Деменция является хроническим заболеванием с тяжелым исходом, она оказывает влияние как на самих пациентов, которые постепенно теряют свои способности, так и на их родственников, которые страдают, видя, как меняется больной, как возрастает его зависимость от посторонней помощи и изменяется поведение. Это заболевание является серьезной проблемой здравоохранения и социальных служб ХХI в.
Ожидается, что ежегодные расходы на деменцию увеличатся с 818 млрд долл. США в 2015 г. до 2 трлн долл. в 2030 г. [1]. Многие из этих затрат связаны с долгосрочным уходом, необходимым для лиц на продвинутых стадиях заболевания, в связи с этим отсрочка прогрессирования заболевания до тяжелой стадии имеет очень большое значение.
Следует отметить, что деменция не является неизбежным следствием пожилого и даже старческого возраста, а различные жизненные факторы могут как снизить, так и увеличить риск развития этого заболевания. В ряде исследований были рассмотрены факторы, влияющие на прогрессирование деменции от мягкой до тяжелой стадии [2, 3]. К факторам, ускоряющим прогрессирование деменции, относят относительно молодой возраст начала заболевания, низкий уровень образования, высокую степень тяжести когнитивных нарушений, а также наличие поведенческих нарушений, психоза или других некогнитивных психопатологических симптомов – НПС [3].
С клинической точки зрения деменция представляет собой сочетание дефицита когнитивных функций, нарушений поведения, а также соматических и неврологических симптомов. Эмоционально-волевые расстройства, изменения личности, бред и галлюцинации для нозологической диагностики деменции имеют второстепенное значение. Однако в последние годы НПС рассматриваются как неотъемлемый аспект деменции. НПС при деменции очень распространены, их частота и тяжесть возрастают по мере прогрессирования деменции и на определенном этапе заболевания затрагивают почти всех больных. Растет и осознание важности НПС при деменции, учитывая их появление на протяжении всего ослабоумливающего процесса, связанное с ними тяжелое бремя ухода и раннюю институционализацию пациента [4]. Присутствие НПС ассоциируется с худшим прогнозом и более быстрым прогрессированием деменции [5], а также значительно увеличивает прямые и косвенные затраты на уход. Появление поведенческих симптомов при деменции приводит к эмоциональному дистрессу у ухаживающих лиц [6] и является значимым предиктором в снижении функциональной активности пациентов [7].
Понимание продромальных состояний или ранних клинических проявлений деменции является важным приоритетом современных исследований, поскольку помогает раннему выявлению заболевания и может приводить к разработке мер эффективной профилактики деменции. Наиболее ранним проявлением деменции считают синдром мягкого когнитивного снижения (MCI – mild cognitive impairment). Этот синдром представляет собой состояние, переходное между физиологическим снижением познавательных функций, обусловленных старением, и начальной (доклинической) стадией деменции [8]. Синдром характеризуется пограничным расстройством когнитивных функций, в т.ч. памяти, однако небольшая их выраженность не позволяет ставить диагноз деменции, в т.ч. обусловленной болезнью Альцгеймера (БА). Хотя данные по переходу предементных состояний в деменцию очень вариативны, усредненная частота перехода от MCI к деменции составляет в среднем 12–15% в год [9]. Описано по крайней мере два типа MCI [10]: амнистический тип (аMCI), являющийся главным образом ранней стадией БА, и неамнический тип – продромальная стадия других деменций, таких как лобно-височная (ЛВД), сосудистая (СД) или деменция с тельцами Леви (ДТЛ). Факторы риска перехода от MCI к деменции становятся предметом растущего интереса к этой проблеме, поскольку считается, что их идентификация поможет сфокусировать терапевтические вмешательства на ранних додементных стадиях с тем, чтобы предотвратить или отдалить развитие деменции.
Однако не все продромальные состояния связаны с когнитивными нарушениями. F.E. Taragano et al. [11] сообщили, что у 50% пациентов с деменцией, которых они наблюдали, НПС были первыми признаками заболевания, которые возникли еще до появления когнитивных симптомов, из них у 36% пациентов диагностировалась ЛВД, у 28% – БА, у 18% – СД, а у оставшихся 18% выявлялись другие типы деменции.
