Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – одна из наиболее широко применяемых фармакологических групп. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн рецептов на эти препараты, 14–20 млн пациентов принимают НПВС длительное время [1].В эти цифры не входят более 26 млрд таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В Италии в 2002 г. было продано более 58,5 млн упаковок НПВС [2]. В развитых странах эти препараты получают 20–30 % лиц пожилого возраста [3]. Применение НПВС постоянно увеличивается.
Главными побочными эффектами НПВС являются разнообразные поражения желудочно-кишечного тракта, начиная с диспепсии, которая встречается у 15–20 % пациентов, регулярно принимающих НПВС, и, заканчивая серьезными желудочно-кишечными осложнениями (кровотечение, обструкция и перфорация желудка), частота которых значительно увеличивается при хроническом потреблении этих средств. Серьезные осложнения развиваются у 1–2 % пациентов. Большие желудочно-кишечные кровотечения и перфорации желудка наблюдаются у лиц, принимающих НПВС, примерно в 5 раз чаще, чем у не принимающих их [1]. Экономический ущерб от этих осложнений достигает в США 4 млрд долл. в год [4]. Таким образом, снижение токсичности НПВС имеет не только важное клиническое, но и экономическое значение.
В развитии НПВС-индуцированной гастропатии принимают участие два независимых механизма: местное повреждение слизистой оболочки и системное истощение цитопротективных простагландинов. Местное повреждение обусловлено химическими свойствами НПВС. Являясь слабыми кислотами, они не подвергаются ионизации в кислой среде просвета желудка, медленно диффундируют вдоль клеточных мембран, взаимодействуют с их фосфолипидами, накапливаются в нейтральной среде клеток слизистой оболочки и разобщают процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях [5, 6]. Краткосрочная желудочная токсичность в большей мере коррелирует со степенью кислотности конкретного НПВС, чем с его способностью снижать количество простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ [7]. Местное повреждение может быть связано и с непрямым действием некоторых НПВС, являющихся пролекарствами. Они подвергаются энтерогепатической циркуляции и повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта после превращения в активный метаболит. В настоящее время местному действию НПВС уделяется значительно большее внимание, чем раньше. Однако доминирующей является так называемая ЦОГ-гипотеза, согласно которой токсичность НПВС, так же как и их эффективность, определяется способностью этих препаратов, подавлять активность циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины простациклин и тромбоксан.
Выделяют две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая присутствует в большинстве тканей, включая слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, и отвечает за поддержание нормальной клеточной функции [8]. ЦОГ-2 играет роль “структурного” фермента только в некоторых органах, например в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин, и в норме в других органах не обнаруживается [8]. Однако ее экспрессия существенно увеличивается под влиянием “провоспалительных” стимулов и, напротив, снижается под действием эндогенных веществ с противовоспалительной активностью, например интерлейкина-4 и глюкокортикоидов. Традиционные (неселективные) НПВС подавляют активность обеих изоформ ЦОГ. В последние десятилетия был разработан ряд препаратов с разной степенью избирательности в отношении ЦОГ-2.
Факторы риска развития гастропатии [9]:
- пожилой возраст;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
- почечная и печеночная недостаточность;
- сердечная недостаточность;
- использование нескольких НПВС одновременно;
- сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, метотрексата, бисфосфоната, низких доз ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов кальциевых каналов, высоких доз парацетамола.
Мета-анализ клинических исследований показал, что относительный риск серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при применении традиционных НПВС составляет в среднем 2,2–3,2 [10]. Его результаты также свидетельствуют о том, что в зависимости от потенциальной способности вызывать желудочно-кишечные осложнения неселективные ингибиторы ЦОГ можно разделить на препараты с высоким и низким риском. К первой группе относятся пироксикам и кетопрофен, ко второй – диклофенак, комбинация диклофенака с мизопростолом и ибупрофен [10].
С целью снизить побочные эффекты НПВС, прежде всего желудочно-кишечные, были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2. Теоретической предпосылкой их потенциально более высокой безопасности являлись функциональные различия двух изоферментов ЦОГ. С целью проверить эту гипотезу были проведены два больших клинических исследования – CLASS и VIGOR, в которых, соответственно, были изучены 2 избирательных ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиб и рофекоксиб. Опубликованные данные этих исследований подтверждали предположение о меньшей гастроинтестинальной токсичности избирательных ингибитора ЦОГ-2. Снижение частоты серьезных гастроинтестинальных осложнений – перфорации язвы и больших кровотечений при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 было продемонстрировано и в эндоскопических исследованиях [11].
