Введение
Строение микроциркуляторного русла (МЦР) органоспецифично; выделяют несколько типов ангиоархитектоники: классический, мостовой, сетевой и бесплановый типы строения. Однако в кажущемся разнообразии прослеживается единый план структурной организации МЦР, которое представляет собой сложноорганизованную систему, обеспечивающую упорядоченное движение крови, лимфы, тканевых жидкостей, всасывание и выделение биохимических субстратов, метаболитов, физиологически активных веществ. Материальную основу микроциркуляторной системы составляет МЦР, построенное из повторяющихся функциональных единиц-модулей. Каждый модуль представляет собой определенный многокомпонентный комплекс из микрососудов (артериол, прекапиллярных артериол – метартериол, капилляров, посткапиллярных и собирательных безмышечных венул, мышечных венул, лимфатических сосудов), нервных проводников, клеток органа, волокнистых образований и межуточного склеивающего вещества. Этот комплекс функциональных структур МЦР обеспечивает поддержание метаболического и гемодинамического гомеостаза, а также гематолимфатического равновесия. Принципиально важен тот факт, что каждый модуль отделен от соседнего как структурно, так и функционально и имеет изолированные пути притока и оттока крови и продуктов обмена [1–3].
Основная функция МЦР – в обеспечении тканевого гомеостаза оптимального уровня независимо от возмущающего действия различных внешних и внутренних факторов. Есть движение – есть обмен, нет обмена – движение не нужно. Транспорт необходимых для нормальной жизнедеятельности организма веществ из крови в интерстициальное пространство зависит от взаимно перекрывающегося влияния четырех групп факторов: градиента концентрации вещества, транспортируемого в обоих направлениях (кровь↔ткань); характера вещества (строение молекулы, молекулярный вес); состояния эндотелия капилляров и посткапиллярных венул; гемодинамического фактора. Различают также три способа обмена различных веществ через стенку микрососудов: обмен путем диффузии; фильтрационно-реабсорбционный механизм обмена; обмен путем везикулярного транспорта [1–3].
Гемодинамические характеристики кровотока на уровне МЦР непосредственно определяют параметры фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ. Фильтрация веществ через стенку капилляров в интерстициальную жидкость межклеточного пространства тканей и реабсорбция веществ из тканей в кровь описываются уравнением Старлинга и зависят от нескольких переменных, основными среди которых следует выделить параметры гидростатического и коллоидно-осмотического давления крови. Коллоидно-осмотическое давление цельной крови – в некотором смысле величина постоянная, составляет порядка 25–28 мм рт. ст., смещение точки равновесия между процессами фильтрации и реабсорбции в ту или иную сторону и будет определяться исключительно параметрами гемодинамики в артериолярном и венулярном отделах МЦР [4, 5].
Кожа – наиболее доступный и удобный объект неинвазивного исследования микроциркуляции у человека. Как и всякий орган, кожа имеет специфическую ангиоархитектонику МЦР. Начало артериям кожи дают подлежащие сосуды фасциальных пространств скелетных мышц и подкожной жировой клетчатки. По мере приближения к поверхности кожи диаметр сосудов уменьшается, а площадь поперечного сечения сосудистого русла увеличивается. Непосредственно в коже и подкожной клетчатке формируется два артериальных сплетения (глубокое и поверхностное) и три венозных (два поверхностных и одно глубокое). Не менее важным структурным компонентом является наличие артериоловенулярных анастомозов (АВА), особенно в дистальных зонах конечностей, расположенных в несколько слоев: самые глубокие, соединяющие более крупные артерии и вены, лежат в подкожной клетчатке, затем – на границе подкожной клетчатки и кожи и в сосочковом слое. Основное количество кожных АВА лежит на уровне концевых отделов потовых желез, глубже по отношению к собственно обменным микрососудам – капиллярам [2, 3, 6, 7].
Бурное развитие современных технологий привело к появлению ряда новых и перспективных методов неинвазивной оценки микроциркуляторного кровотока у человека – лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), компьютерной капилляроскопии (ККС), высокочастотной ультразвуковой допплерографии и др. Несмотря на то что сосуды кожи не подвержены барорефлекторной регуляции, накопленные данные по ЛДФ и ККС позволяют говорить о том, что МЦР кожи может отражать состояние микроциркуляторных процессов в других органах и системах [8–11]. Результаты функциональных проб при ЛДФ демонстрируют достоверную корреляционную зависимость с фракцией выброса левого желудочка и конечным диастолическим объемом [12], поток-зависимой вазодилатацией [13], почечным резистивным индексом [14]. Отмена антигипертензивной терапии приводит к снижению постокклюзионной реактивной гиперемии [15], которая в свою очередь коррелирует с факторами сердечно-сосудистого риска в женской популяции, уровнем общего холестерина и липопротеидов низкой плотности [16–18]. В 2011 г. рабочей группой по периферической циркуляции Европейского общества кардиологов ЛДФ была включена в список рекомендованных методов исследования функции эндотелия [19].
