Некоторые проблемы внедрения правил gmp в россии

Зачем внедрять правила GMP?

Необходимость перевода отечественной индустрии лекарств на рельсы GMP объясняется двумя соображениями - необходимостью развития экспортного потенциала и защитой интересов отечественных потребителей. С одной стороны, речь идет об интеграции российской фармацевтической промышленности в мировое хозяйство. С другой - отечественные потребители лекарств имеют точно такие же права на качественную лекарственную продукцию, как и пациенты по ту сторону государственной границы. Думается, что нет необходимости противопоставлять эти цели друг другу.

В соответствии с Законом РФ "О лекарственных средствах" (1998 г.) производить фармацевтические препараты могут только предприятия, соблюдающие правила организации производства и контроля качества лекарственных средств. В том же 1998 г. был утвержден норматив ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)". Внедрение этих правил в практику отечественной фарминдустрии предусмотрено Федеральной целевой программой "Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 года", утвержденной Постановлением Правительства Российской Федерации от 24 июля 1998 г. № 650. В 1999 г. ОСТ был введен в действие совместным приказом двух ведомств - Минздрава и Минэкономики РФ.

В 1998 г. Россия подала заявку на вступление в Конвенцию по фармацевтическим инспекциям, функционирование которой целиком основано на признании и соблюдении правил GMP. В настоящее время успешно осуществляется рассмотрение этой заявки. Российская Федерация, вместе с другими 140 странами мира, включена в перечень государств, признающих Систему сертификации ВОЗ, также предполагающую соблюдение правил GMP. Учитывая курс Правительства России на вступление в ВТО, в ближайшей перспективе следует ожидать усиления гармонизации отечественных норм с зарубежными.

В 1999 г. Мировой банк предоставил России кредит на 5 лет в размере около 150 млн долл. на приобретение противотуберкулезных препаратов и средств для профилактики и лечения СПИДа. Участию отечественных производителей в конкурсных поставках для выполнения этого заказа препятствует несоблюдение ими норм GMP.

Об этих фактах необходимо напоминать, поскольку еще не все представители отечественного фармацевтического производства прониклись идеей перехода к работе по правилам GMP. Редкое обсуждение данной проблемы обходится без острых выступлений отдельных специалистов, утверждающих, что концепция GMP навязана нам Западом, не нужна и даже вредна, что правила GMP стране не по карману, а их внедрение в России сделает цены на лекарства совершенно недоступными и т. п.

Среди причин сопротивления усилиям государства по внедрению правил GMP в России официально признается только одна - недостаток финансовых средств. Между тем, как нам кажется, немалую роль играют и психологические факторы. В 90-х гг., после крушения "железного занавеса", многие руководители и ведущие специалисты отрасли неожиданно для себя осознали, что в течение десятилетий они не только сами делали не то, что нужно, но и вели других в неверном направлении, пропагандируя ошибочные взгляды и принципы. Острое чувство обиды на судьбу и горечь мешают им видеть правильную перспективу развития отрасли, которая на самом деле неразрывно связана с переходом на соблюдение международных стандартов производства.

Отдельные руководители фармацевтических предприятий по-прежнему не видят связи между соблюдением правил GMP и обеспечением качества лекарств. Многим работникам отрасли мешает устаревшее представление о том, что "качество препарата" и "соблюдение стандарта на готовый продукт" одно и то же. В этой связи можно еще раз привести сравнение правил GMP с техническим осмотром автотранспорта и наличием водительских прав. Можно сколько угодно утверждать, что автомашина прекрасно бегает, а водитель очень опытный, однако в отсутствие подтверждающих документов эти аргументы вряд ли впечатлят работников ГИБДД.

Сколько стоит GMP?

Если попытаться выразить концепцию GMP двумя словами, то ими будут: "помещения и процедуры". Многие производственники склонны замечать только первую половину этой формулы. В результате, предполагаемые затраты на внедрение правил GMP часто завышаются. В прошлом году от работников отрасли приходилось слышать, что на эти цели необходимо затратить в расчете на один завод 5 млн долл., 35 млн долл. и даже 135 млн долл. (последняя цифра, правда, называлась украинскими коллегами). Для сравнения отметим, что по оценке специалистов бывшего (до последних изменений в Правительстве) Минэкономики России, для перевода каждого из наиболее крупных отечественных предприятий на работу по правилам GMP потребуется около 2 млн долл.