Данные, опубликованные с 1999 по 2000 гг. и основанные на анализе результатов рандомизированных исследований с участием более 6000 пациентов позволяли предположить, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 вызывают меньше асимптоматических желудочно-кишечных повреждений, чем традиционные НПВС [12, 13]. При этом по клинической эффективности в отношении облегчения боли и воспаления селективные ингибиторы ЦОГ-2 и традиционные НПВС достоверно не различались. Однако ни в одном из исследований не была отмечена более высокая эффективность ингибиторов ЦОГ-2 в отношении облегчения симптомов артрита по сравнению с неселективными НПВС, несмотря на то, что первые применялись в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, а последние – в обычных терапевтических [14]. Кроме того, настороженность вызывал тот факт, что многие исследований коксибов были представлены в печати не в форме научных статей, а в форме тезисов различных конференций, что не позволяло провести всесторонний анализ дизайна исследований и обработку полученных данных.
Более того, в последнее время были выявлены новые факты, ставящие под сомнение и более высокую безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2, в т. ч. в отношении желудочно-кишечных тракта. В частности, оказалось, что в публикацию об исследовании CLASS, в котором была продемонстрирована более высокая желудочно-кишечная безопасность целекоксиба по сравнению с двумя более старыми НПВС, на самом деле был включен комбинированный анализ данных, полученных в течение первых 6 месяцев в двух более длительных исследованиях [15, 16]. Протоколы этих исследований значительно отличались от опубликованного протокола по дизайну, исходам, продолжительности наблюдения и анализу [17].
CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) – рандомизированное, контролируемое исследование, дизайн которого был специально разработан для сравнения гастроинтестинальной безопасности целекоксиба (400 мг дважды в день – доза, которая в 4 раза превышает рекомендуемую при остеоартрите и в 2 раза – при ревматоидном артрите) с двумя традиционными НПВС – диклофенаком и ибупрофеном [18]. В исследование было разрешено включать пациентов с кардиоваскулярными факторами риска, в т. ч. принимавших ацетилсалициловую кислоту (< 325 мг/сут). 8059 пациентов с остеоартиртом и ревматоидным артритом были рандомизированы на 2 группы. В первую вошли 3987 пациентов (средний возраст – 60,6 лет), получавшие целекоксиб, во вторую – 3981 пациент (средний возраст – 59,8 лет), получавшие ибупрофен или диклофенак. Ацетилсалициловую кислоту принимали 22 % пациентов.
Исходно было запланировано два сравнительных испытания – целекоксиб против ибупрофена (800 мг 3 раза в стуки) и целекоксиб против диклофенака (75 мг 2 раза в сутки). FDA было обеспокоено фактом, что селективность в отношении ЦОГ-2 может нарушать благоприятный заживляющий эффект, связанный с физиологической функцией ЦОГ-2 [19]. Это могло привести к возникновению отдаленных осложнений язв, развивающихся без предупреждающих симптомов [20]. Поэтому запланированный период наблюдения в вышеназванных исследованиях составлял 15 и 12 месяцев соответственно [21, 22].
Анализ данных этих исследований, в соответствии с изначально запланированным протоколом, выявил аналогичное количество язвенных осложнений в группах сравнения [21, 22]. Почти все язвы, которые возникли во второй половине исследований, наблюдались в группе целекоксиба [21, 22].У пациентов, получавших целекоксиб и ацетилсалициловую кислоту, частота осложненных и симптоматических язв оказалась в 4 раза выше, чем у пациентов, получавших один целекоксиб. При использовании запланированного FDA определения осложнений, связанных с язвой, была выявлена недостоверная тенденция в пользу большей безопасности диклофенака.
Наряду с гастроинтестинальной токсичностью в исследовании CLASS были проанализированы сердечно-сосудистые побочные явления. Частота фатального и нефатального инфаркта миокарда у всех пациентов (в т. ч. получавших ацетилсалициловую кислоту) в группе целекоксиба составила 0,5 % (0,2 % – у не получавших ацетилсалициловую кислоту), в группе диклофенака – 0,2 % (0,1 % – у не получавших ацетилсалициловую кислоту) и в группе ибупрофена – 0,5 % (0,1 % – у не получавших ацетилсалициловую кислоту) [23]. Частота гипертензии и отеков была достоверно выше в группе ибупрофена по сравнению с группами диклофенака и целекоксиба, частота сердечной недостаточности – одинаковой во всех группах [23].
