существенно эффективнее по сравнению с реактивной терапией в профилактике обострений АтД, повышения качества жизни пациентов и, по данным разных авторов, позволяет снижать уровень сенсибилизации, в т.ч. к аэроаллергенам, обусловливающим возникновение сопутствующей аллергической реакции (аллергический ринит, бронхиальная астма и др.). Последнее преимущество обу- словлено способностью проактивной топической терапии АтД к снижению общего уровня сывороточного имму- ноглобулина Е (IgE) и IgE к пище- вым аллергенам, а также устранению персистирующего в коже воспаления, играющего роль в сенсибилизации организма к аллергенам окружающей среды, включая аэроаллергены [11–18].
Кроме того, согласно последним публикациям, рекомендуется пошаговый (степ-даун) подход к терапии АтД с использованием высокопотентных топических ГКС во время обострения и переход на менее сильные препараты при достижении контроля над заболеванием [20]
Заключение
Рациональная ГКС-терапия псориаза и АтД способствует достижению более выраженного клинического эффекта при минимальном риске развития побочных эффектов и осложнений.
