Ежегодно в России происходит более 400 тыс. инсультов. При этом летальность в острый период инсульта достигает 35 %, увеличиваясь почти на 15 % к концу первого года заболевания. Соотношение геморрагических и ишемических нарушений мозгового кровообращения составляет 1 : 4–5. Риск повторного инсульта оценивается в 8–20 %. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех возможных причин утраты трудоспособности, к прежней работе возвращаются лишь около 20 % лиц, перенесших инсульт, при этом одна треть больных – люди социально активного возраста.
Проведенное в 1995 г. Общеевропейское совещание по ведению больных инсультом выдвинуло перед странами – членами Европейского бюро ВОЗ в качестве приоритетных задач, которые необходимо достичь к 2005 г., снижение летальности до уровня менее 20 % в течение первого месяца после инсульта и достижение автономности в повседневной жизни более чем у 70 % выживших пациентов через 3 месяца после начала заболевания.
Поэтому разработка методов защиты мозга от очаговой ишемии, способов уменьшения величины инфаркта мозга и улучшения исхода ишемического инсульта стала приоритетным направлением современной ангионеврологии.
Инсульт является не одномоментным событием, а процессом, развивающимся во времени и пространстве, с эволюцией очаговой церебральной ишемии от незначительных функциональных изменений до необратимого структурного поражения мозга – некроза. На этом базируется концепция “окна терапевтических возможностей” – периода времени, непосредственно следующего за возникновением инсульта, в течение которого проведение адекватной терапии может уменьшить степень повреждения мозга и улучшить исход инсульта. Основной мишенью воздействия является остающееся жизнеспособным в зоне ишемии мозговое вещество, так называемая область ишемической полутени. Ее существование обусловлено неравномерным уменьшением церебральной перфузии в ишемическом очаге. При определенном уровне снижения мозгового кровотока достигается его критический порог, когда подавляется возможность нейронов воспроизводить электрический импульс, т. е. функционирование клетки прекращается. Продолжающаяся редукция кровотока приводит к следующему порогу, при котором начинает нарушаться целостность нейронов. Клетки, находящиеся между этими двумя порогами, и образуют “ишемическую полутень”, т. е. они не функционируют, но еще остаются структурно сохранными, способными к восстановлению жизнедеятельности [2, 6, 7].
Ключевыми задачами лечения ишемического инсульта являются восстановление нарушенного мозгового кровотока, т. е. реперфузия, и поддержание метаболизма вещества мозга на уровне, достаточном для защиты от структурных повреждений, – нейропротекция. В повседневной клинической практике решение этих задач тесно связано друг с другом и ведется параллельно. Однако если восстановление церебральной гемоциркуляции сопряжено с определенным временным интервалом развития ишемического инсульта и ограничивается 3–6 часами, то метод нейропротекции не имеет столь жесткого ограничения. Напротив, механизмы реперфузионного повреждения мозга сходны с таковыми при ишемии, что предопределяет не только раннее начало, но и непрерывность и длительность применения средств, обладающих цитопротективными свойствами.
Сложность и многоплановость ишемического повреждения вещества мозга, также как и его реперфузионной травмы, определяют большое разнообразие методов нейропотекции. Перспективы в разработке конструктивных методов лечения ишемического инсульта связаны с предположением о том, что значительное число клеток мозга можно спасти, блокируя инициацию или ход внутринейрональных патохимических деструктивных процессов, имеющих определенные временные и пространственные характеристики [2, 5, 9]. Основные патогенетические механизмы этого каскада включают эксайтотоксичность, периинфарктную деполяризацию, воспаление и апоптоз (програмированную смерть клеток) [2, 9]. Особое внимание привлекает так называемый глутаматный каскад, который многие исследователи считают триггером эксайтотоксического повреждения (от англ. exite – возбуждать) и главной причиной гибели нейронов, прежде всего в области ишемической полутени. Являясь возбуждающим нейромедиатором, глутамат содержится в большинстве нейронов мозга. В нормальных условиях нейроны и клетки глии поглощают избыточный глутамат из межклеточного пространства. В условиях ишемии нарушение энергозависимых процессов обратного поглощения глутамата приводит к его накоплению в экстрацеллюлярном пространстве. Развивающаяся в результате этого избыточная активация глутаматных рецепторов вызывает нарушение ионного гомеостаза, массивный (аномальный) поток внутрь нейронов ионов кальция через связанные с глутаматными рецепторами кальциевые каналы, повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция [2, 5, 9]. Кальций, выполняющий функции вторичного мессенжера, инициирует каскад метаболических нарушений, среди которых ключевое место занимают процессы свободнорадикального окисления белков, нуклеиновых кислот и липидов активными формами кислорода (АФК). Именно этим процессам отводится значительная роль в клеточном повреждении вещества мозга при его ишемии. Наряду с этим АФК могут выполнять роль сигнальных молекул, являющихся триггерами отсроченных процессов гибели нервной ткани, включающих воспаление и апоптоз [1].