Особый интерес представляет исследование микроциркуляторного кровотока в коже нижних конечностей, подверженных заболеваниям как артериальной, так и венозной систем кровообращения.
Патология артериального русла нижних конечностей
Причины поражения артериального русла могут быть весьма разнообразными (атеросклероз, сахарный диабет, облитерирующий тромбангиит и др.), но, несмотря на природу этиологического фактора, основной мишенью остается сосудистый эндотелий. Уже в дебюте атеросклеротического поражения сосудистого русла отмечается дисбаланс продукции эндотелием сосудорасширяющих и сосудосуживающих веществ [20, 21]. Несмотря на это, в начальных стадиях хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) давление в капиллярах кожи по-прежнему на нормальном уровне [22], что, вероятнее всего, объясняется компенсаторной дилатацией артериол, проявляющейся увеличением амплитуды вазомоций в диапазонах эндотелиального, нейрогенного и миогенного механизмов модуляции кровотока [23]. Однако, несмотря на компенсацию гемодинамических параметров микрокровотока, уже на самых ранних стадиях ХИНК присутствует повышенная проницаемость капилляров [25], что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс всех без исключения отделов сосудистого русла с нарушением трофики не только тканей, но и самой сосудистой стенки. Нарушения в системе vasa-vasorum – по своим морфофункциональным характеристикам типичном представителе МЦР, рассматриваются в качестве одной из возможных причин прогрессирования атеросклеротического поражения магистральных сосудов [26, 27]. Проведенные А.С. Barger и соавт. (1984) исследования показали, что существует выраженная корреляция между нарушениями в системе vasa-vasorum и прогрессированием атеросклероза в коронарных артериях [28].
При ХИНК регуляторные механизмы на уровне МЦР способны поддерживать капиллярную гемодинамику на оптимальном для транскапиллярного обмена уровне только в условиях покоя. При выполнении различных функциональных тестов уже на начальных стадиях заболевания отмечается снижение уровня постокклюзионной реактивной гиперемии с удлинением времени ее развития [29–31], снижение прироста перфузии при тепловой пробе [31], снижение как эндотелийзависимой (ацетилхолин), так и эндотелийнезависимой (нитропруссид натрия) дилатации микрососудов [32–34].
По мере прогрессирования ХИНК нарушения на уровне МЦР усугубляются, что во многом обусловлено снижением венулоартериолярной констрикторной реакции [35–37], которая в норме носит защитный характер, ограничивая артериальный приток при повышении венозного давления, что предохраняет капилляры от чрезмерного повышения давления. Снижение венулоартериолярной констрикторной реакции на фоне нарастающих нарушений проницаемости эндотелия капилляров [25] способствует развитию тканевого отека. Последний не только приводит к грубым метаболическим нарушениям за счет существенного увеличения расстояния диффузии для питательных веществ и продуктов тканевого обмена, но и способствует нарушению оттока крови от капилляров за счет экстравазальной компрессии тонкостенных венулярных микрососудов. Повышение венулярного давления приводит к дальнейшему росту капиллярного давления и усугублению отека. Патологический круг замыкает развитие феномена шунтирования крови по артериоловенулярным анастомозам, минуя капиллярный кровоток, что еще больше усугубляет тканевую ишемию.
В отличие от пациентов с ХИНК атеросклеротического генеза, у которых артериоловенулярное шунтирование кровотока, как правило, развивается на поздних стадиях заболевания, у пациентов с диабетической ангиопатией данный феномен проявляется на самых ранних стадиях заболевания. Основным патогенетическим механизмом при развитии диабетической ангиопатии является поражение эндотелия капилляров с утолщением базальной мембраны, повышенной пролиферацией эндотелиоцитов и увеличением проницаемости капиллярной стенки [38–40]. Помимо поражения непосредственно эндотелия капилляров в патологический процесс вовлекаются и приносящие артериолы, что характеризуется разрыхлением и деформацией эндотелия с утолщением стенок сосудов. Совокупность поражения сосудов МЦР приводит к нарушениям в системе vasa-nervorum, способствуя возникновению ишемии нервных стволов, что на фоне метаболических нарушений, обусловленных основным заболеванием, приводит к развитию повреждения соматической и вегетативной нервной системы. Периферическая «аутосимпатэктомия» приводит к нарушению симпатического контроля на уровне МЦР, которая проявляется нарушениями вазомоций в диапазоне нейрогенного ритма при ЛДФ [38, 41, 42]. Главным гемодинамическим последствием для кожного кровотока является открытие АВА, величина просвета которых регулируется исключительно симпатической нервной системой [43]. В результате «зияния» АВА кровь сбрасывается в венулярное русло, минуя обменное звено – капилляры.