Тенденция завышения сметной стоимости мер по переходу к GMP объясняется целым рядом причин. Прежде всего, "у страха глаза велики". К тому же многие производственники, суда во всему, считают для себя выгодным преувеличить ожидаемые затраты. Под них можно попытаться "выбить" дополнительные ресурсы у государства, инвесторов, спонсоров, международных финансовых организаций и т. п. Очевидно, здесь действует принцип "трехгорбого верблюда": при рассмотрении заявки наверняка срежут один горб, в крайнем случае - два, но все равно останется полноценный верблюд. Если же финансирование со стороны не поступит, останется удобное оправдание неудач ("раз нам средств не выделили, то и с нас взятки гладки").

Типичные ошибки в интерпретации требований GMP

Определенную роль в ошибочной оценке затрат играет и неправильное понимание самой концепции GMP. Немало специалистов отрасли склонны относить к GMP любые меры по развитию и модернизации фармацевтического производства. В этой связи целесообразно уточнить, какие работы не относятся к сфере GMP. Среди них, в первую очередь, следует упомянуть:

• расширение площадей в целях увеличения объема производства и/или расширения номенклатуры выпускаемых препаратов;
• обновление технологического оборудования в расчете повысить его производительность, добиться экономии сырья, материалов, энергии и т. п.;
• замена дешевых отделочных материалов дорогими в производственных помещениях (полы, стены), если существовавшая отделка отвечала официальным требованиям GMP (твердая, гладкая, непрерывная поверхность, не отделяющая частиц, выдерживающая воздействие детергентов и т. п.);
• модернизация складского хозяйства (введение высокостеллажного хранения, автоматизация поиска и изъятия материалов и т. п.), если существовавший порядок складирования отвечал официальным требованиям GMP в части карантина и условий хранения медикаментов;
• приобретение контрольного оборудования, имея в виду увеличение числа анализов за единицу времени, автоматизацию, использование в исследовательских целях и т. п.;
• природоохранные мероприятия (строительство очистных сооружений и т. п.), противопожарные меры, действия по охране труда и т.д

Общее благоустройство зданий и прилегающей территории, в частности, меры по улучшению санитарного состояния, предотвращению образования и распространения пыли, в целом отвечает духу правил GMР. Однако, очевидно, на этом основании не следует все работы на территории относить на бюджет GMР, например, такие как перекраска заборов, разбивка цветников, установка скульптур и т. п.

Имеют также место сравнения не вполне сопоставимых реальностей. Сравнивается, например, технический уровень зданий действующих предприятий в России с мировыми лидерами отрасли. При этом первые часто построены много лет назад, кое-как, не только без учета мирового опыта, но даже с нарушениями существовавших уже тогда отечественных общеотраслевых строительных норм и правил (СНиП). Вторые же отражают возможности и бизнес-планы высоко прибыльных производств мирового класса, традиционно ориентированных на качество продукции и экспорт. Для приведения указанных отечественных производств к уровню мировых лидеров действительно нужны огромные средства, но это лишь частично связано с проблемой GMP.

В этой связи необходимо отметить, что в индустриальных странах, в первую очередь, в США, сделано и делается много лишнего в части проектирования, строительства, оценки и приемки предприятий отрасли сверх требований GMP. По этой причине соответствующие затраты во многих случаях превышают необходимые или разумные. Это связано, прежде всего, с недостатком методических указаний в части подтверждающего документирования, валидации и квалификации помещений и систем. В этих условиях многие фармацевтические производители склонны делать скорее больше, нежели меньше, желая перестраховаться, либо перещеголять конкурентов. К тому же не остаются безрезультатными усилия огромной армии профессиональных валидаторов - консалтинговых фирм и отдельных экспертов - раздуть объем валидационных работ до крайних пределов.

Исходя из этих соображений, российским предприятиям не следует слепо копировать опыт отдельных зарубежных фирм, в т. ч. имеющих репутацию лидеров. В отсутствие отечественных инструктивно-методических материалов представляется разумным пользоваться общепризнанными документами международных организаций, таких как ВОЗ, ЮНИДО, Конвенция по фармацевтическим инспекциям и т. п. Сказанное свидетельствует о необходимости скорейшей разработки и утверждения национальных российских руководств, дополняющих и поясняющих основные требования GMP.

Если говорить о переходе к GMP предприятий, отвечающих российским строительным и санитарным требованиям, следует учитывать, что уровень дополнительных затрат на строительство или реконструкцию в соответствии с требованиями GMP колеблется в пределах 10-30 %, в зависимости от видов помещений. К тому же это касается не всего комплекса зданий и помещений предприятия, но примерно одной четвертой их части. Вот несколько конкретных примеров, характеризующих ситуацию на российских предприятиях:

Пример 1

Производство инфузионных растворов (стерильное). Общая производственная площадь 1130 м², площадь чистых помещений (класс C, D) - 180 м², или 15 % от общей производственной.