Хотя поведенческие симптомы хорошо известны как ранние проявления ЛВД [12], они присутствуют и на ранних стадиях БА и СД [11]. Нередки случаи, когда пациенты с НПС, у которых не было явных когнитивных нарушений, получают другие психиатрические диагнозы и упускается возможность для ранней профилактики и лечения нейродегенеративного заболевания [13]. Включение НПС в качестве основных критериев позволило сделать акцент на важности этих симптомов при деменции. В 2011 г. Национальный институт по проблемам старения и Ассоциация болезни Альцгеймера (НИА-АА) выпустили согласительные рекомендации по диагностике всех причин деменции, критерии которых включают и поведенческие симптомы. В основные критерии диагностики добавлены «изменения личности, поведения или отдельные симптомы: нехарактерные колебания настроения, такие как возбуждение, нарушение мотивации, инициативности, апатия, потеря целеустремленности, замкнутость, снижение интереса к прежней деятельности, потеря эмпатии, компульсивные или навязчивые состояния, социально неприемлемое поведение» [14].
F.E Taragano et al. [15] была предложена концепция мягкого поведенческого расстройства, которая предлагалась для описания пожилых людей с повышенным риском деменции при наличии приобретенных НПС, таких как апатия, аффективные симптомы, проблемы контроля или социальная неадекватность, и эти симптомы рассматриваются в данном случае как продромальные симптомы деменции. Синдром «мягкого поведенческого расстройства» (MBI) включает следующие признаки: 1) постоянные поведенческие изменения и мягкие психопатологические симптомы, особенно расторможенность; 2) отсутствие серьезных жалоб на память; 3) нормальная деятельность повседневной жизни; 4) отсутствие деменции. Авторы пришли к выводу, что MBI, особенно в отсутствие когнитивных симптомов, как и MCI, является переходным состоянием между нормальным старением и деменцией, по крайней мере для некоторых пациентов. MBI может предоставлять более высокий риск перехода в деменцию, чем MCI, в частности, при ЛВД.
НПС распространены при MCI, и наблюдаются у 35–75% пациентов. Самые частые симптомы – апатия, тревога, депрессия и раздражительность.
Наименее распространенными являются эйфория, галлюцинации, расторможенность и аберрантное моторное поведение [16]. Лонгитудинальные исследования большой выборки показали, что присутствие НПС при MCI повышают риск развития деменции. При анализе данных Национального координационного центра по болезни Альцгеймера (NACC) наличие НПС повышало частоту деменции (отношение рисков=1,37, 95% доверительный интервал – 1,17–1,84), при этом расчетный годовой коэффициент конверсии для MCI с НПС составил 25% [17].
Проведенное в клинике Maйo (США) проспективное когортное исследование частоты заболеваемости MCI, в т.ч. включавшее оценку по базисной нейропсихиатрической шкале (NPI), показало важность присутствия НПС у когнитивно сохранных пожилых людей (n=1587) в возрасте 70 лет и старше, медиана наблюдения составила 5,0 (3,8–5,3) лет. Следующие поведенческие и психопатологические симптомы были признаны значимыми предикторами синдрома MCI: ажитация, апатия, тревога, раздражительность и депрессия. Бредовые и галлюцинаторные расстройства не влияли на развитие синдрома MCI. Кроме того, статистический анализ выявил, что эйфория и расторможенность были значимыми для неамнестического типа MCI. Однако с учетом малого числа лиц, сообщивших об этих симптомах, в лучшем случае можно только предположить, что расторможенность и эйфория на начальном этапе у пожилых людей с сохранными когнитивными функциями могут увеличивать риск MCI неамнестического типа с вероятностью дальнейшего прогрессирования до ЛВД. Аналогично нарушение поведения в ночное время оказалось значимым предиктором неамнестического типа MCI, у этих лиц в последующем MCI может прогрессировать до слабоумия с тельцами Леви. Напротив, наличие депрессии – предиктор как амнестического, так и неамнестического типов синдрома MCI [18]. Последующий сравнительный анализ исследования нейровизуализационных биомаркеров при магнитно-резонансной томографии показал, что наличие атрофии гиппокампа повышало риск развития MCI в меньшей степени, чем четыре из пяти вышеупомянутых НПС [19], что подтверждает клиническую значимость НПС по сравнению с другими хорошо изученными предикторами перехода от MCI к деменции [20].
Имеются данные, свидетельствующие о том, что даже минимальные НПС у когнитивно сохранных пожилых людей могут предсказать дальнейшее снижение когнитивных способностей. Теоретические модели когнитивного старения все чаще признают, что тревожные симптомы связаны со снижением когнитивных функций [21] и могут быть предвестником когнитивного снижения у пожилых людей и даже деменции [22]. В выборке из 137 пожилых людей, которых обследовали в связи с жалобами на память, G. Sinoff и P. Werner [23] обнаружили, что бóльшая выраженность тревожных симптомов в начале исследования прогнозировала большее снижение балла по шкале MMSE (Mini-MentalState Examination) спустя 1–5 лет. R.H. Pietrzak et al. [24] описали прогностическую природу симптомов «легко повышенного беспокойства» для снижения когнитивных способностей при 2-летнем наблюдении в группе из 263 пожилых людей без когнитивных расстройств. Симптомы легко повышенного беспокойства не соответствуют пороговым критериям тревожного расстройства и все же являются важными предикторами когнитивного снижения в областях визуального обучения и памяти по сравнению с пожилыми людьми с минимальным беспокойством.
