ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Нетилмицин в современной медицинской практике

Е.А. Ушкалова

Нетилмицин в современной медицинской практике
Рассматриваются вопросы клинического применения аминогликозида II поколения нетилмицина. Нетилмицин имеет более широкий спектр антибактериального действия, чем гентамицин, тобрамицин, сизомицин и дебекацин, и превосходит другие аминогликозиды по активности в отношении ряда микроорганизмов. Однако главными достоинствами нетилмицина являются его активность в отношении некоторых бактерий, устойчивых к препаратам этой группы аминогликозидов, а также самая низкая среди аминогликозидов нефро- и ототоксичность, что обеспечивает нетилмицину особые преимущества при применении у детей. Нетилмицин имеет широкие показания к применению как в педиатрии, так и у взрослых. Его используют при тяжелых инфекциях почек и мочеполовых путей, кожных покровов, суставов, ЦНС (включая менингит), желудочно-кишечного тракта, бактериемии, септицемии, сепсисе, раневых и ожоговых инфекциях. Подчеркивается, что с целью предотвращения роста уровня устойчивости к нетилмицину и другим аминогликозидам необходимо их обоснованное назначение и правильное применение.

Аминогликозиды уже на протяжении более полувека относятся к наиболее широкоприменяемым антибактериальным препаратам во всем мире и входят в стандарты лечения инфекций различной локализации. Более того, рост частоты нозокомиальных инфекций, являющихся одной из главных сфер применения аминогликозидов, может способствовать дальнейшему увеличению значения этой группы антибиотиков.

К сожалению, длительное и широкое использование аминогликозидов, в т. ч. по необоснованным показаниям, привело к возникновению и распространению устойчивых к ним штаммов микроорганизмов. Причем в России уровень резистентности к аминогликозидам, прежде всего к гентамицину, превышает таковой в большинстве других стран [1]. Вторым недостатком аминогликозидов является их нефро– и ототоксичность. Поэтому перед разработчиками новых препаратов этой группы всегда стояли две основные задачи – снижение потенциала развития устойчивости и повышение безопасности [2]. Эти задачи в определенной степени удалось решить при создании аминогликозида II поколения нетилмицина.

Антибактериальная активность

Нетилмицин имеет более широкий спектр антибактериального действия, чем гентамицин, тобрамицин и сизомицин и превосходит другие аминогликозиды по активности в отношении ряда микроорганизмов (табл. 1) [3]. Однако главными достоинствами нетилмицина являются его активность в отношении некоторых бактерий, устойчивых к другим препаратам этой группы (гентамицину, тобрамицину, а в отдельных случаях и амикацину) [4, 5], а также самая низкая среди аминогликозидов нефро– и ототоксичность.

Формирование устойчивости к аминогликозидам может быть обусловлено рядом механизмов: нарушением связывания с белками рибосом вследствие снижения сродства к ним или изменения характера взаимодействия с аминоацил–транспортной РНК на рибосоме, снижением проникновения в клетку из–за нарушения транспортных систем антибиотика и ферментативной инактивацией антибиотиков путем модификации [6]. Последний механизм имеет наибольшее клиническое значение.

Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка. Этот механизм резистентности кодируется преимущественно плазмидными генами, поэтому приводит к быстрому распространению резистентных штаммов путем переноса R–плазмид от клетки к клетке (конъюгация, трансдукция, интеграция в хромосому и др.). Он играет особенно важную роль в распространении резистентных к аминогликозидам штаммов P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.

Описаны три группы аминогликозидмодифицирующих ферментов (АМФ) – ацетилтрансферазы (ААС – присоединяющие молекулу уксусной кислоты), фосфортрансферазы (АРН – присоединяющие молекулу фосфорной кислоты), нуклеотидил– или аденилилтрансферазы (ANT – присоединяющие молекулу нуклеотида аденина). Субстратные профили наиболее распространенных АМФ представлены в табл. 2.