Другой селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб был изучен в исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) – рандомизированном контролируемом исследовании с участием 8076 пациентов. Дизайн исследования был специально разработан для сравнения гастроинтестинальной безопасности рофекоксиба (50 мг 1 раз в сутки, доза которая в 2 раза превышает рекомендуемую для длительного применения при остеоартрите) с напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) у пациентов с ревматоидным артритом [24]. Пациентам было запрещено принимать ацетилсалициловую кислоту или какой-либо другой антитромбоцитарный препарат. Основными исходами в исследовании были нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастродуоденальные язвы, перфорации или обструкции или кровотечения). Также собирали данные о других нежелательных эффектах, включая кардиоваскулярные.
Пациенты были рандомизированны на две группы – 4047 (средний возраст – 58 лет) получали рофекоксиб, 4029 (средний возраст – 58 лет) – напроксен. Средний период наблюдения составил 9 месяцев. Частота гастроинтестинальных событий была ниже в группе рофекоксиба (2,1 против 4,5 на 100 пациенто-лет лечения). Частота инфаркта миокарда в группе рофекоксиба в 4 раза превышала таковую в группе напроксена (0,4 против 0,1 %) [25].У пациентов, получавших рофекоксиб, также была значительно выше частота всех тромботических кардиоваскулярных событий (1,7 против 0,7 %) [25]. Частота гипертензии в группе рофекоксиба составила 8,5 против 4 % в группе напроксена [25]. Частота смерти от сердечно-сосудистых причин была одинаковой в обеих группах [25].
Следует отметить, что в обоих вышеприведенных больших клинических исследованиях целекоксиба и рофекоксиба не наблюдалось снижения смертности вследствие желудочно-кишечных осложнений [14]. В исследовании CLASS таких смертей не было вообще, а в исследовании VIGOR зарегистрировано 4 смерти, из них одна в группе напроксена и 3 – в группе рофекоксиба. В обоих исследованиях основной причиной смерти были сердечно-сосудистые события (69 % из 36 смертей в CLASS и 46 % из 37 смертей – в VIGOR) [14].
Мета-анализ, включавший оба исследования, показал, что частота смерти в целом была выше при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2, чем традиционных НПВС, однако разница не достигала статистической значимости [26]. Частота серьезных побочных явлений, в т. ч. смерти, госпитализации и развития любого угрожающего жизни события или события, приводящего к инвалидности, была достоверно выше у пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 [26]. При этом осложненные язвы составляли лишь небольшую долю от всех серьезных побочных эффектов. В исследовании CLASS частота осложненных язв не отличалась в группах целекоксиба, ибупрофена и диклофенака. При анализе обобщенных данных двух исследований не было получено статистически значимой разницы по частоте данного осложнения между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и НПВС сравнения.
Абсолютный риск всех серьезных побочных явлений при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 увеличивался на 1,3 %, а количество пациентов, необходимое для того, чтобы получить вред, составило 78 [14]. Последний показатель означает, что у одного из каждых 78 пациентов, которые будут получать в течение
9 месяцев избирательный ингибитор ЦОГ-2 вместо традиционного НПВС, разовьется серьезное побочное явление. Если из числа серьезных побочных явлений исключить желудочно-кишечные, их абсолютное увеличение со стороны других органов и тканей при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 возрастает еще в больших масштабах и вызывает еще большую озабоченность [14].
В исследовании VIGOR частота тромботических сердечно-сосудистых осложнений наблюдались при использовании рофекоксиба на 0,6 % выше, чем при использовании напроксена [27]. Тщательный анализ результатов исследования CLASS, проведенный сотрудниками FDA, показал, что и в группе целекоксиба частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, комбинированные ангинальные явления и предсерд-ные аритмии) была на 0,6 % выше, чем в группах диклофенака и ибупрофена [28]. Спонтанные сообщения обо всех серьезных побочных эффектах поступают и в органы мониторирования побочных реакций лекарственных средств различных стран [29, 30].
