Метаболический синдром объединяет широкий спектр заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность. В рамках этого синдрома рассматриваются абдоминально-висцеральное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, ранний атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и ряд других патологических состояний.
Клиническое значение метаболических и гормональных нарушений, объединенных рамками синдрома, обусловлено тем, что их сочетание резко ускоряет развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, занимающих первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.
Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, описана давно. отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». Любопытно, что еще в 1884 г. Frerichs изучал изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью», в 70-х гг. прошлого века постулировался факт возможной трансформации жировой дистрофии печени в цирроз, но лишь в 1980 г. Ludwig [1], наблюдая характер изменений печени у больных ожирением и сахарным диабетом без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, сформулировал понятие неалкогольный стеатогепатит.
Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (ЖД), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз). В конечной стадии маркеры, позволяющие верифицировать НАСГ с исходом в цирроз печени, достаточно сомнительны и трудно доказуемы.
Состояния, ассоциированные с НАЖБП
Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, – ожирение, сахарный диабет 2 типа и гиперлипидемии [2,3].
Ожирение – тесно связанное с НАЖБП состояние, большинство пациентов с этим заболеванием имеют превышение индекса массы тела (ИМТ) на 10-40%, хотя до 25% больных могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства инсулинорезистентности. Высокая степень ожирения и тяжесть инсулинорезистентности увеличивают риск развития НАСГ. Патологическое (II-III ст.) ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием ЖД и в 20-47% - с НАСГ [4-6].
Сахарный диабет 2 типа (или нарушение толерантности к глюкозе) ассоциируется с НАЖБП в 75% случаев: у 60% больных верифицируется ЖД, у 15% - НАСГ [7-9].
С развитием НАЖБП ассоциируется и целый ряд нарушений липидного обмена: гиперлипидемия диагностируется у 20-80% больных НАСГ [10].
Особняком стоит НАСГ, связанный с приемом лекарств, синдромом избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке, синдромом нарушенного всасывания, воспалительными заболевания кишечника, хирургическими вмешательствами на тонкой кишке, голоданием, полным парентеральным питанием и т.д., т.е. вторичный НАСГ.
Распространенность НАЖБП
В последние годы отмечается всплеск интереса к данной проблеме, что обусловлено, в частности, увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран и последовавшим за этим ростом заболеваемости НАЖБП. Пациенты, страдающие метаболическим синдромом, имеют максимальный риск развития НАЖБП. В Северной Америке, Европе, Японии распространенность НАЖБП в популяции достигает 10-40%, при этом НАСГ верифицируется в 1,2-4,8% [2,4,5,11-13]. Констатируется неуклонный рост заболеваемости НАЖБП, на долю которой приходится в США 69% заболеваний печени. Распространенность НАСГ у пациентов с хроническим цитолизом составляет 20-32% [14]. Однако истинная распространенность этого заболевания неизвестна. Практически все опубликованные данные основываются на результатах исследований в специализированных клиниках, причем в них, зачастую, не указываются стадии болезни, нет четких дифференциальных критериев между ЖД и НАСГ. В связи с этим интересны секционные данные жертв автокатастроф в США. Стеатогепатит был обнаружен у 1-2% людей с нормальным весом, не имевших указаний на злоупотребление алкоголем, и у 20% страдавших ожирением [11]. НАСГ присутствует во всех возрастных группах, но его частота растет с возрастом (более 45 лет), по мере прогрессии ожирения, особенно висцерального. Большинство пациентов, страдающих НАСГ – женщины (60-75%) [12].
Несмотря на отсутствие отечественных данных, освещающих частоту НАЖБП, можно предположить, что из более 2 млн. человек, болеющих в России сахарным диабетом 2 типа, около двух третей, по-видимому, страдают НАЖБП.
Естественное течение НАЖБП
Как уже отмечалось выше, НАЖБП состоит из нескольких, имеющих различный «потенциал злокачественности» заболеваний: ЖД, НАСГ, НАСГ + фиброз и, в конечном счете, цирроз печени. Течение НАЖБП в целом доброкачественное. ЖД – самая благоприятная форма болезни – при отсутствии воспаления и повреждения гепатоцитов характеризуется стабильным, непрогрессирующим течением.