Как видно из таблицы, нетилмицин не подвергается действию АРН и ANT, но разрушается ААС [7]. В целом нетилмицин является субстратом для значительно меньшего количества АМФ, чем большинство других аминогликозидов, поэтому к нему сохраняют чувствительность ряд бактерий, резистентных к гентамицину и другим препаратам этой группы.

Безопасность

Более низкая нефро– и ототоксичность нетилмицина (табл. 3 и 4) [8] по сравнению со всеми другими антибиотиками группы аминогликозидов продемонстрирована в экспериментах на животных и клинических исследованиях [9–11]. Так, в клинических исследованиях частота развития нефротоксических реакций при применении нетилмицина составила 2,8 % по сравнению с 8,5 % для амикацина, 11,1 % – гентамицина и 11,5 % – тобрамицина [12]. Ототоксические реакции наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших нетилмицин, и у 7,7 %, получавших гентамицин, 9,7 % – тобрамицин и 13,8 % – амикацин [12]. Более того, описаны случаи восстановления поражений слуха, развившихся на фоне длительного применения гентамицина, при его замене нетилмицином [13]. В проспективном исследовании, включавшем 550 пациентов, показано также, что при внутривенном введении нетилмицина, в отличие от многих других антибиотиков, не повышается риск развития флебитов [14].

Более высокая безопасность нетилмицина обеспечивает ему особые преимущества у пациентов группы риска – детей, включая новорожденных и недоношенных, и лиц пожилого возраста, особенно чувствительных к ото– и нефротоксическим эффектам [15]. Нетилмицин является единственным аминогликозидом, рекомендуемым для лечения инфекций у глубоконедоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении [16]. Большая безопасность и меньший уровень устойчивости к нетилмицину у возбудителей распространенных инфекций позволили Комитету здравоохранения Москвы рекомендовать его в комбинации с ампициллином для эмпирического лечения тяжелых инфекций новорожденных в родильных домах [17].

Клиническое применение

Нетилмицин имеет широкие показания к применению как в педиатрии, так и у взрослых. Его используют при тяжелых инфекциях почек и мочеполовых путей, кожных покровов, суставов, ЦНС (включая менингит), желудочно–кишечного тракта, бактериемии, септицемии, сепсисе, раневых и ожоговых инфекциях.

Аминогликозиды проявляют высокую эффективность при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Klebsiella spp., E. coli, Proteus spp., Enterococcus spp. и P. aeruginosa. [4] Нетилмицин создает высокие концентрации в моче и почках. Он очень хорошо проникает в ткань предстательной железы и простатический секрет [18].

При некоторых инфекциях, например перитоните, выбор аминогликозидов обусловлен не только адекватным спектром действия и благоприятными фармакокинетическими свойствами, но и низким потенциалом высвобождения эндотоксинов, сопоставимым только с карбапенемами [19].

Эффективность и достаточно высокая безопасность нетилмицина у взрослых и детей была доказана в многочисленных клинических исследованиях. Анализ результатов 37 клинических исследований, проведенных в 10 странах и включавших 840 курсов лечения инфекций различной локализации, показал, что при его применении полное выздоровление или значительное улучшение состояния наблюдалось у 91 % больных [20]. Согласно результатам другого анализа, включавшего данные 150 клинических исследований, в которых участвовали 1423 пациента с 2273 инфекциями, клиническая эффективность нетилмицина составила 90 % [21]. В крупномасштабном многоцентровом открытом исследовании с участием 804 детей (из них 572 новорожденных) с серьезными инфекциями лечение нетилмицином приводило к клиническому выздоровлению 94,4 % пациентов, бактериологическому – 91,1 % [22]. В этом исследовании был зарегистрирован всего один случай поражения VIII пары черепно–мозговых нервов и не наблюдалось ни одной нефротоксической реакции.