Производство инфузионных растворов (стерильное). Общая производственная площадь 1212 м², площадь чистых помещений (класс C, D) - 220 м², или 18 % от общей производственной.

Производство растворов перитонального диализа (стерильное). Общая производственная площадь 1150 м², площадь чистых помещений (класс C, D) - 220 м², или 19 % от общей производственной.

Пример 2

В основном производство таблетированных препаратов. Общая площадь здания 5700 м², общая производственная площадь 2700 м², площадь чистых помещений (класс C, D), включая санпропускники, тамбур-шлюзы, коридоры) - 1700 м², или 30 % от общей площади здания.

Пример 3

Производство таблетированных препаратов. Общая площадь здания 5050 м², площадь чистых помещений (класс C, D) - 1350 м², или 27 % от общей площади здания.

Максимальные дополнительные затраты относятся к чистым помещениям (системы фильтрации воздуха, отделка внутренних поверхностей и т. п.), тогда как подсобные, вспомогательные, офисные, складские, лабораторные помещения, бытовки и т. п. требуют незначительного повышения сметной стоимости (например, порядка 5 %), либо не нуждаются в дополнительных затратах. Таким образом, в целом удорожание всего комплекса зданий и помещений при переходе к GMP может составить около 20 %. Это значительное увеличение, однако не столь непомерное, как это утверждают противники концепции GMP.

Следующий момент, иногда требующий пояснений - закупка оборудования и его квалификация. Часть работников отрасли ошибочно полагает, что внедрение GMP невозможно без закупки суперсовременного оборудования (технологического и контрольного). На самом деле ничего подобного в правилах GMP нет. Напомним, что в отношении оборудования требования GMP сводятся к тому, что оно должно отвечать своему назначению и быть удобным для очистки. Тем не менее, при выборе поставщика следует ставить перед ним ряд условий, отражающих специфику фармацевтического производства, в частности:

• конструкция оборудования должна соответствовать технологии производства и месту установки;
• поверхности аппаратов не должны выделять частицы, адсорбировать продукты производства, не должны реагировать с дезинфицирующими растворами;
• системы должны быть закрытыми (герметичными);
• основное оборудование или комплектные линии должны быть укомплектованы эффективными средствами мониторинга и контроля;
• отдельное оборудование должно быть обеспечено документами, подтверждающими его квалификацию, а комплектные автоматизированные линии должны быть валидированы;
• оборудование должно быть обеспечено надлежащей документацией по установке, обслуживанию и ремонту (технические паспорта, спецификации, чертежи и др.).

Как представляется, излишний акцент на новейшее оборудование частично связан с распространенной тенденцией смешивать понятия "валидация" и "квалификация". В понятийном плане термин "валидация" может использоваться очень широко, в частности, применительно к процессам, аппаратуре, помещениям, системам и продуктам. Однако в нормативных и методических документах речь, как правило, идет о валидации технологических и контрольных процессов, тогда как к оборудованию применяется термин "квалификация". Известно, что при закупке у крупных фирм квалификация каждого аппарата входит в стоимость контракта. Приобретая квалифицированное оборудование, некоторые специалисты считают, что выполняют требования GMP в части валидации.

При этом допускаются следующие типичные ошибки. Во-первых, квалифицированное оборудование является лишь необходимой предпосылкой, или фундаментом, для валидации процессов; не следует путать фундамент с самим зданием. Во-вторых, поскольку в России, как и во всем мире, отсутствует консенсус относительно необходимого общего объема валидационных работ, можно быть уверенным, что официальные органы не будут требовать от предприятий проведения валидации всех без исключения технологических и контрольных процессов (особенно в период введения в стране правил GMP). В этой связи уместно напомнить, что определение критических этапов и параметров осуществляется в рамках валидационного мастер-плана.

В-третьих, помимо технологических и контрольных процессов, валидироваться должны также вспомогательные процедуры, такие как уборка, очистка, санитарная обработка и т. п.; об этом сторонники импортного оборудования часто забывают. В-четвертых, квалификация не обязательно должна проводиться иностранными специалистами - поставщиками оборудования. Фармацевтический производитель может совершенно самостоятельно квалифицировать аппараты и системы, либо привлечь к этой работе внешних консультантов. В-пятых, понятие "квалификация" касается не только вновь закупленного оборудования; квалифицировать можно и действующую аппаратуру, если в этом ощущается необходимость.

