Аминогликозиды уже на протяжении более полувека относятся к наиболее широкоприменяемым антибактериальным препаратам во всем мире и входят в стандарты лечения инфекций различной локализации. Более того, рост частоты нозокомиальных инфекций, являющихся одной из главных сфер применения аминогликозидов, может способствовать дальнейшему увеличению значения этой группы антибиотиков.
К сожалению, длительное и широкое использование аминогликозидов, в т. ч. по необоснованным показаниям, привело к возникновению и распространению устойчивых к ним штаммов микроорганизмов. Причем в России уровень резистентности к аминогликозидам, прежде всего к гентамицину, превышает таковой в большинстве других стран [1]. Вторым недостатком аминогликозидов является их нефро– и ототоксичность. Поэтому перед разработчиками новых препаратов этой группы всегда стояли две основные задачи – снижение потенциала развития устойчивости и повышение безопасности [2]. Эти задачи в определенной степени удалось решить при создании аминогликозида II поколения нетилмицина.
Антибактериальная активность
Нетилмицин имеет более широкий спектр антибактериального действия, чем гентамицин, тобрамицин и сизомицин и превосходит другие аминогликозиды по активности в отношении ряда микроорганизмов (табл. 1) [3]. Однако главными достоинствами нетилмицина являются его активность в отношении некоторых бактерий, устойчивых к другим препаратам этой группы (гентамицину, тобрамицину, а в отдельных случаях и амикацину) [4, 5], а также самая низкая среди аминогликозидов нефро– и ототоксичность.
Формирование устойчивости к аминогликозидам может быть обусловлено рядом механизмов: нарушением связывания с белками рибосом вследствие снижения сродства к ним или изменения характера взаимодействия с аминоацил–транспортной РНК на рибосоме, снижением проникновения в клетку из–за нарушения транспортных систем антибиотика и ферментативной инактивацией антибиотиков путем модификации [6]. Последний механизм имеет наибольшее клиническое значение.
Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Этот механизм резистентности кодируется преимущественно плазмидными генами, поэтому приводит к быстрому распространению резистентных штаммов путем переноса R–плазмид от клетки к клетке (конъюгация, трансдукция, интеграция в хромосому и др.). Он играет особенно важную роль в распространении резистентных к аминогликозидам штаммов P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.
Описаны три группы аминогликозидмодифицирующих ферментов (АМФ) – ацетилтрансферазы (ААС – присоединяющие молекулу уксусной кислоты), фосфортрансферазы (АРН – присоединяющие молекулу фосфорной кислоты), нуклеотидил– или аденилилтрансферазы (ANT – присоединяющие молекулу нуклеотида аденина). Субстратные профили наиболее распространенных АМФ представлены в табл. 2.
Как видно из таблицы, нетилмицин не подвергается действию АРН и ANT, но разрушается ААС [7]. В целом нетилмицин является субстратом для значительно меньшего количества АМФ, чем большинство других аминогликозидов, поэтому к нему сохраняют чувствительность ряд бактерий, резистентных к гентамицину и другим препаратам этой группы.
Безопасность
Более низкая нефро– и ототоксичность нетилмицина (табл. 3 и 4) [8] по сравнению со всеми другими антибиотиками группы аминогликозидов продемонстрирована в экспериментах на животных и клинических исследованиях [9–11]. Так, в клинических исследованиях частота развития нефротоксических реакций при применении нетилмицина составила 2,8 % по сравнению с 8,5 % для амикацина, 11,1 % – гентамицина и 11,5 % – тобрамицина [12]. Ототоксические реакции наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших нетилмицин, и у 7,7 %, получавших гентамицин, 9,7 % – тобрамицин и 13,8 % – амикацин [12]. Более того, описаны случаи восстановления поражений слуха, развившихся на фоне длительного применения гентамицина, при его замене нетилмицином [13]. В проспективном исследовании, включавшем 550 пациентов, показано также, что при внутривенном введении нетилмицина, в отличие от многих других антибиотиков, не повышается риск развития флебитов [14].
Более высокая безопасность нетилмицина обеспечивает ему особые преимущества у пациентов группы риска – детей, включая новорожденных и недоношенных, и лиц пожилого возраста, особенно чувствительных к ото– и нефротоксическим эффектам [15]. Нетилмицин является единственным аминогликозидом, рекомендуемым для лечения инфекций у глубоконедоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении [16]. Большая безопасность и меньший уровень устойчивости к нетилмицину у возбудителей распространенных инфекций позволили Комитету здравоохранения Москвы рекомендовать его в комбинации с ампициллином для эмпирического лечения тяжелых инфекций новорожденных в родильных домах [17].
