Нитраты являются одними из старейших медикаментозных средств, используемых в клинической практике начиная со второй половины XIX века, что свидетельствует об их достаточно высокой эффективности и безопасности. Но доказательств бесспорной эффективности нитратов при хронической сердечной недостаточности (ХСН) в рандомизированных исследованиях пока не получено. Согласно национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, органические нитраты как основные представители класса периферических вазодилататоров рекомендованы для лечения ХСН в качестве вспомогательных средств и только по строгим показаниям – при доказанной ишемической болезни сердца (ИБС) и сопутствующей стенокардии, проходящей именно от нитропрепаратов [1]. К парадоксам применения нитратов в практике российских врачей относят игнорирование положений, закрепленных в современных стандартах, а также необоснованно частое их назначение. Высокая частота назначения нитратов (54,6 %) как отличительная особенность лечения больных ХСН в России отмечена в исследовании ЭПОХА-О-ХСН [2]. По данным международного фармакоэпидемиологического исследования ATP (Angina Treatment Pattern) survey, они являются самой широко используемой (87,3 %) в России группой антиангинальных средств [3]. Несмотря на частое использование нитратов, их выбор, дозирование и схемы применения далеко не всегда безупречны, что может иметь негативные последствия при длительном приеме [4].
Поскольку ИБС является одной из основных причин развития ХСН, применение нитратов вполне оправданно. Однако сведения об их влиянии на прогноз у больных с декомпенсацией ХСН на фоне перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) крайне противоречивы. В исследованиях Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial, включавших 1042 и 1779 больных с перенесенным ИМ [5], риск сердечной смерти у получавших нитраты пациентов был достоверно выше. По данным 20-летнего ретроспективного исследования, проведенного в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ, применение нитратов у больных с клинически выраженной ХСН ассоциировалось с достоверным повышением риска смерти на 33 % [6]. Анализ выживаемости больных ХСН в подгруппах, проведенный в рамках многоцентровых исследований SAVE, SOLVD, TRACE и др., однозначно свидетельствует о негативном влиянии нитратов на течение и прогноз ХСН. Между тем в исследованиях ISIS-4 и ISIS-5 достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных с недавно перенесенным ИМ не выявлено [7]. А у пациентов негроидной расы с ХСН III–IV функционального класса (ФК) по NYHA в исследовании African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) частота развития неблагоприятных клинических исходов на фоне применения нитратов в сочетании с гидралазином даже статистически значимо снижалась [8].
Гемодинамические механизмы действия нитратов при ХСН
Приверженность российских медиков к применению органических нитратов имеет свои исторические предпосылки и отражает сложившийся стереотип в лечении ХСН, когда в медицинском мире господствовала гемодинамическая модель ее патогенеза. Эта концепция стала основанием для появления “золотого” стандарта 1970-х гг., когда к базовой терапии ХСН в виде комбинации гликозида и диуретика были добавлены вазодилататоры. Такая “революция” того времени позволила увеличить продолжительность жизни больного ХСН до 24,1 месяца [9].
Известные позитивные эффекты нитратов при ХСН связаны с их способностью снижать преднагрузку, уменьшать коронарную симптоматику и митральную регургитацию. Теоретически нитраты у больных ХСН могут замедлять процессы ремоделирования сердца, увеличивать фракцию выброса (ФВ) и толерантность к нагрузкам. В малых дозах они воздействуют преимущественно на венозную систему, благодаря чему происходит депонирование крови в венах нижних конечностей и брюшной полости, уменьшается возврат крови к сердцу (т. е. преднагрузка). У здоровых людей могут снижаться, а у больных с нарушением функции левого желудочка (ЛЖ), наоборот, повышаться ударный объем (УО) и сердечный выброс (СВ). В больших дозах нитраты вызывают артериолярную вазодилатацию, прямо пропорциональную их концентрации в плазме. Уменьшение конечного диастолического давления (КДД) в желудочках вследствие периферической вазодилатации сопровождается снижением нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде, что приводит к устранению или предупреждению ишемии миокарда. С учетом вышеописанного влияния нитратов на гемодинамику они особенно показаны больным с нарушенной систолической функцией (СФ) и застойной ХСН [10].