Патология венозного русла нижних конечностей
Несколько иной механизм нарушения микроциркуляторных процессов при хронической венозной недостаточности (ХВН). Ведущим патогенетическим механизмом нарушений микроциркуляции при ХВН является флебогипертензия, приводя к росту посткапиллярного сопротивления и увеличения капиллярного давления. Еще в 1930-х гг. E.M. Landis, используя микроокклюзионную технику, показал, что при повышении давления в капиллярах выше 50 мм рт. ст.
(приблизительно в два раза выше коллоидно-осмотического давления цельной крови) наблюдается выход из капилляров в интерстициальное пространство частиц коллоидного угля, по размерам сопоставимого с молекулой фибриногена [44]. У пациентов с ХВН наличие повышенной проницаемости капилляров отмечается уже на ранних стадиях заболевания, когда морфологические изменения капилляров (расширение, штопорообразная извитость) еще не выражены [45, 46].
При дальнейшем прогрессировании венозной недостаточности происходит истощение компенсаторных механизмов, развиваются грубые нарушения структуры и проницаемости капилляров с нарастанием тканевого отека, уменьшается количество функционирующих капилляров и снижается напряжение кислорода в коже [46, 47]. Все это в итоге приводит к развитию трофических нарушений. В области трофических расстройств отмечается выраженное снижение напряжения кислорода, но на этом фоне, по данным ЛДФ, отмечается увеличение уровня перфузии в 3–5 раз по сравнению с группой контроля [48]. С одной стороны, увеличение уровня перфузии можно объяснить венулярной гиперемией на фоне застойных явлений [48], когда количество эритроцитов, отражающих лазерное излучение, очень большое. Другие авторы считают, что данный феномен обусловлен наличием шунтирования кровотока по АВА, что также может давать увеличение сигнала ЛДФ [49]. До настоящего времени вопрос, является ли раскрытие АВА пусковым механизмом в развитии ХВН, или шунтирование кровотока развивается вторично для выравнивания давления между приносящей и дренирующей частями капилляра, остается открытым. Но совершенно не вызывает сомнений другой факт: наличие артериоловенулярных шунтов в конечном итоге приводит к нарушению транскапиллярного обмена, усугублению микроциркуляторных расстройств с развитием трофических нарушений при ХВН нижних конечностей.
Заключение
В данном кратком обзоре мы не ставили задачу осветить все нарушения, возникающие на уровне МЦР кожи при заболеваниях сосудистого русла конечностей, хотя совершенно очевидно, что они неизбежно сопровождаются каскадом изменений реологических и гематокоагуляционных свойств крови, тем более что кровоток на уровне МЦР характеризуется преобладанием вязких сил крови над кинетическими. Основной акцент в данной работе был сделан на развивающихся нарушениях микрогемодинамики в коже конечностей, которые представляют собой весьма удобную гемодинамическую модель для изучения физиологических и патофизиологических механизмов микроциркуляции. МЦР, являясь противоположным сердцу «полюсом» сердечно-сосудистой системы (ССС), анатомически находится между артериальной и венозной системами и самым непосредственным образом зависит от функционального состояния последних. Один из основных механизмов обмена веществ – фильтрационно-реабсорбционный – обусловлен непосредственно параметрами капиллярной гемодинамики, определяемой функциональным состоянием путей притока крови (артериолы) и путей ее оттока (венулы).
Независимо от ведущего механизма нарушений периферической циркуляции крови в конечностях (приток или отток) везде на первый план выходит нарушение функции эндотелия микрососудов, которая проявляется в повышенной проницаемости капилляров уже на ранних стадиях заболевания. Являясь единственным видом клеток в человеческом организме, который непосредственно контактируют с кровью, эндотелий первым принимает на себя удар от всех видов повреждающих агентов (химической или биологической природы), тем или иным способом попадающих в сосудистое русло (дыхательная система или пищеварительный тракт, непосредственно внутривенно или трансдермально). На уровне МЦР между кровью и эндотелием развиваются, если можно так выразиться, самые «интимные» взаимоотношения на фоне самых низких во всей ССС скоростей кровотока, что удлиняет время контакта с повреждающим агентом, поэтому сосуды МЦР первыми вовлекаются в патологический процесс.