При необходимости нетилмицин можно применять в сочетании с антибиотиками других групп. В составе комбинированной терапии он высокоэффективен при гинекологическом сепсисе, внутрибрюшных абсцессах, перитоните, артрите, остром остеомиелите и других гнойно–септических инфекциях, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами [4]. Наиболее широкое применение, в т. ч. при генерализованных энтерококковых инфекциях, тяжелых грамотрицательных инфекциях и инфекционном эндокардите, находят комбинации аминогликозидов с бета–лактамами [23]. Считают, что в основе синергизма таких комбинаций лежит нарушение проницаемости внешних структур бактериальной клетки под влиянием бета–лактамов, обеспечивающее повышение пассивной диффузии аминогликозидов внутрь клетки. Например, комбинация аминогликлозида с ампициллином широко используется в детской практике, включая новорожденных. Она эффективна как при сепсисе новорожденных, возникающем в первую неделю жизни и обычно обусловленном стрептококками группы В, энтеробактериями (прежде всего, E. coli) и Listeria monocytogenes, так и при более позднем развитии этой инфекции, когда возбудителями являются внутрибольничные микроорганизмы – стафилококки, энтерококки или Pseudomonas aeruginosa [24]. Эта комбинация также рассматривается в качестве терапии первого выбора при менингите новорожденных, вызванном Campylobacter fetus или энтерококками [4].

Показана эффективность комбинации нетилмицина с цефалоспоринами при вентиляционной пневмонии у новорожденных, включая недоношенных [25].

Профилактическое назначение комбинации нетилмицина и ампициллина позволяет значительно снизить развитие инфекций у новорожденных с факторами риска, поступающих в отделения интенсивной терапии [26].

Комбинации нетилмицина с цефалоспоринами, клиндамицином и метронидазолом высокоэффективны при распространенных формах инфекции брюшной полости, в то время как больным с локализованной формой инфекции брюшной полости нетилмицин можно назначать в виде монотерапии [18]. По данным сотрудников кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ, чувствительность к нетилмицину сохраняют более 86 % возбудителей инфекций данной локализации по сравнению с 39 % – к гентамицину [19].

Результаты клинических исследований позволяют рекомендовать комбинацию нетилмицина с цефазолином больным с перитонитом, находящимся на постоянном перитонеальном диализе [27].

Сочетанное применение аминогликозидов с бета–лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами III–IV поколений, карбапенемами) является стандартной терапией инфекционного эндокардита. В проспективном многоцентровом исследовании показано, что у больных со стрептококковым эндокардитом замена гентамицина нетилмицином в составе комбинации с цефтриаксоном позволяет снизить частоту серьезных побочных реакций [28]. Нетилмицин также рекомендуют для комбинированной терапии эндокардита, вызванного грамотрицательными микроорганизмами (E. coli, Proteus spp., P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.) [29]. Комбинацию нетилмицина с офлоксацином с успехом использовали для лечения эндокардита, возбудителем которого была Y. enterocolitica [30].

Комбинированная терапия, включающая нетилмицин, имеет большое значение при инфекциях, вызванных антибиотикорезистентными микроорганизмами. Добавление нетилмицина in vitro к комбинации бета–лактамных антибиотиков (цефазолина или имипенема) с ванкомицином позволяло значительно усилить бактерицидный эффект в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus [31]. Нетилмицин также оказывал синергический эффект с тобрамицином в отношении метициллино– и гентамицинорезистентных стафилокков (S. epidermidis, S. aureus) [31]. Комбинация нетилмицина с меропенемом проявляла высокую активность в отношении меропенеморезистентных штаммов P. aeruginosa [33]. В клинике добавление нетилмицина к пиперациллину позволяло достичь одинаковых исходов лечения у пациентов с бактериемией, вызванной как пиперациллинчувствительными, так и пиперациллинрезистентными штаммами E. coli [34].