В нормальных физиологических условиях содержание высокореакционных кислородных радикалов уравновешивается наличием в организме эндогенной антиоксидантной системы, необходимой для контроля продукции АФК и предотвращения свободнорадикальных реакций. В ее состав входят как ферменты и белки, так и многочисленные низкомолекулярные антиоксиданты или соединения, препятствующие образованию свободных радикалов [1] (табл. 1).
Нарушение баланса между продукцией АФК и механизмами антиоксидантного контроля за их содержанием в условиях нарушенного кровоснабжения головного мозга приводит к развитию окислительного стресса. Избыточная генерация АФК и истощение эндогенного антиоксидантного потенциала в условиях окислительного стресса становятся причиной генерации высокотоксичных продуктов свободнорадикального окисления и могут оказаться губительными для клетки, поскольку включаются специальные механизмы, приводящие к гибели нейронов как по пути апоптоза, так и некроза [7].
По ряду причин человеческий мозг является чрезвычайно чувствительным к недостатку кислорода и глюкозы. Особенностью его метаболизма считается интенсивный окислительный обмен: составляя всего 2 % от общей массы тела, мозг утилизирует 20–25 % получаемого организмом кислорода. Этот уровень так велик, что превращение только 0,1 % метаболизируемого нейронами кислорода в активный радикал оказывается токсичным для нервной ткани. Во многом эта чувствительность определяется также высоким содержанием в мембранах нервных клеток легко окисляемых липидов с полиненасыщенными жирными кислотами (типа арахидоновой кислоты), наличием катализаторов свободнорадикальных реакций – ионов металлов с переменной валентностью (меди и железа), а также низкой активностью специализированных ферментных систем и недостаточным уровнем эндогенных низкомолекулярных антиоксидантов [8].
В связи с этим перспективным направлением лечения ишемического инсульта может считаться применение фармакологических препаратов, способных включиться в систему защиты мозга от окислительного стресса, избирательно предотвращающих свободнорадикальные процессы и обладающих антиоксидантным действием. Однако, несмотря на очевидную целесообразность антиоксидантной терапии при гипоксических и ишемических состояниях и многочисленные экспериментальные доказательства ее эффективности, до сих пор сохраняется дефицит доступных для широкой клинической практики антиоксидантных средств, также не вполне отработаны схемы их применения.
С этой точки зрения безусловный интерес представляют L-карнитин и его структурный аналог Милдронат, синтезированный в 1972 г. и выпускаемый латвийской фирмой Гриндекс. В России Милдронат зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению в 1997 г. (решение Минздрава России от 12.11.97, регистрационное удостоверение П-8-242-N 009194).
Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] является конкурентным ингибитором
гамма-бутиробетаингидроксилазы. В основе фармакологического действия препарата лежит уменьшение содержания свободного карнитина и снижение карнитинзависимого окисления жирных кислот. Наряду с этим, с одной стороны, ограничивается транспорт в клетки активированных форм жирных кислот, а с другой – задерживается их внутриклеточное накопление. В ответ на подобное изменение метаболических процессов предотвращается повреждение клеток, сохраняется возможность транспорта АТФ из митохондрий в места потребления и активизируется гликолиз, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Тем самым под действием Милдроната обеспечивается защита клеток в условиях ишемии.
