Введение
Острые респираторные вирусные инфекции являются наиболее распространенными заболеваниями человека [1, 2]. В современном мире ежегодно происходят сезонные вспышки респираторных вирусных заболеваний, а с начала XXI в. уже были зарегистрированы эпидемии и пандемии, вызванные вирусами гриппа А H1N1, H3N2, коронавирусами SARS-CoV, MERS-CoV. В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). 11 февраля 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – COVID-19 («Coronavirus disease 2019»), а Международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю инфекции SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) – коронавирус-2 острого респираторного синдрома [3, 4]. 11 марта 2020 г. генеральный директор ВОЗ Тедрос Гебрейсус на брифинге Европейского бюро объявил о начале пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19, которая продолжается по настоящее время.
По мере того, как современный мир сталкивался с эпидемиями и пандемиями, вызванными вирусными инфекциями, были накоплены убедительные эпидемиологические доказательства того, что беременные женщины представляют группу высокого риска тяжелого течения заболевания и смертности. Во время эпидемий и пандемий, вызванных вирусами гриппа А H1N1, H3N2, коронавирусами SARS-CoV, MERS-CoV, беременные женщины оказались более восприимчивыми и имели более высокие уровни смертности, чем в общей популяции [1, 2, 4].
В настоящее время активно систематизируются и анализируются сведения о течении и исходах COVID-19 среди населения разных стран, в различных медико-социальных группах, выводятся предварительные клинико-патогенетические и эпидемические закономерности, подводятся первые итоги [5–13].
Цель исследования: дать оценку эпидемической распространенности, клинического течения, материнских и перинатальных исходов COVID-19, применяемых профилактических мероприятий в популяции беременных женщин.
Методы
Дизайн – проспективное популяционное исследование. Проведен анализ оперативной информации о заболеваемости, особенностях течения, исходах НКИ COVID-19 у беременных, рожениц и родильниц, предоставленной главными специалистами по акушерству и гинекологии Дальневосточного и Сибирского федеральных округов (ДФО и СФО) с 11 марта по 25 декабря 2020 г.
Диагноз НКИ COVID-19 во всех случаях был подтвержден лабораторно: РНК вируса SARS-CoV-2 идентифицирован методом полимеразной цепной реакции в назофарингеальном мазке [3, 4]. Частота тестирования населения общей популяции и беременных была сопоставимой.
Для предоставления качественных данных использовали частоту событий (процент наблюдений, n и %).
Математический анализ включал методы описательной статистики, анализ таблиц сопряженности, где оценивали значение Хи-квадрат Пирсона, достигнутый уровень значимости (р). Значения считали статистически достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
В период с 11 марта по 25 декабря 2020 г. в ДФО и СФО на диспансерном учете состояли 143 010 беременных. Удельный вес заболевших COVID-19 беременных, рожениц и родильниц кратно превысил долю пациентов среди населения в целом и составил 5,9% (8485 человек) против 1,96% (496 170, р<0,05). Показатель заболеваемости беременных был в 3,0 раза выше, чем таковой населения: 5933,2 против 1960,8 на 100 тыс. человек (р<0,001).
Динамика числа беременных, рожениц и родильниц с лабораторно верифицированной НКИ COVID-19 свидетельствует о постепенном развитии эпидемического процесса с пиком заболеваемости в октябре 2020 г. (рис. 1), что позволило избежать чрезмерной нагрузки на системы здравоохранения, провести масштабные подготовительные мероприятия и избежать высоких показателей летальности в первые месяцы эпидемии, как это произошло в Великобритании, Италии, Германии [14].
Формы клинического течения заболевания COVID-19 в исследуемой когорте беременных представлены на рис. 2: 53,0% (4500) женщин заболели в легкой форме; 16,6% (1407) – в среднетяжелой; 2,5% (210) – в тяжелой; 0,5% (39) – в крайне тяжелой. В 27,4% (2329) случаев у пациенток с идентифицированной РНК вируса SARS-CoV-2 симптомы заболевания отсутствовали. По данным Национального регистра наблюдения за заболевшими в США (2020), у 11,3% пациенток с COVID-19 течение инфекционного процесса было бессимптомным [10]. Столь значимые отличия в показателях, на наш взгляд, обусловлены большей частотой тестирования подозрительных и вероятных случаев у беременных в РФ, что регламентировано соответствующими национальными рекомендациями и нормативами [3, 4].