При присоединении к стеатозу воспаления и повреждения гепатоцитов (НАСГ) у 20-37% больных прогрессирует фиброз печени: у 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Возможно более стремительное развитие фиброза с формированием цирроза печени в течение 10 лет [6,13]. При первичном обследовании у 30-40% больных НАСГ выявляется фиброз печени, в 10-15% верифицируется формирующийся цирроз печени [15-17]. Описана возможность формирования гепатоцеллюлярной карциномы в исходе НАСГ. Однако 50% больных прогрессии не отмечается [16]. Ретроспективный анализ [17] показывает, что неблагоприятный прогноз болезни максимально выражен у больных ЖД с повреждением гепатоцитов и фиброзом печени: у 20% пациентов с балонной дистрофией гепатоцитов и у 50% - с балонной дистрофией и фиброзом в течение 18 лет развился цирроз печени.
Независимыми предикторами тяжелого, прогрессирующего течения болезни являются: возраст старше 45 лет, патологическое ожирение, сахарный диабет 2 типа, женский пол [18]. Однако дискутабельными остаются степень прогрессии фиброза и степень выраженности факторов риска, что диктует необходимость дальнейшего поиска факторов плохого прогноза НАСГ.
Необходимо отметить возможность обратного развития ЖД, НАСГ и даже НАСГ с исходом в цирроз печени на фоне плавного снижения массы тела (1,6-2,0 кг/мес). Быстрая потеря массы тела приводит к ухудшению течения болезни [19].
Таким образом, НАСГ может прогрессировать в цирроз печени, приводить к печеночно-клеточной недостаточности и даже к гепатоцеллюлярной карциноме. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ [14].
Патогенез НАЖБП
Основным метаболическим нарушением, лежащим в основе НАЖБП, является инсулинорезистентность [20]. При ее развитии в первую очередь нарушается баланс цикла глюкоза – свободные жирные кислоты (СЖК; цикл Рэндла). Однако механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования перицентрального и перигепатоцеллюлярного фиброза остаются неясными. Несомненная связь НАЖБП с ожирением и степенью инсулинорезистентности очевидна, но также очевидно, что у большинства людей с этими патогенетическим факторами выявляется лишь ЖД печени. Таким образом, в патогенезе НАСГ, помимо инсулинорезистентности и ожирения, участвуют какие-то другие факторы внешней и внутренней среды.
Основными факторами внешней среды, влияющими на риск формирования НАСГ, являются гиперкалорийная диета, низкая физическая активность, возможно, избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке, ассоциирующаяся с повышением уровня TNF-альфа в печени [21,22].
Жировая ткань - один из основных источников целого ряда биологически активных веществ, к числу которых относятся TNF-альфа – ключевой медиатор инсулинорезистентности, вызывающий фосфорилирование субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1); резистин – другой медиатор инсулинорезистентности; адипонектин – антагонист резистина; лептин – активатор бета-окисления жирных кислот и др. [23-25]. При значительном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, развивается каскад реакций, приводящих к инсулинорезистентности.
Среди многочисленных потенциальных медиаторов инсулинорезистентности, особую роль играют свободные жирные кислоты (СЖК) [26], избыточное образование которых обусловлено, в т.ч. усиленным липолизом на фоне ожирения. Это приводит к накоплению жира в нехарактерных для него органах и тканях, формированию стеатоза печени и развитию липотоксичности.
СЖК обладают прямой (детергентный эффект, генотоксичность) и опосредованной продуктами окисления липидов (ПОЛ; гидроперекиси липидов, дикарбоксильные жирные кислоты, этерифицированные жирные кислоты, изомеры полиненасыщенных жирных кислот) токсичностью, приводящей к ингибированию К/Na АТФ-азы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования, активизации PPAR-альфа пути утилизации избытка СЖК [27-30].
При нарушении механизмов защиты от СЖК-опосредованной токсичности (белки, связывающие, митохондриальное бета-окисление, антиоксиданты, альтернативные пути метаболизма СЖК в пероксисомах и микросомах) происходит прямое или индуцированное окислительным стрессом повреждение митохондрий и апоптоз или некроз гепатоцитов [20,31,32]. Развивается также опосредованный TNF-a цитолиз [26,30,33].