Клиническое применение
Нетилмицин имеет широкие показания к применению как в педиатрии, так и у взрослых. Его используют при тяжелых инфекциях почек и мочеполовых путей, кожных покровов, суставов, ЦНС (включая менингит), желудочно–кишечного тракта, бактериемии, септицемии, сепсисе, раневых и ожоговых инфекциях.
Аминогликозиды проявляют высокую эффективность при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Klebsiella spp., E. coli, Proteus spp., Enterococcus spp. и P. aeruginosa. [4] Нетилмицин создает высокие концентрации в моче и почках. Он очень хорошо проникает в ткань предстательной железы и простатический секрет [18].
При некоторых инфекциях, например перитоните, выбор аминогликозидов обусловлен не только адекватным спектром действия и благоприятными фармакокинетическими свойствами, но и низким потенциалом высвобождения эндотоксинов, сопоставимым только с карбапенемами [19].
Эффективность и достаточно высокая безопасность нетилмицина у взрослых и детей была доказана в многочисленных клинических исследованиях. Анализ результатов 37 клинических исследований, проведенных в 10 странах и включавших 840 курсов лечения инфекций различной локализации, показал, что при его применении полное выздоровление или значительное улучшение состояния наблюдалось у 91 % больных [20]. Согласно результатам другого анализа, включавшего данные 150 клинических исследований, в которых участвовали 1423 пациента с 2273 инфекциями, клиническая эффективность нетилмицина составила 90 % [21]. В крупномасштабном многоцентровом открытом исследовании с участием 804 детей (из них 572 новорожденных) с серьезными инфекциями лечение нетилмицином приводило к клиническому выздоровлению 94,4 % пациентов, бактериологическому – 91,1 % [22]. В этом исследовании был зарегистрирован всего один случай поражения VIII пары черепно–мозговых нервов и не наблюдалось ни одной нефротоксической реакции.
При необходимости нетилмицин можно применять в сочетании с антибиотиками других групп. В составе комбинированной терапии он высокоэффективен при гинекологическом сепсисе, внутрибрюшных абсцессах, перитоните, артрите, остром остеомиелите и других гнойно–септических инфекциях, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами [4]. Наиболее широкое применение, в т. ч. при генерализованных энтерококковых инфекциях, тяжелых грамотрицательных инфекциях и инфекционном эндокардите, находят комбинации аминогликозидов с бета–лактамами [23]. Считают, что в основе синергизма таких комбинаций лежит нарушение проницаемости внешних структур бактериальной клетки под влиянием бета–лактамов, обеспечивающее повышение пассивной диффузии аминогликозидов внутрь клетки. Например, комбинация аминогликлозида с ампициллином широко используется в детской практике, включая новорожденных. Она эффективна как при сепсисе новорожденных, возникающем в первую неделю жизни и обычно обусловленном стрептококками группы В, энтеробактериями (прежде всего, E. coli) и Listeria monocytogenes, так и при более позднем развитии этой инфекции, когда возбудителями являются внутрибольничные микроорганизмы – стафилококки, энтерококки или Pseudomonas aeruginosa [24]. Эта комбинация также рассматривается в качестве терапии первого выбора при менингите новорожденных, вызванном Campylobacter fetus или энтерококками [4].
Показана эффективность комбинации нетилмицина с цефалоспоринами при вентиляционной пневмонии у новорожденных, включая недоношенных [25].
Профилактическое назначение комбинации нетилмицина и ампициллина позволяет значительно снизить развитие инфекций у новорожденных с факторами риска, поступающих в отделения интенсивной терапии [26].
Комбинации нетилмицина с цефалоспоринами, клиндамицином и метронидазолом высокоэффективны при распространенных формах инфекции брюшной полости, в то время как больным с локализованной формой инфекции брюшной полости нетилмицин можно назначать в виде монотерапии [18]. По данным сотрудников кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, чувствительность к нетилмицину сохраняют более 86 % возбудителей инфекций данной локализации по сравнению с 39 % – к гентамицину [19].
Результаты клинических исследований позволяют рекомендовать комбинацию нетилмицина с цефазолином больным с перитонитом, находящимся на постоянном перитонеальном диализе [27].