Нарушения микроциркуляции в системе vasa-vasorum при поражении артериальных сосудов сегодня уже можно считать доказанным фактом [26–28], а вот работ, касающихся нарушений питания стенки венозных сосудов, в доступной литературе мы не встретили. Особенность системы vasa-vasorum артериальных сосудов – в трофическом обеспечении только адвентициального слоя и наружного слоя медии, а интима и внутренние слои медии питательные вещества получают непосредственно из просвета сосудов. В венозных сосудах система vasa-vasorum обеспечивается питанием всех трех оболочек [50], т. к. наличие питательных веществ в венозной крови природой не предусмотрено. С учетом данных о структурных особенностях вполне логично напрашивается такой вывод: нарушения в системе vasa-vasorum для венозных сосудов может являться более критичным, чем для артериальных, фактором. Нарушения в системе vasa-nervorum при сахарном диабете существенно усугубляют как гемодинамические, так и трофические нарушения в коже нижних конечностей, являясь одним из основных патогенетических механизмов такого тяжелого осложнения патологии, как «диабетическая стопа».
Благодаря множеству различных регуляторных механизмов МЦР обладает большим «запасом прочности» и на протяжении длительного времени компенсирует развивающиеся нарушения гемодинамики, поддерживая трофическое обеспечение кожи на достаточном уровне. Но при дальнейшем прогрессировании патологии компенсаторные механизмы системы микроциркуляции истощаются, а развивающиеся трофические нарушения кожи выходят на первый план, что требует активного и чаще всего хирургического лечения. Но самой эффективной операцией остается та, которой удалось избежать.
Одним из медикаментозных препаратов, позволяющим компенсировать нарушения микроциркуляции при заболеваниях сосудистого русла нижних конечностей различной этиологии, является Актовегин – препарат, который более чем за полувековую историю применения доказал свою высокую метаболическую эффективность [51, 52]. Применение Актовегина способствует развитию коллатерального кровотока и улучшению трофического обеспечения тканей при хронической ишемии нижних конечностей [53, 54], трофических нарушениях венозной этиологии [55], а также при сосудистых и нейропатических осложнениях сахарного диабета [56].
Метаболическая эффективность данного препарата обусловлена его эндотелиопротекторным действием именно на уровне микрососудистого русла, что продемонстрировано на здоровых добровольцах [57, 58]. На фоне применения Актовегина отмечается снижение тонуса прекапиллярных артериол, улучшение параметров капиллярной гемодинамики с уменьшением элементов артериоловенулярного шунтирования, уменьшение степени гидратации интерстициального пространства. Полученные на здоровых добровольцах результаты лишний раз подтверждают положение о том, что эффективность обменных процессов зависит от сочетанного действия нескольких факторов, ведущими из которых являются состояния эндотелия микрососудов и параметры капиллярной гемодинамики. Выраженное увеличение вазомоций в диапазоне эндотелиального ритма на фоне Актовегина, вероятнее всего, обусловлено двумя факторами. К первому можно отнести увеличение вазомоторной активности прекапиллярных артериол за счет повышенной выработки эндотелием оксида азота [57, 58], а ко второму – увеличение непосредственно обменной функции эндотелия, проявляющееся в увеличении поступления кислорода в ткани, что наглядно продемонстрировано на взаимосвязи эндотелиальных вазомоций и обмена кислорода [59].
Применение Актовегина больными с заболеваниями периферического сосудистого русла конечностей различной этиологии существенно повышает эффективность лечения. Но возникает вопрос: а надо ли доводить течение патологии до такой стадии, когда Актовегин остается одной из немногих «палочек-выручалочек» в арсенале врача? А может быть, имеет смысл в качестве превентивных мер защиты эндотелия микрососудов от действия различных повреждающих факторов назначать Актовегин на более ранних стадиях заболевания? Ведь рекомендуют же в качестве профилактики заболеваний органов ССС принимать аспирин всем людям старше 40 лет. Можно предположить, что и прием Актовегина может также существенно снижать частоту развития заболеваний не только периферического сосудистого русла конечностей, но и других органов ССС, что с точки зрения доказательной медицины требует дальнейших и всесторонних исследований.