Окислительный стресс, в свою очередь, активизирует NF-kB, который индуцирует воспаление через синтез молекул клеточной адгезии, цитокинов и хемокинов. «Завербованные» (лимфоциты, моноциты, гранулоциты) и активированные местные воспалительные клетки продуцируют реактивный кислород (РК), NO, цитокины и эйкозаноиды [34,35]. Гепатоциты с признаками стеатоза сами могут продуцировать прооксиданты. Это обусловлено активизацией CYP2Е1- и CYP4A-зависимого окисления избытка жирных кислот, приводящей к избыточному образованию РК (побочный продукт окисления) и формированию пула дикарбоксильных кислот, являющихся субстратом для бета-окисления [29,31].
Таким образом, воспаление становится дополнительным источником прооксидантов в печени, взаимодействующей с РК и продуктами ПОЛ, продуцированными гепатоцитами. Этим обеспечивается каскад реакций, приводящих к формированию стеатогепатита. Взаимодействие окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функционирования звездчатых клеток, изменение матрикса приводит к нарушению равновесия фиброгенез-фибролиз с активацией фиброгенеза. С клинической точки зрения это может стать причиной формирования цирроза печени.
Существующая модель патогенеза НАЖБП – теория «двух толчков» – объединяет хорошо установленные факторы риска развития НАСГ и фиброза печени. При нарастании ожирения, особенно висцерального, увеличивается поступление в печень СЖК, развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый толчок». Параллельно этому происходит каскад реакций окисления СЖК с образованием продуктов ПОЛ и РК – окислительный стресс – «второй толчок». Далее происходит экспрессия TNF-альфа, которая наряду с РК, регулирующим UCP-2, дикарбоксильными кислотами и дериватами микросомального окисления способствует разобщению окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и, в конечном счете, некрозу и апоптозу гепатоцитов. Ассоциация между степенью инсулинорезистентности и риском развития НАСГ объясняется периферической инсулинорезистентностью с нарастающим поступлением СЖК в печень и печеночной инсулинорезистентностью, способствующей (через стеатоз) развитию окислительного стресса.
Пристальное внимание к роли генетических факторов в прогрессии НАЖБП привлекло сообщение Willner и соавт. [37] о выявлении у 18% больных 1 степени родства. Генетические исследования при НАСГ позволили выделить 4 группы генов, экспрессия которых прямо или косвенно приводит к формированию НАЖБП. Это гены, отвечающие за развитие и прогрессию стеатоза, окисление жирных кислот, окислительный стресс и экспрессию TNF-альфа [38-41]. Можно рассчитывать, что дальнейшие исследования расширят наши представления о генетической детерминированности различных форм НАЖБП, позволят верифицировать генетические факторы, определяющие стеатоз, стеатогепатит и формирование фиброза печени.
Клиническая картина и лабораторная диагностика НАЖБП
Главная особенность НАЖБП и НАСГ – это бессимптомность. Чаще всего болезнь выявляется случайно – на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическим синдромом. Нередко повышение активности трансаминаз или «бессимптомная» гепатомегалия выявляются у больных сахарным диабетом 2 типа или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (30-50%), при желчнокаменной болезни (10-15%), у лиц, получающих гиполипидемическую терапию (5-13%) [42-44].
Симптомы НАСГ неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. Астения – наиболее частый симптом, выявляемый у пациентов с НАСГ; реже отмечается не связанный с чем-либо дискомфорт в правом верхнем квадранте живота. Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспептический синдром, наряду с развитием желтухи и симптомокомплекса портальной гипертензии, свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАСГ.
При осмотре у 30-100% больных обнаруживается ожирение (ИМТ >30 кг/м2) или повышенный трофологический статус, коррелирующие со степенью стеатоза печени [11,13]. Гепатомегалия выявляется более чем у половины (50-75%) больных. Гораздо реже у пациентов с НАСГ отмечаются такие признаки хронического заболевания печени, как телеангиоэктазии и пальмарная эритема. Снижение мышечной массы имеет место у 15-30% больных, однако трудно диагностируется из-за ожирения.
При анализе лабораторных данных, полученных в специализированных клиниках, цитолиз описывается у 50-90% больных НАСГ. Чаще активность АЛТ выше, нежели АСТ, но иногда, особенно у больных с трансформацией в цирроз печени, активность АСТ преобладает. При этом соотношение АСТ/АЛТ редко превышает 2. Уровень цитолиза превышает норму не более, чем в 4 раза. В отличие от поражений печени иной природы, цитолиз при НАСГ постоянный, хотя колебания уровня АЛТ возможны. Степень гипертрансаминаземии не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени.