Несмотря на то что о вазодилатирующем эффекте нитратов знали еще в XIX в., только после открытия эндотелиального фактора релаксации (NO) стали известны интимные механизмы их действия. Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта NO. Потребность в этом возникает при наличии дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием, т. е. при эндотелиальной дисфункции. NO при содействии свободных ионов Са2+ и кальмодулина активирует гуанилатциклазу, из гуанозин-трифосфата образуется циклический гуанозин-монофосфат, который стимулирует кальций-АТФазу саркоплазматического ретикулума, что ведет к увеличению поступления Са в эту структуру и снижению его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации Са является расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки [11].
Негативные последствия длительного лечения нитратами
Периферическая вазодилатация на фоне приема нитратов помимо положительного эффекта имеет и другую, негативную сторону: расширение сосудов неизбежно сопровождается снижением системного артериального давления (АД). Это в свою очередь стимулирует активацию симпато-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, провоцирующих процессы ремоделирования сердца и сосудов, рост энергозатрат и в конечном итоге ускоряющих гибель кардиомиоцитов и прогрессирование ХСН. Следует помнить, что высокая вероятность артериальной гипотензии при лечении нитратами затрудняет достижение целевых доз нейрогормональных модуляторов, являющихся препаратами первой линии в лечении ХСН [1]. Гораздо реже встречается резкое падение АД, вплоть до обморока и коллапса, иногда даже с небольшой мозговой симптоматикой. Это обусловлено резкой дилатацией артериол и вен, уменьшением притока крови к сердцу и снижением СВ, которые не компенсируются учащением ритма. Однако имеются сведения, что у больных ХСН рефлекторной активации САС не происходит, поскольку снижение у них постнагрузки в действительности улучшает СВ и снижает активность САС [10]. Часто встречающуюся головную боль при приеме нитратов объясняют повышением внутричерепного давления в связи с вазодилатацией, а синдром “обкрадывания” – преимущественным расширением малоизмененных коронарных артерий и снижением кровотока в стенозированных участках с усилением стенокардии. Основная проблема при длительном приеме нитратов – развитие толерантности, которая выражается в снижении продолжительности и выраженности их эффекта. Наиболее часто ее связывают с усилением синтеза вазоконстрикторных факторов как защитной реакции в ответ на снижение притока крови к сердцу. Нередко у больных ХСН возникают резистентность к гемодинамическим эффектам нитратов вследствие снижения их биодоступности, а также синдром отмены как осложнение прерывистого приема нитратов в ответ на прекращение или ослабление действия препарата [12].
Классификация и сравнительная характеристика нитратов
В настоящее время широкое распространение среди нитратов получили три фармакологически активных вещества, различающиеся между собой по химической структуре: глицерила тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат (ИМН). По продолжительности действия их подразделяют на препараты короткой (< 1 часа), средней (умеренной) длительности (1–6 часов) и пролонгированного действия (15–24 часа). Каждая из лекарственных форм нитратов имеет свои фармакокинетические особенности и показания [4, 13–14].
Для длительной терапии наиболее часто используют моно- и динитраты, основные различия между которыми представлены в табл. 1. Они касаются периода полувыведения (Т1/2), определяющего режим дозирования: он наиболее оптимален у ИМН, который достаточно применять 2 раза в сутки для поддержания необходимой концентрации. Также различна и биодоступность препаратов, свидетельствующая о том, насколько быстро они метаболизируются в печени до попадания в системный кровоток с появлением активных и малоактивных метаболитов. Этот показатель изменчив у пожилых людей, что определяет вариабельность эффекта нитропрепаратов, т. к. существует прямая корреляционная зависимость между их концентрацией в плазме крови и антиангинальным эффектом. Например, биодоступность изосорбида динитрата всего 20–30 %. У ИМН она составляет 100 %, причем отсутствуют межиндивидуальные и возрастные колебания, т. е. какую дозу препарата принял больной, такая и попала в системный кровоток.