Собственное исследование
Учитывая перспективность нейропротекции с помощью антиоксидантов в терапии нарушений мозгового кровообращения, в ГУ НИИ неврологии РАМН было проведено исследование клинической эффективности препарата Милдронат у больных лакунарными инсультами с оценкой его влияния на динамику неврологического дефицита, состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и церебральную гемоперфузию.
Материалы и методы
В исследование, которое проводили открытым методом, были включены 45 больных в возрасте от 44 до 80 лет с лакунарными инсультами в остром периоде. Основным сосудистым заболеванием у обследованных больных являлась артериальная гипертензия.
Милдронат вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг препарата в 250 мл физиологического раствора однократно утром в течение 21 дня. При необходимости назначались гипотензивные и кардиальные препараты. Исключалась терапия ноотропными, психотропными препаратами, антиагрегантами и антикоагулянтами.
Клиническая картина заболевания была представлена изолированными двигательными нарушениями или сочетанием двигательных и чувствительных расстройств. Отличительной чертой лакунарных инсультов было отсутствие нарушений высших корковых функций при поражении доминантного полушария вследствие глубинного расположения ишемических очагов.
Помимо традиционного клинического обследования каждому больному с целью верификации диагноза проводился ряд инструментальных исследований: рентгеновская компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, дуплексное сканирование магистральных артерий головы, ЭКГ, ЭХО-КГ.
Во всех наблюдениях в остром периоде лакунарного инсульта были выявлены малые глубинные (лакунарные) инфаркты головного мозга супратенториальной локализации, соответствующие клинической симптоматике.
Оценка клинической эффективности лечения включала:
- субъективную оценку основных клинических симптомов (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, снижение памяти, депрессия и тревожность, эмоциональная лабильность) с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома: 0 – симптом отсутствует, 1 – легкие проявления, 2 – умеренная выраженность, 3 – выраженные проявления, 4 – грубые проявления;
- исследование неврологического статуса с оценкой двигательных, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств по аналогичной 5-балльной рейтинговой шкале со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома;
- исследование степени тяжести неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья (при отсутствии неврологического дефицита общая оценка по данной шкале составляет 0 баллов; максимальная выраженность неврологического дефицита соответствует 42 баллам);
- оценку эффекта лечения исследователем и пациентом, проводимую по 5-ступенчатой шкале: 0 – ухудшение, 1 – без динамики, 2 – удовлетворительно (небольшое улучшение), 3 – хорошо (заметное улучшение), 4 – отлично (исчезновение симптомов).
Нейропсихологическое исследование включало:
- общую оценку динамики психической деятельности с регистрацией:
- времени запоминания 10 слов,
- времени выполнения серийного счета “100 – 7”;
- исследование слухо-речевой памяти:
- запоминание 10 слов после 5-кратного повторения с последующими двумя отсроченными воспроизведениями,
- воспроизведение числовых рядов в прямом (кратковременная память) и обратном (оперативная память) порядке;
- исследование интеллектуальной деятельности: выполнение серийных счетных операций “100 – 7” с оценкой времени выполнения теста и количества ошибок;
- исследование внимания: поиск чисел по таблицам Шульте с оценкой времени выполнения задания.
Состояние процессов ПОЛ оценивали по ряду информативных кинетических параметров Fe2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) суммарной фракции липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) сыворотки крови. Кровь у пациентов брали из локтевой вены утром натощак. К полученной сыворотке добавляли 2 мл 0,28 % раствора СаСl2 и 40 мкл 1 % раствора гепарина. Выделяли суммарную фракцию ЛПНП и ЛПОНП. Для инициации ХЛ в пробу вводили FeSO4 (в конечной концентрации 2,5 мМ) и регистрировали следующие кинетические параметры:
- амплитуду быстрой кратковременной вспышки ХЛ (h, мв), которая выявляется после добавления в пробу FeSO4 и длится несколько секунд (она пропорциональна исходному содержанию преобразованных продуктов ПОЛ);
- максимальную интенсивность ХЛ (H, мв), которая нарастает постепенно, затем выходит на максимум и через некоторое время начинает снижаться (ее величина отражает максимально возможную интенсивность ПОЛ);
- период времени (t) между быстрой вспышкой и началом максимального развития ХЛ, длительность которого зависит от соотношения про- и антиоксидантов в анализируемом образце.