Гиперлипидемия выявляется у 20-80% больных НАСГ. Характерно, что при гипертриглицеридемии НАСГ развивается чаще, чем при гиперхолестеринемии.
У 30-60% больных НАСГ возможно повышение активности щелочной фосфатазы и гамма-ГТП, обычно не более чем до 2 норм. Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические нарушения для НАСГ не характерны. У 10-25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела, значение которых неясно.
Инструментальные методы (УЗИ и компьютерная томография) позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. С помощью эзофагогастродуоденоскопии исключается варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени. Необходимо отметить, что у больных НАЖБП с гистологически верифицированной ЖД без воспаления и повреждения гепатоцитов практически отсутствуют какие-либо клинические и лабораторные признаки заболевания печени.
Представления о дифференциальной диагностике НАЖБП в последнее время претерпевают значительные изменения. Ранее существовавшие критерии исключения НАЖБП (HBV- и HCV-инфекции, генотип HFE, наличие аутоантител) не признаются абсолютными: возможно сочетание HBV-инфекции и НАЖБП, аутоантитела в 10-25% случаев определяются у больных НАСГ, нередко выявление среди больных НАЖБП гетерозигот по HFE. По-прежнему, принципиальное значение имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в т.ч. семейного, с применением специальных опросников.
Таким образом, у 60-летнего пациента с циррозом печени, не злоупотребляющего алкоголем, страдающего ожирением и сахарным диабетом 2 типа, есть основания заподозрить НАЖБП. Иными словами, при наличии метаболического синдрома и криптогенного поражения печени (при исключении других причин заболевания) этот диагноз является наиболее вероятным.
Морфологические критерии верификации НАЖБП
Под понятие НАЖБП подпадает несколько заболеваний печени с различным «потенциалом злокачественности». Наиболее благоприятным течением характеризуется ЖД (стеатоз) печени, в другом конце спектра – НАСГ с фиброзом. Таким образом, НАЖБП – неоднородное по течению и прогнозу заболевание, и вопрос диагностических критериев различных его форм имеет принципиальное значение. Так как печеночные тесты не специфичны и не всегда коррелируют с гистологическими изменениями (повреждение, воспаление, фиброз), биопсия печени, точнее, ее адекватная оценка занимает центральное место в диагностике НАСГ и определении эффективности терапевтического воздействия [3,43,45,46].
Морфологическая картина НАСГ характеризуется крупнокапельным стеатозом преимущественно в 3 зоне ацинуса в сочетании с отсутствием или минимальным количеством телец Маллори (меньшим, чем при алкогольном стеатогепатите), повреждением (балонная дистрофия) гепатоцитов и лобулярным воспалением (более выраженным, чем портальное), представленным полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ) и мононуклеарами (рис. 1).
Фиброз при НАСГ (перисинусоидальный и перицеллюлярный) обычно выявляется в 3 зоне ацинуса (рис. 2). Фиброз может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Другие гистологические особенности НАСГ менее значимы: жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1 зоне ацинуса [45].
При выявлении мелкокапельной ЖД, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3 зоне ацинуса, поражении желчных протоков или их пролиферации, вено-окклюзионных повреждениях диагноз НАСГ сомнителен. Другие причины поражения печени должны быть также исключены при выявлении крупнокапельной жировой дистрофии, охватывающей менее 30% ацинуса, лимфофолликулов, большого числа эозинофилов или плазмоцитов, мостовидных некрозов, эндофлебита и холестаза [45,47].
Итак, для гистологического заключения «НАСГ» необходимо присутствие ряда компонентов, имеющих различное диагностическое значение [48,49]. К числу «необходимых» (компоненты 1 порядка) относятся: стеатоз (с преобладанием крупнокапельного) с максимумом в 3 зоне ацинуса; смешанное, мягкое лобулярное воспаление с рассеянной инфильтрацией ПМЯЛ и мононуклеарами; балонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная в гепатоцитах 3 зоны, с признаками жировой инфильтрации. Компонентами 2 порядка («обычно присутствующие, но не обязательные») являются перисинусоидальный фиброз в 3 зоне ацинуса, гликогеноз ядер 1 зоны, липогранулемы в дольках, ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках Купфера и жировые кисты. Наконец, компоненты 3 порядка («могут присутствовать, но не обязательны для диагностики» включают: тельца Маллори в гепатоцитах с балонной дистрофией преимущественно в 3 зоне ацинуса (в 1 зоне – при сахарном диабете 2 типа или приеме амиодарона), отложения железа в гепатоцитах 1 зоны или рассеянные вдоль синусоид, мегамитохондрии в гепатоцитах.