Депрессия является наиболее изученным проявлением НПС при MCI. В ряде исследований установили, что депрессия может быть как продромальным симптомом БА, так и фактором ее риска [25–27]. Так, в исследовании P.J. Modrego и J. Ferrández [28] было показано, что наличие депрессии у пациентов с MCI более чем в 2 раза повышает риск развития БА, чем у аналогичных пациентов без депрессии. Другие исследования выявили, что депрессивные симптомы, по-видимому, совпадают с началом БА и наблюдаются уже при развитии заболевания, а не предшествуют ему [22, 29, 30]. Тем не менее остаются спорными вопросы: являются ли депрессивные симптомы фактором риска развития БА, являются ли они ранним симптомом нейродегенерации или являются реакцией больного на появление когнитивного дефицита? Лучшее понимание связи между деменцией и депрессией может иметь большое клиническое значение. Пожилые люди без когнитивных нарушений, у которых развивается депрессия, подвергаются повышенному риску развития синдрома MCI [2]. Проспективные исследования показали, что депрессивные симптомы ассоциированы с когнитивным снижением [22, 31], а влияние тревоги на когнитивную функцию косвенно опосредуется депрессией. Другое важное наблюдение за когнитивно нормальными пациентами с депрессией: при ухудшении когнитивных функций они демонстрируют бóльшую резистентность к антидепрессантам [28].
Один из наиболее распространенных НПС при деменции и MCI – это апатия, характеризующаяся потерей интереса, мотивации и целенаправленного поведения, а также социальной изоляцией. Наличие апатии связано с глобальным функциональным спадом и снижением когнитивных способностей у пожилых людей, что способствует развитию синдрома MCI [18], а также прогрессированию MCI до деменции [32–34].
Результаты исследований распространенности апатии при MCI дают большой разброс данных: от 11% [35] до 39% [36].
C.U. Onyike et al. [34] провели анализ популяционных данных исследования популяции пожилых людей по памяти, здоровью и старению. Эти данные были использованы для оценки частоты апатии в группах пожилых людей, а также для изучения связи апатии с нарушениями когнитивного и повседневного функционирования. Симптомы апатии оценивались с помощью шкалы NPI (Neuropsychiatric Inventory). Клинически значимой апатия считалась при оценке 4 и более баллов. В результате проведенного анализа было установлено, что у лиц, классифицированных как когнитивно сохранные, частота апатии составила 1,4%, с синдромом MCI – 3,1%, у пациентов с деменцией – 17,3%. Состояние апатии ассоциировалось с когнитивными и функциональными нарушениями у пациентов с деменцией и более высоким уровнем стресса у лиц, осуществляющих уход. Среди лиц без когнитивных нарушений присутствие апатии было связано с худшими результатами по шкале MMSE, Бостонскому тесту, тесту на категориальные ассоциации (Animal Fluency tests) и на зрительно-пространственное внимание (Trail Making Test-Part B). Ассоциация апатии с когнитивными нарушениями не зависела от депрессивных симптомов, выявляемых по шкале NPI.
По данным исследования K. Palmer et al. [32], апатия оказывает значимое влияние на аMCI и может быть рассмотрена в качестве смешанного когнитивно-психического расстройства, связанного с течением нейродегенеративного процесса.
Таким образом, имеется большое количество доказательств того, что НПС у пожилых людей являются потенциально ранним маркером когнитивного снижения и начала развития нейродегенеративного заболевания. Их изучение на ранних стадиях болезни необходимо как для определения диагностических признаков, так и для проверки новых ранних терапевтических стратегий. Поведенческие и психопатологические расстройства, наблюдаемые при MCI, аналогичны изменениям при БА и могут помочь идентифицировать подгруппу пациентов с MCI с продромальной стадии БА. Большие проспективные лонгитудинальные исследования в значительной степени способствовали бы нашему пониманию эпидемиологического, диагностического и прогностического значения НПС при MCI. НПС предположительно могут иметь связь непосредственно с патогенезом деменции посредством активации нейроэндокринной оси или синергического взаимодействовия с биологическими факторами, такими как генетическая предрасположенность. Любая из этих ассоциаций предполагает, что лечение этих симптомов может задержать начало деменции, но являются ли они действительно потенциально модифицируемыми факторами риска, а не индикаторами уже развивающегося процесса, приводящего к деменции, еще неясно.