Измерения Fe2+-индуцированной ХЛ проводили на приборе Luminometer-1251 (LKB, Швеция).
Исследование церебральной перфузии проводилось методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на аппарате Starcam 3200i (GE Medical Systems, США). В качестве радиофармпрепарата внутривенно вводился Церетек (Nycomed Amersham, UK), меченный in vitro Tc99m-пертехнетатом в дозе 740 МБк.
Полученные данные оценивали визуально по серии срезов в аксиальной проекции и полуколичественно по программе “CORTIQAL”, которая позволяет в 8 сегментах головного мозга каждого полушария: передне-лобном, средне-лобном, задне-лобном, теменном, височно-теменном, височно-затылочном, височном, а также перисильвиарном (в проекции сильвиевой щели) рассчитывать показатель относительной корковой перфузии по сравнению с мозжечком.
Компьютерная статистическая обработка полученных результатов проводилась на основе пакета программ STATISTICA 99 (StatSoft, США). Статистически значимыми различия считали при p < 0,05.
Результаты
Положительный клинический эффект Милдроната по субъективной оценке был отмечен у 34 больных лакунарным инсультом, т. е. в 76 % наблюдений, отсутствие эффекта – у 11 больных (24 %). Это улучшение на фоне лечения касалось в основном самочувствия и заключалось в уменьшении выраженности цефалгического, астенического синдромов, а также расстройств в эмоционально-волевой сфере.
Что касается динамики симптомов очагового поражения мозга, то в 17 наблюдениях отмечалось уменьшение степени гемипареза. Оценка степени уменьшения выраженности неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья выявила:
- полное восстановление неврологических функций у 12 больных при исходном неврологическом дефиците с оценкой 10–11 баллов;
- значительное улучшение у 3 больных (неврологический дефицит уменьшился на 6 баллов по сравнению с таковым до начала терапии);
- незначительное улучшение у 2 больных (неврологический дефицит уменьшился на 3 балла по сравнению с исходным).
У 2 больных на фоне курса лечения были зафиксированы побочные явления в виде повышения артериального давления в пределах 15 % от исходного уровня и усиления выраженности шума в голове.
Практически у всех больных до начала лечения выявлялись те или иные расстройства когнитивных функций, из которых ведущими были нарушения зрительной памяти, интеллектуальной деятельности и внимания.
В результате терапии Милдронатом улучшилась общая динамика психической деятельности, что выражалось в виде укорочения времени запоминания 10 слов.
Исследование интеллектуальной деятельности выявило у больных, получавших лечение Милдронатом, статистически значимое укорочение времени выполнения серийного счета “100 – 7” (табл. 2). Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению числа допускаемых ошибок.
Улучшение кратковременной памяти (воспроизведение числовых рядов в прямом порядке) после лечения Милдронатом не было статистически значимым (табл. 3). Улучшение же оперативной памяти (воспроизведение числовых рядов в обратном порядке), где значительно возрастает роль процессов внимания, оказалось статистически значимым.
При исследовании слухо-речевой памяти путем запоминания 10 слов после 5 повторов и внимания при помощи поиска чисел по таблицам Шульте существенной динамики показателей не отмечено.
Таким образом, результаты нейропсихологического исследования дают основание предположить, что антиоксидантная терапия Милдронатом оказывает определенное положительное влияние на протекание психических процессов у больных с лакунарным инсультом. При этом следует отметить, что Милдронат оказывал влияние на темп или скоростные характеристики психической деятельности в виде укорочения времени серийного счета, а также на процессы, связанные с интеллектуальной деятельностью (проба с вычитанием “100 – 7”) и вниманием (запоминание ряда цифр в обратном порядке).