Выводы проекта TACIS* в Украине

* Техническая помощь Евросоюза странам - бывшим республикам СССР.
С 1999 г. в Украине осуществляется проект "Реструктуризация фармацевтической промышленности" в рамках программы TACIS (Еженедельник "Аптека", Морион, Киев, № 32, 21 августа 2000 года, с. 8). Определение стоимости затрат на внедрение стандартов GMP является важным элементом проекта. На основе обследования нескольких украинских предприятий в текущем году были установлены границы затрат на реконструкцию и модернизацию действующих производств 1-18 млн долл. Сюда не входят затраты на строительство новых мощностей, которые оцениваются цифрами 10-100 млн долл. в расчете на один завод. В материалах проекта отмечается, что эти оценки весьма приблизительны, и что более точные цифры могут быть получены лишь после составления конкретных планов внедрения GMP и соответствующих смет.

Связанные с проектом украинские коллеги подчеркивают, что далеко не все работы по переходу к стандартам GMP требуют больших инвестиций. Составленные в рамках проекта рекомендации по внедрению GMP разделены на три категории: с нулевыми затратами, низкозатратные и высокозатратные. К первой категории отнесено общее совершенствование систем качества, правильное заполнение маршрутных карт и введение аудита протоколов изготовленных серий продукции, акцент на материальный баланс в производственных и упаковочных операциях, меры по предотвращению прямого контакта продукции с руками операторов, ограничение доступа персонала без необходимости в производственные зоны и др. Из числа низкозатратных мер можно упомянуть приобретение спецодежды для работников чистых зон, введение плановой валидации процессов, прежде всего, критических (стерилизация), совершенствование технологических инструкций и т. п.

При разработке планов поэтапного внедрения GMP предлагается также учитывать медицинские свойства выпускаемой продукции. Например, в первую очередь, переход к соблюдению правил GMP должен планироваться и осуществляться на участках по выпуску стерильной продукции. Следующий приоритет - изготовление высокоактивных, сенсибилизирующих препаратов (пенициллин, антибиотики цефалоспоринового ряда и др.). Напротив, производство, например, пероральных витаминных препаратов может быть отнесено к низкоприоритетной группе с позиций внедрения GMP.

Важное значение придается выбору конкретных стандартов GMP с учетом перспектив экспорта. Наиболее распространенными в мире, и следовательно, самыми универсальными, являются правила ВОЗ. Европейские требования - более жесткие; говоря о них необходимо учитывать, что страны Центральной Европы, т. е. бывшие социалистические государства, в ближайшие годы будут переходить именно к этим правилам. Отдельные национальные стандарты, например, действующие в США, Японии, Австралии, имеют свои особенности, это касается, главным образом, степени контроля за соблюдением требований.

Украинские специалисты считают, что при поэтапном введении правил GMP в течение 5 лет (с учетом изложенных выше соображений) не произойдет резкого скачка цен на медикаменты, которым пугают нас противники концепции GMP. Как представляется, материалы проекта могут быть с пользой приняты во внимание в России.

GMP для производства субстанций

Как отмечено выше, базовые требования GMP, изложенные в ОСТе 42-510-98, нуждаются в дополнениях и пояснениях. Дополнительные инструктивные материалы могут детализировать отдельные положения основного документа, например, в части валидации, или касаться отдельных видов производств. В России уже имеются специальные требования GMP для иммунобиологических препаратов ("Санитарные правила СП 3.3.2.015-94", утвержденные Госкомсанэпиднадзором в 1994 г., в период его существования в качестве самостоятельного ведомства). Однако до полного пакета документов, сравнимого, например, с документацией Евросоюза, России еще далеко.

Как уже отмечалось в журнале (Фарматека, № 1/2000, с. 29-34), в промышленно развитых странах одним из приоритетов в данной сфере является разработка и введение в практику специальных требований к производству фармацевтических субстанций. Как известно, большинство правил GMP, в том числе и российский ОСТ 42-510-98, относятся, прежде всего, к условиям выработки готовых (дозированных) лекарственных форм. В системе документации ВОЗ и Конвенции по фармацевтическим инспекциям (PIC) имеются приложения, уточняющие требования к производству активных субстанций, однако, по мнению многих специалистов, пришло время их пересмотреть.

Проект обновленных и детализированных правил GMP для лекарственных субстанций, подготовленный в рамках Международной конференции по гармонизации регистрационных требований (ICH), в настоящее время согласовывается через Секретариат ВОЗ с заинтересованными специалистами многих стран, в том числе и России. Представляется необходимым использовать этот проект для подготовки отечественных требований в данной сфере, по возможности не откладывая эту работу "на потом".