Беспокойство по поводу кардиоваскулярной токсичности селективных ингибиторов ЦОГ-2, вызванное результатами исследования VIGOR, послужило основанием для проведения отдельного исследования по сравнению общей частоты сердечно-сосудистых событий при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (оно включало исследования VIGOR и CLASS и 2 других небольших исследования) с частотой этих осложнений, наблюдавшихся в большой группе пациентов, получавших плацебо (на основании данных мета-анализа) [27]. Результаты этого исследования также свидетельствовали о более высокой частоте инфаркта миокарда при применении ингибиторов ЦОГ-2, однако его дизайн подвергался критике в связи с исходной разницей в возрасте пациентов и состоянии заболевания [31]. Повышенный риск тромботических событий среди пациентов, получавших рофекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими напроксен, был получен и при анализе 23 клинических исследований с общим количеством пациентов более 28 тыс., проведенном производителем препарата [32]. Прав-да, различий по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, найдено не было. Было высказано предположение о наличии кардиопротективного действия у напроксена, которое не подтвердилось в 11-летнем обсервационном исследовании с участием 181 441 пациента [33]. Однако результаты трех исследований в США, Канаде и Великобритании, опубликованные в 2002 г. свидетельствуют о том, что при применении напроксена частота инфаркта миокарда ниже, чем у пациентов, не получающих НПВС или получающих другие препараты этой группы [34–36]. Таким образом, результаты исследования VIGOR можно, по крайней мере, частично объяснить ранее не распознанным кардиопротективным действием напроксена [26].
Было показано, что рофекоксиб почти в два раза повышает риск развития сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с гипертонией, принимающих антигипертензивные средства [37]. В этом исследовании из базы данных американской страховой компании были отобраны 34 тыс. пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом. Пациенты были разделены на 2 группы: с нормальным давлением и лечащиеся по поводу гипертонии. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у пациентов с артритами и гипертонией, принимавших рофекоксиб, риск возникновения сердечно-сосудистых нарушений увеличивался почти в два раза, тогда как при приеме целекоксиба и других НПВС подобных нарушений не наблюдалось.
В основе повышения риска сердечно-сосудистых осложнений под влиянием ингибиторов ЦОГ-2 может лежать отсутствие антиагрегантного эффекта, свойственного традиционным НПВС [14]. Селективное угнетение синтеза простациклина, вызываемое ингибиторами ЦОГ-2, приводит к уменьшению его защитного эффекта в отношении предотвращения тромбоза и позволяет в полной мере реализовываться прокоагулянтному эффекту тромбоксана тромбоцитов, приводя к развитию у чувствительных пациентов тромбоза. Одновременное ингибирование двух изоферментов ЦОГ, развивающееся при применении традиционных НПВС, напротив, способствует поддержанию баланса гемостаза.
Таким образом, на основании име-ющихся данных можно предположить, что селективная блокада ЦОГ-2 сопряжена с более высоким риском сердечно-сосудистых побочных эффектов, чем блокада обоих изоферментов. Поскольку у взрослых пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом риск сердечно-сосудистых осложнений превышает риск желудочно-кишечных побочных явлений, то можно предположить, что вред от применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 может перевешивать их пользу [14].
Существует мнение, что повышенная частота нежелудочно-кишечных серьезных побочных явлений селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связана с их супратерапевтическими дозами, применяемыми в исследованиях CLASS и VIGOR, и с относительно длительным периодом полувыведения целекоксиба и рофекоксиба (11 и 14 ч соответственно) [38]. Поскольку токсичность НПВС носит дозозависмый характер, можно предположить, что препараты, блокирующие изоферменты ЦОГ на 24 ч в сутки, будут вызывать больше токсических эффектов, чем препараты с более коротким периодом полувыведения [14]. Период полувыведения напроксена (13 ч) сопоставим с таковым целекоксиба и рофекоксиба, а диклофенак и ибупрофен имеют значительно более короткий период полувыведения – около 2 ч. Однако если это предположение верно, то требуется доказать в адекватных исследованиях, что избирательные ингибиторы ЦОГ-2 в меньших дозах не уступают по эффективности традиционным НПВС [14].
Наличие кардиоваскулярной токсичности было подтверждено в клинических исследованиях и у новых более избирательных ингибиторов ЦОГ-2 [39].
В настоящее время больным с факторами риска тромботических осложнений коксибы рекомендуют назначать в сочетании с малыми дозами аспирина, хотя безопасность этой комбинации в отношении желудочного тракта и ее преимущества перед монотерапией низкотокcичными неселективными НПВС, например ибупрофеном или диклофенаком, требуют подтверждения в дальнейших исследованиях [39].
Простаноиды, в регуляции которых принимают участие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, также участвуют в поддержании водно-электролитного равновесия и регуляции АД в почках [14]. Нарушение баланса простаноидов в почках, возникающее при селективном угнетении ЦОГ-2, может приводить к задержке воды и солей в организме, гипертензии и обострению застойной сердечной недостаточности.