Результаты исследования показали, что у обследованных больных до начала лечения Милдронатом в целом по группе средние величины показателей, отражающих уровень гидроперекисей липидов (h) и максимальную способность липидов к перекисному окислению (Н), статистически значимо отличались от нормальных значений. Кроме того, наблюдалось значительное, почти в 2 раза по сравнению с контролем, снижение устойчивости липопротеид-структур к окислению (t): 27,0 ± 17,2 с при норме 85,2 ± 34,3 с, что свидетельствует о недостаточной эффективности антиоксидантной защиты вследствие истощения эндогенных антиоксидантов.
Ранее нами было показано, что исследование ПОЛ у больных с нарушениями мозгового кровообращения имеет определенную диагностическую ценность, так как даже относительно небольшое повышение показателей ПОЛ может свидетельствовать о незавершенном процессе организации инфаркта мозга или о подостром течении процесса, связанном с ишемией и гипоксией мозга [3, 4].
Полученные данные явились теоретической предпосылкой для назначения Милдроната, действие которого направлено на коррекцию выявленных изменений.
После курса лечения Милдронатом произошло статистически значимое снижение максимальной интенсивности ПОЛ, что свидетельствует о снижении способности липопротеидных структур к окислению (табл. 4) с одновременным увеличением длительности латентного периода ХЛ (t), отражающим окислительную резистентность липопротеидов. На основании этих данных можно заключить, что у больных с лакунарными инсультами антиоксидантная активность Милдроната заключается в основном в повышении активности эндогенных антиоксидантов и снижении способности липопротеидных структур к окислению, что связано с его способностью ингибировать свободнорадикальное окисление липидов. Однако, несмотря на проведенное лечение, параметры ПОЛ продолжали статистически значимо отличаться от контрольных значений. Возможно, что для достижения еще более выраженного корригирующего эффекта необходимо в дальнейших исследованиях увеличить суточную дозу Милдроната до 1000 мг.
Исследование церебральной перфузии методом ОФЭКТ до и после проведения курса лечения было проведено 10 больным. Визуальная оценка фоновых исследований у пациентов с лакунарным инсультом позволила выявить диффузное снижение мозговой гемоперфузии, более выраженное в пораженном полушарии. Отмечалась также локальная гипоперфузия в регионах, соответствующих очагу поражения по данным рентгеновской КТ/МРТ головного мозга. После курса лечения Милдронатом визуально наблюдалось усиление перфузии как в коре, так и в белом веществе мозга обоих полушарий, более выраженное в регионе расположения ишемического очага. Средне-полушарная относительная корковая перфузия в обоих полушариях увеличивалась на 1–5 %. Региональные показатели относительной корковой перфузии не менялись.
Заключение
1. На фоне лечения Милдронатом у значительной части больных с лакунарным инсультом в остром периоде имеет место положительная динамика субъективных расстройств и очагового неврологического дефицита.
2. Результаты нейропсихологического исследования свидетельствуют также об улучшении когнитивных функций, а именно оперативной памяти и внимания.
3. Клинические эффекты Милдроната сопряжены с уменьшением интенсивности ПОЛ и увеличением активности эндогенных антиоксидантов.
4. Одним из возможных механизмов действия милдроната при нарушениях мозгового кровообращения может быть его модулирующий эффект на церебральную гемоперфузию, подтвержденный данными ОФЭКТ.
Таким образом, можно сделать вывод, что включение Милдроната в курс терапии лакунарного инсульта благодаря его антиоксидантным и ноотропным свойствам является целесообразным и патогенетически оправданным. Вместе с тем следует признать, что спектр используемых в ангионеврологии лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантным действием, достаточно узок. Поэтому поиск новых нейропротекторных средств, обеспечивающих защиту мозга от окислительных повреждений, продолжает оставаться актуальной задачей.