Комбинации нетилмицина успешно используются для лечения инфекций у взрослых и детей с нейтропенией [35–38]. В частности, комбинация пиперациллина/тазобактама с нетилмицином не уступает по эффективности у детей с онкологическими заболеваниями и высоким риском нейтропении комбинации меропенема с амикацином [39]. При этом показано, что у детей с нейтропенической лихорадкой даже в случае равной эффективности и переносимости монотерапия меропенемом с экономической точки зрения менее выгодна, чем применение комбинации нетилмицина с цефалоспорином IV поколения цефепимом [39].

Дозозависимый характер эффекта аминогликозидов и наличие у них длительного постантибиотического эффекта явились основанием для внедрения нового режима применения препаратов этой группы – введения полной суточной дозы 1 раз в день [23]. При таком режиме применения аминогликозиды в меньшей степени накапливаются в почках и внутреннем ухе, что способствует снижению их нефро– и ототоксичности [4]. Кроме того, при однократном введении суточная доза аминогликозидов может снижаться до 75–80 % от стандартной, а продолжительность лечения вследствие лучшей динамики клинических симптомов – сокращаться на 2–3 дня, что приводит и к снижению стоимости лечения [40]. Этот режим также более удобен для больного и медперсонала. Однократный режим назначения аминогликозидов не рекомендован только больным с инфекционным эндокардитом [41].

Эффективность и безопасность однократного введения нетилмицина была показана у взрослых и детей c различными инфекциями [42–44]. Недавно была подтверждена эффективность данного режима применения нетилмицина у детей с нейтропенической лихорадкой на фоне онкологических заболеваний [45]. Взрослым и детям, включая новорожденных, нетилмицин рекомендован в суточной дозе 4–7,5 мг/кг, однако в проспективном рандомизированном исследовании у взрослых больных, находящихся в критическом состоянии, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата при однократном введении в сутки даже в дозах, в 1,5–2,5 раза превышающих стандартные [46].

Заключение

Таким образом, нетилмицин является эффективным и наиболее безопасным препаратом группы аминогликозидов, применяемым в виде монотерапии или в комбинации с антибиотиками других групп при инфекциях различной локализации у взрослых и детей. К преимуществам нетилмицина относится более высокая устойчивость к АМФ, чем у большинства других аминогликозидов, в связи с чем он активен в отношении ряда гентамицино– и тобрамицинорезистентных штаммов микроорганизмов. Последний факт имеет особое значение в России, где уровень резистентности к гентамицину достиг 70 % [1]. Однако с целью предотвращения роста уровня устойчивости к нетилмицину и другим аминогликозидам необходимо их обоснованное назначение и правильное применение. При выборе аминогликозида следует ориентироваться на локальный уровень резистентности и желательно проводить рутинное определение чувствительности микроорганизмов к гентамицину, нетилмицину и амикацину [1].