Для терапии поведенческих и психопатологических симптомов деменции используются следующие группы препаратов: антипсихотики, антидепрессанты, противосудорожные средства и анксиолитики. Эти препараты не являются средством патогенетической терапии деменции, более того, всем препаратам перечисленных групп присущи побочные эффекты, в т.ч. и антихолинергические. При легких когнитивных нарушениях отсутствуют какие-либо стратегии, направленные на лечение НПС. Это можно объяснить тем, что выраженность этих симптомов довольно легкая и, соответственно, применение препаратов, которые назначают пациентам с деменцией, имеющим некогнитивные психические расстройства, необоснованно. В данной ситуации существует необходимость сохранения осторожного баланса между пользой от купирования симптома или поведенческого нарушения и опасностями, связанными с применением большинства психотропных препаратов пожилыми людьми вообще и особенно лицами с синдромом MCI. При планировании терапии НПС важно понимать особенности возможной реакции пожилых пациентов на психофармакотерапию. Процесс старения характеризуется прогрессирующим снижением функциональных возможностей всех жизненно важных органов, включая головной мозг. Это означает, что пожилые люди более чувствительны и к терапевтическим, и к побочным эффектам принимаемых препаратов.
Результаты выполненных ранее многочисленных исследований ингибиторов ацетилхолинэстразы (АХЭ) и мемантина свидетельствуют о том, что применение этих препаратов при БА позволяет не только уменьшить тяжесть когнитивных расстройств и функционального дефицита в повседневных видах деятельности, но и оказывается эффективным по отношению к ряду некогнитивных психических расстройств, таких как тревога, апатия, раздражительность, расторможенность [37, 38]. Однако назначение ингибиторов АХЭ и мемантина при MCI в настоящее время не является обоснованным. Принимая во внимание мультифакториальную модель БА, необходим новый подход к концепции превентивной терапии как когнитивных, так и некогнитивных симптомов этого нейродегенеративного заболевания. Как свидетельствует анализ публикаций последних двух десятилетий, многочисленные попытки разработки превентивной терапии БА до сих пор не увенчались успехом. В качестве возможных превентивных терапевтических подходов применялись разнообразные виды терапевтического вмешательства, включавшие как средства, применяемые в настоящее время для лечения БА (донепезил и галантамин), так и препараты Гинко билоба, нестероидные противовоспалительные средства, статины, токоферол, аскорбиновая кислота и т.п., не продемонстрировали клинически значимых эффектов [39].
Поиск возможных подходов к разработке превентивных стратегий терапии БА остается наряду с разработкой ранних диагностических методов одним из основных направлений научных исследований в современной науке. В этих условиях представляется целесообразным переход к изучению новых превентивных терапевтических стратегий, направленных не столько на отдельные патогенетические механизмы патологического процесса или его последствия, сколько на усиление эндогенной системы защиты и восстановление мозга с помощью медикаментозных средств с мультимодальной (нейропротективной, нейрометаболической и нейротрофической) активностью. Доказательства успешности одного из направлений такой стратегии с применением на протяжении 3-летнего проспективного исследования 6 курсов (по 2 раза в год) терапии пептидным препаратом с нейротрофиноподобными свойствами –
Церебролизином – были получены в многоцентровом сравнительном исследовании [40]. Частота перехода синдрома аMCI в клиническую стадию БА (стадия мягкой деменции) в группе, лечившейся Церебролизином, была в 3,5 раза реже, чем в контрольной группе. Полученные результаты исследования показали способность препарата с нейротрофическим и нейропротективным эффектами замедлять или, возможно, приостанавливать прогрессирование когнитивного дефицита и переход синдрома аMCI в клиническую стадию БА.
В ранее проведенных исследованиях по применению Церебролизина при лечении пациентов с мягкой и умеренной БА было обнаружено наряду со стабилизацией и улучшением когнитивного и повседневного функционирования также положительное влияние такой терапии на поведенческие и психопатологические симптомы деменции [41–43]. Так, в исследовании Н.Д. Селезневой [42], которая изучала эффективность терапевтического ответа при разных видах психофармакологической терапии БА (ингибиторы АХЭ, мемантин и Церебролизин), установлено, что действие исследованных препаратов на психопатологические проявления синдрома деменции (раздражительность, тревожность, пониженное настроение, беспокойство) оказалось неоднородным. У пациентов с мягкой деменцией значимые различия в эффективности изученных препаратов обнаружены только для раздражительности, которая в наибольшей степени снижалась при терапии Церебролизином и мемантином, а также симптомов беспокойства, в отношении которых также был наиболее эффективным Церебролизин.