Сочетанное применение аминогликозидов с бета–лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами III–IV поколений, карбапенемами) является стандартной терапией инфекционного эндокардита. В проспективном многоцентровом исследовании показано, что у больных со стрептококковым эндокардитом замена гентамицина нетилмицином в составе комбинации с цефтриаксоном позволяет снизить частоту серьезных побочных реакций [28]. Нетилмицин также рекомендуют для комбинированной терапии эндокардита, вызванного грамотрицательными микроорганизмами (E. coli, Proteus spp., P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.) [29]. Комбинацию нетилмицина с офлоксацином с успехом использовали для лечения эндокардита, возбудителем которого была Y. enterocolitica [30].
Комбинированная терапия, включающая нетилмицин, имеет большое значение при инфекциях, вызванных антибиотикорезистентными микроорганизмами. Добавление нетилмицина in vitro к комбинации бета–лактамных антибиотиков (цефазолина или имипенема) с ванкомицином позволяло значительно усилить бактерицидный эффект в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus [31]. Нетилмицин также оказывал синергический эффект с тобрамицином в отношении метициллино– и гентамицинорезистентных стафилокков (S. epidermidis, S. aureus) [31]. Комбинация нетилмицина с меропенемом проявляла высокую активность в отношении меропенеморезистентных штаммов P. aeruginosa [33]. В клинике добавление нетилмицина к пиперациллину позволяло достичь одинаковых исходов лечения у пациентов с бактериемией, вызванной как пиперациллинчувствительными, так и пиперациллинрезистентными штаммами E. coli [34].
Комбинации нетилмицина успешно используются для лечения инфекций у взрослых и детей с нейтропенией [35–38]. В частности, комбинация пиперациллина/тазобактама с нетилмицином не уступает по эффективности у детей с онкологическими заболеваниями и высоким риском нейтропении комбинации меропенема с амикацином [39]. При этом показано, что у детей с нейтропенической лихорадкой даже в случае равной эффективности и переносимости монотерапия меропенемом с экономической точки зрения менее выгодна, чем применение комбинации нетилмицина с цефалоспорином IV поколения цефепимом [39].
Дозозависимый характер эффекта аминогликозидов и наличие у них длительного постантибиотического эффекта явились основанием для внедрения нового режима применения препаратов этой группы – введения полной суточной дозы 1 раз в день [23]. При таком режиме применения аминогликозиды в меньшей степени накапливаются в почках и внутреннем ухе, что способствует снижению их нефро– и ототоксичности [4]. Кроме того, при однократном введении суточная доза аминогликозидов может снижаться до 75–80 % от стандартной, а продолжительность лечения вследствие лучшей динамики клинических симптомов – сокращаться на 2–3 дня, что приводит и к снижению стоимости лечения [40]. Этот режим также более удобен для больного и медперсонала. Однократный режим назначения аминогликозидов не рекомендован только больным с инфекционным эндокардитом [41].
Эффективность и безопасность однократного введения нетилмицина была показана у взрослых и детей c различными инфекциями [42–44]. Недавно была подтверждена эффективность данного режима применения нетилмицина у детей с нейтропенической лихорадкой на фоне онкологических заболеваний [45]. Взрослым и детям, включая новорожденных, нетилмицин рекомендован в суточной дозе 4–7,5 мг/кг, однако в проспективном рандомизированном исследовании у взрослых больных, находящихся в критическом состоянии, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата при однократном введении в сутки даже в дозах, в 1,5–2,5 раза превышающих стандартные [46].
Заключение
Таким образом, нетилмицин является эффективным и наиболее безопасным препаратом группы аминогликозидов, применяемым в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками других групп при инфекциях различной локализации у взрослых и детей. К преимуществам нетилмицина относится более высокая устойчивость к АМФ, чем у большинства других аминогликозидов, в связи с чем он активен в отношении ряда гентамицино– и тобрамицинорезистентных штаммов микроорганизмов. Последний факт имеет особое значение в России, где уровень резистентности к гентамицину достиг 70 % [1]. Однако с целью предотвращения роста уровня устойчивости к нетилмицину и другим аминогликозидам необходимо их обоснованное назначение и правильное применение. При выборе аминогликозида следует ориентироваться на локальный уровень резистентности и желательно проводить рутинное определение чувствительности микроорганизмов к гентамицину, нетилмицину и амикацину [1].