Безопасность селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ в отношении почек, по результатам большинства оценок, аналогична [39, 40]. Так, мета-анализ, включавший данные 9666 пациентов с остеоартитом и ревматоидным артритом, показал, что частота побочных реакций со стороны почек при 12-недельном применении целекоксиба и неселективных НПВС сравнения была одинаковой [41]. При этом в обеих группах она достоверно превышала таковую у пациентов, принимавших плацебо. Аналогичные результаты были получены и при сравнении частоты поражения почек при применении нового ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба с напроксеном и ибупрофеном у 4770 больных ревматоидным артритом [40]. Единственным статистически достоверным различием в этом анализе было более частое развитие гипертензии у пациентов, получавших эторикоксиб, но оно не имело клинической значимости. В то же время анализ спонтанных сообщений о поражении почек, поступивших в Центр мониторирования побочных эффектов ВОЗ в Упсале (Швеция), позволяет предположить, что рофекоксиб обладает более выраженной ренальной токсичностью, по сравнению с целекоксибом и традиционными НПВС [42]. В свою очередь негативное влияние на почки может приводить к увеличению риска коронарных и цереброваскулярных событий.
Кроме того, изофермент ЦОГ-2 играет важную роль в заживлении переломов [43]. В экспериментах на животных было показано, что целекоксиб и рофекоксиб в значительно большей степени тормозят процесс заживления переломов, чем неселективный препарат индометацин [21].
Таким образом, подводя итоги вышеизложенному, можно сделать следующие заключения. Во-первых, мета-анализ исследований CLASS и VIGOR, проведенный в FDA, показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не снижают частоту осложненных язв. Во-вторых, в этом мета-анализе показано, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопряжено с более высокой заболеваемостью (серьезные побочные эффекты), чем неселективных НПВС. Это частично обусловлено повышением частоты тромботических и сердечных побочных явлений, однако для определения других причин необходимо полное раскрытие и анализ всех данных. Доступ к этой информации необходим для того, чтобы определить возможности длительного применения избирательных ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с артритами и для того, чтобы грамотно спланировать последующие клинические исследования. Для ответа на многочисленные вопросы об использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 необходимо проводить длительные рандомизированные, контролируемые исследования с адекватными конечными точками, такими как смерть, серьезные побочные явления, хирургические вмешательства на суставах.
Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют выявить каких-либо важных преимуществ селективных ингибиторов ЦОГ-2, по сравнению с традиционными НПВС. Целекоксиб и рофекоксиб, так же как и неселективные препараты, противопоказаны пациентам с активной язвенной болезнью, активным гастроинтестинальным кровотечением, активным воспалительным заболеванием кишечника и заболеваниями печени. Оба препарата могут вызывать гипертензию и задержку жидкости в организме с частотой, аналогичной традиционным НПВС, и противопоказаны лицам с тяжелой почечной недостаточностью. Лечение пациентов с менее выраженной почечной недостаточностью, с сердечной недостаточностью в анамнезе, гипертензией или отеками любого происхождения должно проводиться под тщательным мониторингом. При назначении этих препаратов лицам старше 65 лет и с пониженной массой тела (< 50 кг) терапию следует начинать с минимальной рекомендованной дозы [26].
Безопасность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 в виде интермиттирующей терапии или в комбинации с цитопротективными средствами, такими как мизопростол, не известна и требует подтверждения в адекватных сравнительных исследованиях с другими НПВС [26].
Правильному применению селективных ингибиторов ЦОГ-2 препятствует и широко распространявшаяся необъективная информация об исследовании CLASS, опубликованная в журнале JAMA, о которой уже упоминалось выше. Данные, противоречащие опубликованным в статье, имелись в наличии, когда материалы подавались в печать, однако в статье они не упоминались [17]. У издателя было куплено более 30 тыс. репринтов этой статьи [17]. Она цитировалась в 169 других статьях, что в 10 раз превышает количество ссылок на другие статьи, напечатанные в этот период [17]. Широкая скрытая реклама препарата в научной прессе привела к увеличению объемов продаж препарата с 2623 млн долл. в 2000 г. до 3114 млн долл. в 2001 г. [44].
