Миотропные спазмолитики (МС) – большая группа препаратов с разнообразными механизмами действия, опосредующими их прямое влияние на гладкомышечные клетки. Современная классификация МС выглядит следующим образом [13]:
I. Неселективные МС
- Ингибиторы фосфодиэстеразы:
- производные изохинолина (папаверин, дротаверин);
- производные ксантина (теофиллин, эуфиллин);
- разные (бенциклан, пинаверия бромид, адифенин, арпенал и др.).
II.Селективные МС
- Ингибиторы кальциевых каналов:
- производные фениланиламина (верапамил);
- производные бензотиазепина (дилтиазем);
- производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин).
Настоящий обзор посвящен различным аспектам клинического применения неселективных МС (НМС), которые продолжают довольно широко использоваться в современной медицинской практике для уменьшения тонуса и расслабления гладкой мускулатуры.
Действие НМС реализуется через регулирование биохимических процессов непосредственно в гладкомышечных клетках и, как правило, не затрагивает ионные каналы [8]. В прошлые годы НМС активно использовались для лечения артериальной гипертензии, однако появление на рынке ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов последнего поколения и других лекарственных средств, способных не только эффективно снижать артериальное давление, но и повышать качество жизни больных, резко ограничило применение НМС по этому показанию. Помимо сравнительно невысокой антигипертензивной эффективности НМС, не последнюю роль здесь сыграла вызываемая НМС дилатация сосудов, нередко приводящая к развитию компенсаторной тахикардии. Однако препараты этого класса продолжают достаточно широко применяться при лечении артериальной гипертензии у беременных, для которых большинство НМС являются относительно безопасными. Кроме того, при беременности речь обычно идет не о лечении тяжелой органической патологии, а о терапии темпоральных состояний, вызванных трофобластом [4]. По данным популяционного исследования, в Российской Федерации папаверин и другие НМС относятся к группе лекарственных средств, наиболее часто используемых для лечения артериальной гипертензии во время беременности [12].
Тем не менее, с точки их клинического применения, антигипертензивное действие НМС отходит на второй план. В настоящее время их главным достоинством считается способность эффективно устранять спастические сокращения (спазмы) гладкой мускулатуры, восстанавливая нормальное функционирование гладкомышечных органов и подавляя болевой синдром. Чаще всего НМС используются для лечения ангиоспазмов, несколько реже – для устранения спазмов других гладкомышечных органов (кишечник, желчевыводящие пути, матка и др.).
В многоцентровом рандоминизированном плацебо-контролируемом исследовании изучались различные методы терапии болевого синдрома, вызванного спастической активностью гладкой мускулатуры. Было продемонстрировано, что по противоболевой эффективности НМС превосходят анальгетические препараты. У больных, принимавших НМС, улучшение состояния отмечалось уже к 4 дню лечения, а у получавших анальгетики – только к 7-10 дню. Кроме того, стоимость лечения НМС оказалась существенно ниже, чем терапия анальгетиками [16].
До недавнего времени антиспастическая активность НМС ставилась под сомнение, и только в последние годы удалось получить прямые и косвенные доказательства наличия антиспастических эффектов у препаратов данной группы.
Так, в исследовании Arquilla и соавт. (2000) было установлено, что внутривенное введение хлордизапоксида молодым людям с алкогольной абстиненцией может приводить к ишемии конечностей за счет развития ангиоспазма. Авторы визуализировали состояние сосудов ангиографически и показали, что внутриартериальное введение папаверина эффективно снимало спазм, причем блокаторы кальциевых каналов и плацебо подобным действием не обладали [15].
Методом торакальной реовазографии доказана способность дротаверина (Но-шпа, Но-шпа форте, Спазмол), являющегося синтетическим аналогом алкалоида опия папаверина, увеличивать сердечный индекс и уменьшать периферическое сопротивление сосудов у больных со стабильной стенокардией (функциональный класс II-III по NYHA) по сравнению с плацебо [3].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследование было продемонстрировано, что прием бенцинклана (Галидор) в течение 10 недель уменьшает окклюзию артерий головного мозга, причем наблюдаемый эффект сравним с действием буфломедила [26].
Плацебо-неконтролируемые исследования, в которых использовалась тетраполярная реография, позволили установить, что дротаверин устраняет спазм сосудов, нормализует центральную и регионарную гемодинамику [3]. Аналогичные эффекты дротаверила [23], адифенина [22], арпенала [9, 10], магнезии сульфата [17] были продемонстрированы и в других исследованиях. Имеются данные, что вазодилатирующий эффект дротаверина сравним с таковым дипиридамола [6].
Подтверждение наличия у НМС вазодилатирующего эффекта послужило основанием для изучения эффективности применения этих препаратов при лечении сосудистых заболеваний, ассоциирующихся с повышенной сократительной активностью гладкой мускулатуры стенки сосудов. Так, в частности, было проведено сравнительное исследование дротаверина и пентоксифиллина (Трентал) у больных с церебральными и периферическими сосудистыми заболеваниями. Как оказалось, помимо вазодилатации, оба препарата уменьшали вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и предотвращали тромбообразование. По эффективности пентоксифиллин приблизительно в 3 раза превосходил дротаверин [20].