Учитывая такие различия, сегодня врачи и пациенты отдают большее предпочтение мононитратам. ИМН является вазоактивным метаболитом изосорбида динитрата. В клинико-фармакологических работах установлена связь терапевтического действия нитратов с образованием активных метаболитов (изосорбид-5-мононитрата и изосорбид-2-мононитрата). Второй метаболит образуется в очень малых количествах, имеет очень короткий Т1/2, и его “вклад” в эффективность нитратов незначителен, поэтому в качестве медикаментозного средства используется лишь изосорбид-5-мононитрат [11].
Новые возможности использования нитратов при ХСН
В 2000 г. ведущими кардиологами страны заявлено, что “эра периферических вазодилататоров” в лечении ХСН завершена [10], но сегодня нитраты переживают своеобразный ренессанс. Это связано с появлением данных о том, что у больных ХСН на фоне постинфарктного кардиосклероза нитраты в комплексе с ингибиторами АПФ (иАПФ) и селективными b-адреноблокаторами (БАБ) улучшают клиническое течение заболевания [15]. Показано, что иАПФ могут потенцировать гемодинамическое действие нитратов, в частности усиливать их вазодилатирующий эффект [12]. Кроме того, их совместное применение предупреждает развитие толерантности к нитратам. В небольшом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании применение иАПФ в сочетании с большими дозами нитратов при слабо и умеренно выраженной ХСН приводило к статистически значимому улучшению переносимости физических нагрузок, размеров и функции ЛЖ [16]. Еще более выгодно у больных ХСН ишемической этиологии (особенно со стенокардией напряжения III–IV ФК и перенесших ИМ) выглядит комбинация нитратов с БАБ. Во-первых, синергизм их антиангинальных эффектов будет приводить к усилению противоишемического действия. Известно, что БАБ оказывают кардиопротективное действие и усиливают антиангинальный эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки [17]. Во-вторых, при такой комбинации уменьшаются нежелательное повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов. И в-третьих, при комбинации БАБ с нитратами можно предотвратить увеличение объемов ЛЖ, КДД и напряжения стенки ЛЖ [4]. В свою очередь это может служить причиной изменения параметров диастолической функции (ДФ).
Учет степени эффективного воздействия препарата на диастолические расстройства сегодня является одной из актуальных проблем в лечении ХСН, поскольку существенно возросла частота диастолической и сочетанной систоло-диастолической форм ХСН. По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, доля больных с сохраненной СФ (ХСН-ССФ) в нашей стране превышает 80 % [2]. В то же время тактика их лечения до сих пор не разработана, спорным считают и гемодинамическую эффективность нитратов, в частности ИМН, у таких больных. Полагают, что нитраты способны изменять спектр трансмитрального диастолического потока (ТМДП) в лучшую сторону, переводя псевдонормальный тип диастолической дисфункции (ДДФ) в более благоприятный с замедленной релаксацией. В последние годы продемонстрирована возможность перехода рестриктивной формы ДДФ в менее тяжелую с “замедленной релаксацией” на фоне длительного приема ИМН [18–19], а также во время острой пробы с нитроглицерином.
Гемодинамическая эффективность комбинации ИМН с БАБ у больных с ХСН-ССФ
В нашей клинике проведено исследование гемодинамической эффективности комбинированной терапии ИМН в дозе 20–40 мг в сутки и БАБ бисопрололом в дозе 2,5–10,0 мг в сутки у больных ХСН-ССФ. Предпосылки для проведения исследования: 1) противоречивость имеющихся сведений о влиянии нитратов на прогноз заболевания и ДФ ЛЖ; 2) отсутствие сведений о гемодинамической эффективности нитратов в сочетании с БАБ при условии, что назначение комбинации этих препаратов может оказаться полезным у больных с ишемической этиологией ХСН.