В исследовании X.A. Alvarez et al. [43], которые оценивали эффективность и безопасность применения трех дозировок Церебролизина (10 мл, 30 и 60 мл), были получены интересные результаты по изменению уровня поведенческих расстройств. Средние значения изменения баллов шкалы NPI по сравнению с плацебо позволили установить, что во всех группах Церебролизина отмечено уменьшение выраженности поведенческих и психопатологических симптомов, которое было статистически значимо по сравнению с группой плацебо во всех временных точках исследования. Наибольший терапевтический эффект в отношении таких симптомов наблюдался в группе больных БА, получавших Церебролизин в дозе 60 мл. Применение Церебролизина в дозе 60 мл сопровождалось значительным улучшением поведенческих и психопатологических симптомов деменции, подтвержденным изменением баллов по шкале NPI в дополнение к незначимому улучшению когнитивной деятельности и повседневной активности. Можно предположить, что имеется различие в дозозависимом профиле активности Церебролизина в отношении когнитивного функционирования и поведенческих расстройств при БА: более низкие дозы вызывают улучшение когнитивного функционирования, а более высокие дозы – преимущественно уменьшение поведенческих и психопатологических симптомов деменции. Эти различия могут быть обусловлены различными механизмами действия Церебролизина на когнитивные и некогнитивные расстройства. Подтверждением такой возможности служат результаты исследований по изучению этиологии НПС при БА. По данным J.F. De Jonghe et al. [44], симптомы апатии при БА связаны с нарушением памяти, а не с изменениями настроения и, наоборот, общепринято, что депрессивные, поведенческие и психотические симптомы при деменции ассоциированы с нейромолекулярными механизмами, например функционированием серотонинергической системы, что отличается от механизмов, задействованных при нарушении когнитивной функции.
В ряде исследований было показано, что применение Церебролизина достоверно снижает выраженность астенического синдрома и депрессии как у лиц с органическими расстройствами сосудистого генеза, так и у пожилых больных депрессией [45–47]. Исследование Н.А. Маруты и соавт. [46] было посвящено оценке эффективности применения Церебролизина (по 10 мл внутривенно № 15) в комплексном лечении депрессивных расстройств у больных дисциркуляторной энцефалопатией II стадии, обусловленной атеросклерозом. Обследованы 84 пациента (средний возраст – 57,63±6,32 года) с оценкой соматического, неврологического, психоэмоционального состояний и когнитивного функционирования до и после курса лечения Церебролизином.
Результаты проведенного исследования показали, что применение Церебролизина позитивно влияет на динамику депрессивных расстройств сосудистого (атеросклеротического) генеза. При этом симптомами-мишенями являются снижение работоспособности, активности и заторможенность (в структуре депрессивной симптоматики), а также ухудшение уровня общего когнитивного функционирования, снижение памяти и концентрации внимания.
Я.Б. Калын и соавт. [47], оценив комплексную терапию депрессий у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара, установили, что применение мультимодальной терапии, сочетающей лечение антидепрессантом и препаратом с нейротрофическим механизмом действия (Церебролизин), позволяет добиться более быстрого развития терапевтического ответа и более выраженного антидепрессивного эффекта по сравнению с монотерапией тем же антидепрессантом. Это подтверждается более значимой редукцией депрессивных расстройств, в т.ч. показателей выраженности тревоги и апатии, а также улучшением когнитивного функционирования больных уже к окончанию 1-го месяца лечения.
Заключение
Таким образом, ранее проведенные исследования показали эффективность применения Церебролизина по предотвращению нарастания когнитивного дефицита у лиц с синдромом MCI и уменьшение выраженности симптомов НПС на стадии мягкой и умеренной деменции при БА, а также в комплексной терапии депрессий (в сочетании с антидепрессантом) у лиц пожилого возраста и у пациентов с органическими расстройствами сосудистого генеза. Поэтому вполне обоснованной задачей является продолжение изучения влияния препарата с нейропротективным и нейротрофическим действиями Церебролизина на НПС, такие как апатия, депрессия, раздражительность и ажитация у лиц с синдромом MCI, а также установление прогностической значимости НПС в структуре синдрома MCI для последующего развития деменции.