Морфологическое исследование позволяет определить степень активности НАСГ и стадию фиброза печени. Этой задаче в наибольшей степени отвечает классификация Brunt Е (1999, 2002; табл. 1,2).
Морфологическая картина 4 стадии фиброза печени характеризуется значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении балонной дистрофии [48]. Возможно изменение соотношения «лобулярное/портальное воспаление», что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз печени.
Таким образом, имеющиеся морфологические критерии позволяют верифицировать НАЖБП и проводить дифференциальный диагноз НАСГ с другими диффузными поражениями печени, в т.ч. с тяжелым алкогольным стеатогепатитом.
Лечение НАЖБП
Совершенно очевидно, что у большей части пациентов НАЖБП характеризуется мягким, благоприятным течением. Поэтому, по современным представлениям, специальная фармакотерапия показана только больным с прогрессирующим течением этого заболевания или высоким риском его прогрессии. Ожирение, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия – основные состояния, ассоциируемые с развитием НАЖБП. Следовательно, логично предположить, что лечение и/или профилактика этих состояний должна приводить к улучшению состояния печени.
Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 11-20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени [19]. Необходимо отметить, что активность трансаминаз на фоне голода и быстрой потери веса нередко снижается или даже становится нормальной, но гистологически при этом отмечается резкое ухудшение (центральные некрозы, портальное воспаление, перицеллюлярный фиброз) состояния печени, за исключением, может быть, степени ЖД. Ранее используемая для снижения массы тела операция наложения еюно-илеального анастомоза, приводившая к быстрому ее падению, в настоящее время не проводится из-за высокого риска развития НАСГ. Достаточно широко применяемая сейчас операция наложения желудочного бандажа позволяет пациентам медленно (2,7-4,5 кг/мес) терять массу тела, предупреждая развитие НАСГ [19].
К сожалению, большая часть данных, свидетельствующих об улучшении биохимических показателей у больных НАСГ, снижавших массу тела более чем на 10% от исходной, не подкреплена гистологическим исследованием печени, а активность трансаминаз – слишком недостоверный индикатор состояния печени. Тем не менее, признается, что безопасным и эффективным является снижение веса не более чем на 1,6 кг/нед, достигаемое при суточном калораже 25 кал/кг и активных физических упражнениях [50] или применении ингибитора кишечной липазы орлистата – на фоне нормализации биохимических показателей печени отмечается достоверное уменьшение стеатоза, воспаления, повреждения и фиброза печени [51].
Применение фармацевтических препаратов может быть альтернативой снижению массы тела, тем более что нередко крайне сложно соблюсти грань ее безопасной потери. Лечение больных необходимо начинать с отмены всех потенциально гепатотоксичных препаратов, что обычно приводит к улучшению функционального состояния печени.
Пациентам с гиперлипидемиями показаны наблюдение и, возможно, специфическая гиполипидемическая терапия. Однако проведенные исследования обнаружили малоэффективность последней в отношении НАЖБП. Так, назначение клофибрата в течение 12 месяцев (2 г/сут) не влияло на течение НАСГ, а применение гемфиброзила (600 мг/сут) в течение 4-12 недель приводило к нормализации трансаминаз только у части пациентов и не сопровождалось достоверными гистологическими изменениями [52-54].
Назначение при НАЖБП урсодезоксихолевой кислоты (10-15 мг/кг/сут), обладающей цитопротективным, иммуномодулирующим и антиапоптозным эффектами, оказывает положительное влияние на биохимические показатели и стеатоз, но ее влияние на гистологические характеристики НАСГ требуют дальнейшего изучения [53].
Использование антиоксидантов патогенетически оправдано, но для оценки их реальных перспектив при НАЖБП требуется продолжение исследований, так как положительное влияние этих препаратов на биохимические показатели не сопровождается очевидным гистологическим улучшением при проведении повторных гепатобиопсий. Назначение в течение 12 месяцев больным НАСГ бетаина (20 г/сут), повышающего содержание S-аденозилметионина в гепатоцитах, приводит к улучшению биохимических показателей, но не влияет на гистологические характеристики НАЖБП [55]. Аналогичные результаты получены при применении в течение 3 месяцев предшественника глутатиона N-ацетилцистеина (1 г/сут) [56] и 12-месячном назначении витамина Е (300 мг/сут) – мощного антиоксиданта с широким спектром действия, включающим профилактику ПОЛ, подавление экспрессии клетками Купфера и моноцитами ряда цитокинов, уменьшение содержания колллагена альфа1- в печени и т.д. [57,58].