Список литературы

  1. Решедько Г.К. Механизмы резистентности к аминогликозидам у нозокомиальных грамотрицательных бактерий в России: результаты многоцентрового исследования // КМАХ. 2001. Т. 3. № 2. С. 111–125.
  2. Schaad UB. Aminoglycosides in pediatrics. Schweiz Med Wochenschr 1996;76(Suppl.): 34S–38S.
  3. Noone P. Sisomicin, netilmicin and dibekacin. A review of their antibacterial activity and therapeutic use. Drugs 1984;27(6):548–78.
  4. Фомина И.П. Современные аминогликозиды. Значение в инфекционной патологии, особенности действия // РМЖ. 1997. Т. 5. № 21.
  5. Аминогликозиды. В кн. Белоусова Ю.Б., Моисеева В.С., Лепахина В.К. “Клиническая фармакология и фармакотерапия”. http://www. kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm
  6. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия // РМЖ. 1998. Т. 6. № 11.
  7. Noone P. Sisomicin, netilmicin and dibekacin. A review of their antibacterial activity and therapeutic use. Drugs 1984;27(6):548–78.
  8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б., и др. Антимикробная терапия инфекции мочевой системы у детей. http://www.tavanic.ru/doctors.php?id=1001
  9. Luft FC. Netilmicin: a review of toxicity in laboratory animals. J Int Med Res 1978;6(4):286–99.
  10. Lerner AM, Reyes MP, Cone L, et al. Randomised, controlled trial of the comparative efficacy, auditory toxicity, and nephrotoxicity of tobramycin and netilmicin. Lancet 1983;1:1123–26.
  11. Kalmeter G, Dahlager Y. Aminoglycoside toxicity a review of clinical studies published between 1975–1978. J Antimicrob Chemotherapy 1984; 13(Suppl. A).
  12. Cone LA. A survey of prospective, controlled clinical trials of gentamicin, tobramycin, amikacin, and netilmicin. Clin Ther 1982;5(2):155–62.
  13. East JE, Foweraker JE, Murgatroyd FD. Gentamicin induced ototoxicity during treatment of enterococcal endocarditis: resolution with substitution by netilmicin. Heart 2005;91(5):e32.
  14. Lanbeck P, Odenholt I, Paulsen O. Antibiotics differ in their tendency to cause infusion phlebitis: a prospective observational study. Scand J Infect Dis 2002;34(7):512–19.
  15. Gleckman RA, Czachor JS. Antibiotic Side Effects Semin Respir Crit Care Med 2000;21(1):53–60.
  16. Белобородова Н.В. Щадящие режимы антибиотикотерапии в педиатрии // Consilium Medicum. 1999. Т. I. № 6. С. 268–70.
  17. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Касихина С.А. Антибактериальная терапия новорожденных высокого риска в Москве: состояние проблемы, основные тенденции и перспективы // РМЖ. 1999. Т. 1. № 2.
  18. Charalabopoulos K, Karachalios G, Baltogiannis D, et al. Penetration of antimicrobial agents into the prostate. Chemotherapy 2003;49(6): 269–79.
  19. Хачатрян Н.Н., Гарсия-Мартинес Х.С., Ионов С.А. и др. Антибактериальная терапия распространенного перитонита // Consilium medicum. 2004. Т. 6. № 6. С. 427–32.
  20. Herting RL, Lane AZ, Lorber RR, et al. Netilmicin: chemical development and overview of clinical research. Scand J Infect Dis 1980;Suppl. 23): 20–29.
  21. Lane AZ. Clinical experience with netilmicin. J Antimicrob Chemother 1984;13(Suppl. A): 67–72.
  22. Chiu TA, Ayoub EM, Lorber RR, et al. Evaluation of a new aminoglycoside antibiotic in the treatment of infections in neonates, infants, and children. Clin Ther 1983;6(1):94–102.
  23. Kumana CR, Yuen KY. Parenteral aminoglycoside therapy. Selection, administration and monitoring. Drugs 1994;47(6):902–13.
  24. Yurdakok M. Antibiotic use in neonatal sepsis. Turk J Pediatr 1998;40(1):17–33.
  25. Dementeva GM, Kushnareva MV, Frolova MI, et al. Netilmicin in the complex therapy of pneumonia in newborns. Antibiot Khimioter 2001;46(4): 22–25.
  26. Auriti C, Rava L, Di Ciommo V, et al. Short antibiotic prophylaxis for bacterial infections in a neonatal intensive care unit: a randomized controlled trial. J Hosp Infect 2005;59(4):292–98.