Предвзятость дизайна, анализа и интерпретации данных были выявлены и в других исследованиях коксибов, продемонстрировавших их преимущества перед неселективными НПВС в отношении желудочно-кишечной безопасности и безопасности в целом [45].В частности, в краткосрочных исследованиях, выявивших преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2, оценивалась частота возникновения эндоскопически видимых язв, определяемых как повреждения слизистой оболочки 3 мм или больше в диаметре с определенной глубиной. Однако клиническая значимость таких небольших изъязвлений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и их роль в качестве предикторов осложнений язвы, например кровотечений, остается неясной [14].
Широкое применение избирательных ингибиторов ЦОГ-2 ограничивают и их цены, значительно превышающие таковые для неселективных НПВС [46, 47]. При этом необходимо помнить, что мышечно-скелетные заболевания, для лечения которых используют НПВС, относятся к числу самых широко распространенных патологий в развитых странах, наиболее часто приводящих к инвалидности лиц трудоспособного возраста. Например, в США те или иные формы артрита наблюдаются у 15 % населения, а к 2020 г. прогнозируется увеличение их доли до 18 % [48]. Финансовые расходы, связанные только с остеоартритом, составляют в развитых странах от 1 до 2,5 % валового национального продукта [49]. Общая стоимость менеджмента мышечно-скелетных заболеваний оценивается в США в 240 млрд долл [50], в Канаде – в 25,6 млрд долл [51]. Важное место в стоимости терапии занимают расходы как на сами НПВС, так и на лечение их побочных эффектов. Так, в Великобритании стоимость НПВС, выписанных врачами общей практики в 1995 г., составила 150 млн фунтов стерлингов [52]. При этом рассчитаны экономические преимущества, которые можно получить при оптимизации использования НПВС. Показано, что если на-значение НПВС сократится на 25 %, их средняя доза уменьшится на 10 % и будет осуществляться выбор наименее токсичных препаратов, то это приведет к ежегодной экономии 86 млн фунтов стерлингов, а также снижению количества серьезных побочных реакций с 500 до 189, а количество желудочно-кишечных осложнений – с 315 до 127 без ущерба качеству жизни пациентов [53].
Экономическое значение выбора наименее токсичных НПВС продемонстрировано и в североамериканских исследованиях, результаты которых свидетельствуют о том, что в США на каждый доллар, затраченный на покупку НПВС, 0,66–1,25 доллара расходуется на менеджмент их побочных гастроинтестинальных эффектов [54, 55].
Существует несколько способов снижения риска желудочно-кишечных осложнений НПВС. Их токсичность является дозозависимой, поэтому риск гастроинтестинальных реакций можно снизить, уменьшив дозу препаратов и сократив продолжительность их применения [45]. При ряде заболеваний показана эффективность интермиттирующей терапии низкими дозами неселективных НПВС, которая не уступала по безопасности избирательным ингибиторам ЦОГ-2 [45]. Пациентам с высоким риском осложнений можно назначать избирательные ингибиторы ЦОГ-2 или традиционные НПВС в комбинации с мизопростолом или ингибиторами протонной помпы. Однако при этом возникает вопрос о сравнительной затратной эффективности этих стратегий. Национальным институтом качественной клинической практики (NICE) Великобритании было подсчитано, что перевод на селективные ингибиторы ЦОГ-2 только пациентов с высоким риском обойдется национальной системе здравоохранения дополнительно в 25 млн фунтов стерлингов в год, а более широкое применение этих препаратов будет ежегодно требовать дополнительных 100 млн фунтов стерлингов [56].
В настоящее время большинство экспертов придерживаются мнения, что для определения места селективных ингибиторов ЦОГ-2 в терапии ревматоидных заболеваний необходимо проводить дальнейшие длительные исследования [57]. Однако тщательный анализ имеющихся на сегодняшний дней данных, проведенный североамериканскими экспертами, позволил разработать рекомендации по применению НПВС у пациентов, требующих длительной противовоспалительной терапии, которые были опубликованы в начале 2004 г. [58]. Основные положения этих рекомендаций представлены в табл. В этих рекомендациях не рассматривалось применение комбинации НПВС с мизопростолом, так как на практике она применяется значительно реже, чем комбинация с ингибиторами протонной помпы, что, по-видимому, связано с желудочно-кишечными побочными эффектами мизопростола и необходимостью его многократного введения в сутки [59].
Таким образом, основными препаратами для лечения пациентов без факторов риска в настоящее время остаются традиционные НПВС, наиболее безопасными среди которых являются ибупрофен и диклофенак. Рутинное применение ингибиторов ЦОГ-2 на основании имеющихся противоречивых сведений о соотношении эффективность/безопасность этих препаратов и с учетом их высокой цены не может быть рекомендовано.