В исследование были включены 29 больных в возрасте 57,90 ± 11,52 года с ХСН I–III ФК по NYHA и сохраненной СФ (ФВ > 40 %). У большинства больных основным этиологическим фактором развития ХСН была ИБС в сочетании с АГ; ИМ давностью > 3 месяцев в прошлом перенесли 23 из 29 больных (79,3 %); признаки стенокардии напряжения I–III ФК имелись у всех больных. Исходно и через 3 месяца после лечения проводили оценку ФК по NYHA, дистанции 6-минутной ходьбы, АД и ЧСС, клинического состояния по шкале Мареева В.Ю. (ШОКС), качества жизни по Миннесотскому опроснику. При ЭхоКГ на аппарате Sonos-2500 (Hewlett Packard, США) датчиком 2,5/2 МГц по стандартной методике рассчитывали параметры центральной гемодинамики и ремоделирования сердца. Структуру диастолического наполнения ЛЖ исследовали путем регистрации допплеровского спектра ТМДП и спектра легочных вен (ЛВ) в покое и на фоне пробы Вальсальвы. После определения типа ДДФ ЛЖ всех больных разделили на 2 группы: в 1-ю вошли 15 пациентов с нарушением релаксации (НР), во 2-ю – 11 пациентов с псевдонормальным (ПН) и 3 с рестриктивным (Р) типами ДДФ. Анализ данных выполняли с помощью пакетов статистических программ STATISTICA 6.0, MS Excel, результаты представлены в виде средних величин и их стандартных отклонений (М ± s).
В исследовании показано, что клиническая эффективность комбинированной 3-месячной терапии ИМН и бисопрололом зависела от исходного типа ДДФ. В 1-й подгруппе больных (ДДФ по типу НР) терапия приводила к статистически достоверному улучшению клинико-функционального статуса: средний ФК NYHA уменьшился с 2,00 ± 0,65 до 1,78 ± 0,57 (p < 0,05); дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась с 425,20 ± 65,02 до 456,00 ± 51,52 м (p < 0,05); среднее количество баллов по ШОКС уменьшилось с 4,20 ± 1,32 до 3,20 ± 1,28 (p < 0,05); суммарный индекс качества жизни пациентов снизился с 38,5 ± 8,6 до 32,90 ± 8,76 (p < 0,05). Отмечено достоверное снижение ЧСС – с 70,80 ± 7,85 до 62,50 ± 12,87 в минуту (p < 0,05), систолического АД (САД) – со 146,60 ± 16,01 до 117,0 ± 14,71 мм рт. ст. (p < 0,05) и диастолического АД (ДАД) – с 88,4 ± 11,8 до 65,20 ± 14,78 мм рт. ст. (p < 0,05). Во 2-й подгруппе (ДДФ по типу ПН и Р) положительная динамика наблюдалась в отношении клинических симптомов ХСН: среднее количество баллов по ШОКС уменьшилось с 4,9 ± 2,3 до 3,30 ± 1,69 (p < 0,05) и ЧСС – снижение с 72,50 ± 10,86 до 65,37 ± 9,29 в минуту (p < 0,05). Значимого влияния на другие параметры – ФК по NYHA, дистанцию пройденной ходьбы, качество жизни, САД и ДАД не отмечено.
Динамика основных показателей ремоделирования сердца, центральной гемодинамики и ДФ ЛЖ на фоне проводимой терапии была неоднозначной и зависела от исходного типа ДДФ ЛЖ (табл. 2). В 1-й подгруппе больных с менее выраженными проявлениями ДДФ (тип с НР) на фоне лечения достоверно уменьшались индексы конечных диастолического (ИКДО, на 7 %) и в большей степени систолического объемов (ИКСО, на 13,3 %), миокардиального стресса (МС, на 13,5 %), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, на 21,9 %); возрастала ФВ ЛЖ (на 7,5 %) без существенных изменений индексов массы миокарда (ИММ) и относительной толщины стенок (ИОТС). Подобные изменения могут отражать антиремоделирующее и благоприятное действие на СФ ЛЖ в связи как с урежением ритма на фоне БАБ, так и с уменьшением венозного возврата к сердцу под действием нитратов, что способствует снижению КДД и напряжения стенки желудочка. Благодаря этим эффектам, по-видимому, отмечались и достоверные изменения ТМДП в виде уменьшения временных параметров спектра (DT – на 12,8 % и IVRT – на 23,9 %), хотя и без изменения соотношения E/A. Достоверно уменьшалось соотношение систолического и диастолического антеградных потоков спектра ЛВ (S/D – на 15 %), что может быть связано со снижением венозного возврата и уменьшением преднагрузки на ЛЖ за счет дилатирующего действия нитратов на ЛВ и депонирования в них крови. Подобную динамику логично расценивать как улучшение характера ДФ ЛЖ у больных с ее исходным нарушением.