  27. Lui SL, Cheng SW, Ng F, et al. Cefazolin plus netilmicin versus cefazolin plus ceftazidime for treating CAPD peritonitis: effect on residual renal function. Kidney Int 2005;68(5):2375–80.
  28. Francioli P, Ruch W, Stamboulian D. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone and netilmicin for 14 days: a prospective multicenter study. Clin Infect Dis 1995;21(6):1406–10.
  29. Демин А.А., Дробышева В.П. Диагностика и лечение инфекционного эндокардита // КМАХ. 2000. Т. 2. № 3. С. 19–31.
  30. Karachalios G, Bablekos G, Karachaliou G, et al. Infectious endocarditis due to Yersinia enterocolitica. Chemotherapy 2002;48(3):158–59.
  31. Rochon-Edouard S, Pestel-Caron M, Lemeland JF, et al. In vitro synergistic effects of double and triple combinations of beta-lactams, vancomycin, and netilmicin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(11):3055–60.
  32. Ratovohery D, Assous MV, Gilly L, et al. Synergy between tobramycin and netilmicin on three strains of methicillin and gentamicin resistant staphylococci (S. epidermidis, S. aureus). Ann Med Interne (Paris) 1994;145(4):234–37.
  33. Nakamura A, Hosoda M, Kato T, Yamada Y, et al. Combined effects of meropenem and aminoglycosides on Pseudomonas aeruginosa in vitro. J Antimicrob Chemother 2000;46(6): 901–04.
  34. Andersen NF, Moller J, Peterslund NA. Piperacillin-resistant Escherichia coli bacteraemia: relation to empiric therapy and clinical outcome. Scand J Infect Dis 2005;37(2):90–95.
  35. Krcmery V Jr, Koza I, Mardiak J, et al. Netilmicin plus ceftriaxone versus amikacin plus ceftriaxone in the treatment of infections in granulocytopenic patients. Chemotherapy 1992;38(1): 74–76.
  36. Fouyssac F, Salmon A, Mansuy L, et al. Treatment of febrile neutropenia episodes in children, with a piperacillin-tazobactam and netilmicin combination. Med Mal Infect 2005;35(6): 357–62.
  37. Hoffken G, Pasold R, Pfluger KH, et al. An open, randomized, multicentre study comparing the use of low-dose ceftazidime or cefotaxime, both in combination with netilmicin, in febrile neutropenic patients. German Multicentre Study Group. J Antimicrob Chemother 1999;44(3): 367–76.
  38. Le Guyader N, Auvrignon A, Vu-Thien H, et al. Piperacillin-tazobactam and netilmicin as a safe and efficacious empirical treatment of febrile neutropenic children. Support Care Cancer 2004;12(10): 720–24.
  39. Aksoylar S, Cetingul N, Kantar M, et al. Meropenem plus amikacin versus piperacillin-tazobactam plus netilmicin as empiric therapy for high-risk febrile neutropenia in children. Pediatr Hematol Oncol 2004;21(2):115–23.
  40. Bengtsson S, Bernander S, Brorson J, et al. In vitro aminoglycoside resistance of gram-negative bacilli and staphylococci isolated from blood in Sweden 1980–1984. Scand J Infect 1986; 18:257–63.
  41. Решедько Г.К. Группа аминогликозидов. В кн.: “Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии” / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2002. С. 66–72.
  42. Ji S, Wang R, Wang Y. A series of clinical study on netilmicin. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 1999;22(6):354–57.
  43. Blaser J, Simmen HP, Thurnheer U, et al. Nephrotoxicity, high frequency ototoxicity, efficacy and serum kinetics of once versus thrice daily dosing of netilmicin in patients with serious infections. J Antimicrob Chemother 1995;36(5): 803–14.
  44. Brooks JR, Marlow N, Reeves BC, et al. Use of once-daily netilmicin to treat infants with suspected sepsis in a neonatal intensive care unit. Biol Neonate 2004;86(3):170–75.
  45. Hemsworth S, Nunn AJ, Selwood K, et al. Once-daily netilmicin for neutropenic pyrexia in paediatric oncology. Acta Paediatr 2005;94(3): 268–74.
  46. Laczika K, Staudinger T, Hollenstein U, et al. Renal tolerability of four different once-daily dose regimen of netilmicin in critical care patients. Wien Klin Wochenschr 1997;109(21):840–44.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.