Фактором, способствующим развитию воспалительного компонента при НАЖБП, является, вероятно, эндотоксемия, связанная, в частности, с дисбиозом кишечника. При НАСГ, по данным водородного дыхательного теста, в 70-75% случаев выявляется избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке (>14 ppm). Максимальная выраженность бактериального роста отмечается у больных НАСГ с исходом в цирроз печени (до 59 ppm в дыхательном тесте). Одним из самых эффективных средств коррекции эндотоксемии при хронических диффузных поражениях печени является на сегодняшний день лактулоза (Дюфалак), характеризующаяся мощным пребиотическим действием. Дюфалак модифицирует бактериальный метаболизм, служит энергоисточником для сахаролитических бактерий, замедляет разложение белка в кишечнике и т.д. По нашим данным, назначение этого препарата (10-20 мл/сут) в течение 3 месяцев пациентам с НАСГ с исходом в цирроз приводило к нормализации бактериального роста в тонкой кишке и снижению уровня TNF-a в печени, что проявлялось регрессом цитолиза и уменьшением некровоспалительных изменений в печени (О.П. Богомолов, 2003; в печати). Таким образом, Дюфалак не только способствовал улучшению клинического состояния больных с тяжелой формой НАСГ, но и в отличие от большинства используемых при этом заболевании лекарственных средства улучшал гистологические характеристики печени.
Особого внимания заслуживает рассмотрение подходов к лечению НАЖБП, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа. Инсулин занимает ведущее место в регуляции липолиза и разделении в гепатоцитах митохондриального b-окисления и синтеза холестерина липопротеидов очень низкой плотности. Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБП. Это послужило предпосылкой к изучению взаимосвязи инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией и НАЖБП. Стало очевидным, что применение лекарственных препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, может привести к улучшению течения НАЖБП.
Накопленный большой опыт применения бигуанидов при инсулинорезистентном сахарном диабете послужил основанием для использования препаратов этой группы при НАЖБП. Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза триглицеридов из жирных кислот и митохондриального бета-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию THF-альфа в печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах.
Метформин – препарат из группы бигуанидов, также действует непосредственно на инсулиновый рецептор, повышая активность тирозинкиназы и, следовательно, увеличивая внутриклеточный градиент глюкозы. Описано центральное аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела. Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает эффективность его применения при НАСГ. В экспериментах на животных введение метформина приводило к регрессу гепатомегалии, уменьшению стеатоза печени, исчезновению цитолиза. Нормализация биохимических показателей сопровождается уменьшением гистологической активности НАСГ и степени стеатоза печени, но влияние метформина на фиброз печени все еще остается предметом исследований.
Изучение эффективности метформина (1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (4-6 мес) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гепатомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика [59,60-62].
Тиазолидинедионы (глитазоны) – недавно открытый класс лекарственных средств, селективно улучшающих инсулиночувствительность (инсулиновые сенситайзеры). Глитазоны повышают чувствительность к инсулину, активируя PPAR-g и стимулируя в итоге активность клеточного транспортера глюкозы GLUT-4, вследствие чего улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижаются концентрации глюкозы, инсулина, триглицеридов и неэтерифицированных жирных кислот в крови. Применение глитазонов второго поколения (пиоглитазон, росиглитазон) у больных НАСГ в течение 3-12 месяцев приводит к достоверному улучшению биохимических показателей крови, уменьшению стеатоза и выраженности некровоспалительных изменений в печени [63-69]. Особенностью действия пиоглитазона является перераспределение (ремоделирование) жировой ткани за счет уменьшения центрального ожирения. Назначение больным НАСГ пиоглитазона (30 мг/сут) в течение 6 месяцев сопровождалось повышением усвоения глюкозы периферическими тканями, снижением глюконеогенеза в печени, а также падением содержания свободных жирных кислот и TNF-альфа в крови. Этим, вероятно, и обусловлен эффект пиоглитазона при НАСГ [68-69].