Во 2-й подгруппе больных с более тяжелыми проявлениями ДДФ (ПН + Р типы) на фоне лечения достоверно выросли ИКДО (на 21,1 %) и МС ЛЖ (на 19,2 %), а также отмечалась тенденция к росту УО в отсутствие динамики со стороны ФВ и таких индексов ремоделирования, как ИКСО, ИММ и ИОТС ЛЖ, достоверно снижалось ОПСС (на 21,5 %). С одной стороны, подобные структурно-функциональные и гемодинамические эффекты под влиянием проводимой терапии могут отражать компенсаторные изменения для поддержания сердечной деятельности за счет увеличения КДО, направленные на поддержание УО и ФВ (механизм Франка–Старлинга). С другой – они могут служить проявлением дальнейшего прогрессирования ремоделирования ЛЖ и его перехода к дезадаптивному, прогностически неблагоприятному типу [20, 21]. Следует отметить, что динамика параметров ТМДП, которая выражалась в достоверном уменьшении длительности DT (на 12 %) без изменения Е/А и IVRT, в совокупности с выявленными структурно-функциональными изменениями и улучшением клинической симптоматики предположительно могла свидетельствовать как об улучшении ДФ с трансформацией в тип НР, так и о сохранении исходных ПН и Р типов ДДФ, т. е. о “маскировке” тяжелых ее нарушений. Увеличение S/D (на 34,5 %) и отсутствие уменьшения Е/А в ответ на маневр Вальсальвы, которое обычно свидетельствует о демаскировке нарушений релаксации на стадии псевдонормализации ТМДП вследствие уменьшения градиента давления между ЛП и ЛЖ в раннюю диастолу на фоне снижения венозного возврата (преднагрузки) [22, 23], стали подтверждением благоприятного воздействия проводимой терапии на ДФ ЛЖ в исследуемой подгруппе больных.
Заключение
Суммируя вышесказанное, можно заключить, что имеющиеся сведения о применении нитратов при ХСН крайне противоречивы. Современные схемы лечения, основанные на рациональном комбинировании лекарственных средств с оптимальными фармакокинетическими характеристиками, способствуют минимизации побочных эффектов и могут использоваться у больных с ишемической этиологией ХСН. Для выработки рациональной тактики их применения необходимо учитывать не только влияние на клинические симптомы и состояние гемодинамики, но и на характер и тяжесть имеющихся у большинства больных диастолических расстройств. Проведенное исследование показало, что комбинация ИМН с бисопрололом у больных с ХСН-ССФ оказывает благоприятное воздействие на клинико-функциональный статус, структурно-функциональные и гемодинамические параметры ЛЖ, улучшает диастолическое наполнение ЛЖ при нарушении его релаксации, а также уменьшает клинические симптомы и замедляет прогрессирование ремоделирования и диастолических расстройств у пациентов с исходной псевдонормализацией и рестрикцией ТМДП. Полученные данные могут явиться предпосылкой для назначения нитратов в сочетании с БАБ для коррекции ишемической ХСН с преимущественно диастолическими нарушениями, что наиболее показано на ранних стадиях заболевания с целью профилактики его прогрессирования. Однако неоспоримые доказательства пользы и риска такой комбинации при ХСН могут быть получены только в специально спланированных широкомасштабных клинических исследованиях.