К сожалению, по данным проведенного мета-анализа, к настоящему времени проведено всего лишь 22 плацебо-контролируемых исследования по оценке влияния НМС на церебральную гемодинамику. При этом были отмечены плохая документированность исследований, нерепрезентативность групп, отсутствие сравнительных исследований, противоречивость получаемых результатов при использовании сходных протоколов испытаний. Только в 3 исследованиях имели место сравнимые группы пациентов и схемы терапии. Таким образом, несмотря на обнаруженные положительные эффекты НМС, говорить о полностью доказанной клинической эффективности препаратов данной группы при спастических нарушениях церебральной гемодинамики несколько преждевременно [24].
Помимо изучения влияния НМС на сосуды, оценивалось и их действие на гладкую мускулатуру других органов. Антиспастическая активность НМС по отношению к гладкомышечным клеткам желудочно-кишечного тракта была подтверждена в клинических испытаниях на добровольцах. В частности, при исследовании толстого кишечника методом двойного контрастирования с бариевой клизмой установлено, что НМС ускоряют выведение бария, причем этот их эффект сравним с таковым глюкагона [18].
В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность применения НМС при спастической непроходимости пищевода, вызванной попаданием в него инородных тел. Было продемонстрировано, что НМС более эффективно устраняют спазм гладкой мускулатуры пищевода, чем глюкагон и плацебо [25].
Интересные данные были получены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, посвященном изучению эффективности различных режимов терапии синдрома раздраженного толстого кишечника. При назначении сульпирида в качестве монотерапии (200-450 мг/день, 6 недель) положительный лечебный эффект (исчезновение абдоминальных симптомов, тревоги, депрессии, нормализация стула) отмечался лишь у 10 % больных, а при сочетанном применении сульпирида и НМС – у 85 % пациентов [7].
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сравнивались пять методов терапии синдрома раздраженного кишечника, причем назначение плацебо оказалось неэффективным. Эффективность акупунктуры и псевдоакупунтуры составляла 31 % и 17,2 % соответственно. Психотерапия оказала положительное влияние на 17,2 % больных. Положительный эффект папаверина наблюдался у 74 % пациентов [21].
Другой НМС – отилония бромид (Спазмомен), как оказалось, обладает селективной спазмолитической активностью по отношению к гладкомышечным клеткам желудочно-кишечного тракта. Мета-анализ обнаружил, что этот препарат оказывает выраженное ингибирующее действие на спонтанную и индуцированную перистальтику желудка и кишечника. Доказана эффективность отилония бромида при лечении синдрома раздраженного толстого кишечника и спазмов желчевыводящих путей. Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном, накапливается преимущественно в кишечнике и практически не поступает в системный кровоток (при приеме внутрь абсорбируется около 5 % дозы). При этом отилония бромид не влияет на кислотообразующую функцию желудка, что является характерным побочным эффектом атропина [19]. Помимо спастических состояний и дискинезии желудочно-кишечного тракта, показанием к применению отилония бромида является подготовка к проведению эндоскопических исследований. Близкими фармакологическими свойствами обладает пинаверия бромид (Дицетал), используемый по аналогичным показаниям.
НМС широко применяются для лечения спастических сокращений желчевыводящих путей, однако в отношении большинства препаратов этого класса объективные данные об эффективности применения отсутствуют. Исключением являются дротаверин и феникаберан. Известно, что у пациентов с вирусным гепатитом наблюдается спастическая дискенезия желчевыводящих путей. Терапия дротаверином и феникабераном позволяла устранить у них не только спазм, но и дискенезию [1].
Важно отметить, что некоторые НМС обладают анальгетическим действием, не связанным с их антиспастической активностью [14]. Так, выраженное анальгетическое действие дротаверина проявлялось при проведении хирургических операций. Комбинация метамизола натрия (Анальгин), диазепама и дротаверина по анальгетической активности была сравнима с промедолом [2]. В эксперименте на животных дротаверин по анальгетической активности превосходил метамизол натрия [11].
Завершая настоящий обзор, хотелось бы подчеркнуть, что пока количество крупных рандомизированных клинических испытаний, посвященных оценке эффективности НМС, очень невелико, систематические исследования по этой проблеме практически отсутствуют. Большинство выполненных работ имеют эмпирический характер и включают недостаточное число пациентов. Механизмы действия многих НМС остаются плохо изученными. Исключениями являются папаверин и дротаверин, действие которых, как теперь установлено, основано на ингибировании фосфодиэстеразы и стабилизации внутриклеточного уровня цАМФ. В связи с тем, что цАМФ является антагонистом Cа++, эти НМС препятствует вхождению Ca++ в клетки и их сокращению [23]. Тем не менее, публикации последних лет свидетельствуют о неослабевающем интересе к НМС. Это позволяет надеяться на то, что уже в ближайшее время будут проведены крупномасштабные исследования их эффективности в соответствии с требованиями медицины, основанной на доказательствах (Evidence Based Medicine).