Беременные, роженицы и родильницы с COVID-19, включенные в наше исследование, проходили лечение в реанимационно-анестезиологических отделениях (РАО) чаще, чем население в целом: 3,57 (303) против 2,24% (1811, р<0,001), но значительно реже находились на инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ): 0,48 (41) против 1,05% (845, р<0,001). По результатам мета-анализа, включившего 10 996 случаев COVID-19 у беременных из 15 стран, частота госпитализаций в РАО составила 4,95%, инвазивной ИВЛ – 35,87% [7]. По данным национальных регистров ряда стран, у беременных с НКИ COVID-19 была кратно выше частота госпитализаций в отделения интенсивной терапии и потребность в проведении ИВЛ. Так, в Великобритании в РАО лечились 10% матерей [9, 16], в Китае в РАО находились 35,87%, 4,95% из них проводилась инвазивная ИВЛ [8]; в США в РАО госпитализированы около 21% пациенток, применяли ИВЛ в 17,2% случаев [17].
В изучаемой нами когорте беременных с COVID-19 за период с 11 марта по 25 декабря 2020 г. родоразрешены 27,97% (2373) женщин. У большей части SARS-CoV-2-положительных матерей роды произошли в срок – 81,7% (1939), этот показатель в общей популяции беременных ДФО и СФО в 2020 г. был несколько больше и составил 93,2%. Частота преждевременных родов составила 18,3% (434, р<0,001), что в 2,7 раза превысило общепопуляционный показатель в обоих федеральных округах – 6,7% (р<0,001). Все зарубежные мета-анализы, вышедшие на момент нашего исследования, также заключают, что у матерей, инфицированных SARS-CoV-2, повышен риск преждевременных родов. По данным мета-анализа E. Figueiro-Filho et al. (2020), включившего 15 стран, частота преждевременных родов составила 25,32% [7]. По выводам масштабного мета-анализа M. Jafari et al. (2021), частота родов до 37 недель в группе 10 тыс. беременных с COVID-19 составила 25,0%, в группе незаболевших матерей их риск был в 2,5 раза ниже [11].
Среди женщин с подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией самопроизвольные влагалищные роды состоялись в 57,8% (1370) случаев, показатель в общей популяции за тот же период времени был выше в 1,3 раза – 73,0%. Родоразрешены операцией кесарева сечения 42,0% (998) матерей с COVID-19, что в 1,6 раза больше среднепопуляционной частоты кесарева сечения в ДФО и СФО в 2020 г.: 25,7% (р<0,05). Зарубежные исследователи также сделали вывод об увеличении частоты кесарева сечения у беременных с COVID-19 по сравнению с матерями, не заболевшими в пандемию:
- M. Jafari et al. (2021) – 48% [11],
- K. Diriba et al. (2020) – 56,9% [15];
- P. Dubey et al. (2020) – 72% [6].
Доля оперативных влагалищных родов (вакуум-экстракция плода, акушерские щипцы) у пациенток с НКИ COVID-19 составила 0,2% (5) и была в 6,5 ниже показателя статистических отчетов по ДФО и СФО в 2020 г. – 1,3%, р<0,05).
За анализируемый период произошло 12 случаев материнской смертности (0,14% от всех заболевших беременных, рожениц и родильниц). Показатель летальности населения в целом, напротив, был статистически значимо выше, чем в группе матерей: 1948,93 на 100 тыс. населения (1,95% от заболевших COVID-19) против 505,69 на 100 тыс. живорожденных (0,51% от числа родивших пациенток с подтвержденной SARS-CoV-2-инфекцией, р<0,001), или 141,43 на 100 тыс. беременных, рожениц и родильниц с COVID-19 (0,14%, 12 женщин; р<0,001). По заключению мета-анализа M. Jafari et al. (2021), доля умерших среди госпитализированных беременных, напротив, была выше, чем среди небеременных пациенток: 11,3 против 6,4% [11].
Существенно меньшее количество летальных исходов среди беременных, рожениц и родильниц в исследуемой нами популяции мы не считаем случайным и объясняем несколькими факторами.
Во-первых, в разных странах мира в пандемию COVID-19 применялись различные подходы к отбору беременных для госпитализации. В России в отличие от большинства стран показаниями к госпитализации беременных, рожениц и родильниц были не только тяжелые и среднетяжелые формы заболевания, но и легкие формы при наличии факторов риска (ожирения, гипертонической болезни, диабета и др.) [4].
Во-вторых, в России действует система акушерского дистанционного и электронного мониторинга беременных, а в период пандемии была дополнительно внедрена система активного телефонного опроса беременных с использованием чек-листов, что позволило своевременно выявлять подозрительные и вероятные случаи заболевания НКИ COVID-19.
В-третьих, немаловажным аспектом являются, на наш взгляд, несколько отличные от других стран меры профилактики заражения SARS-CoV-2, которые применялись в России в течение анализируемого периода [3, 4]. Согласно рекомендациям ведущих профессиональных сообществ акушеров-гинекологов мира (ACOG, RCOG) [18, 19], Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) [20], в очаге пандемии основными видами профилактических мероприятий в отношении беременных стали ношение лицевых масок, применение антисептиков, соблюдение социальной дистанции и режима самоизоляции. Временные методические рекомендации Минздрава России по оказанию медицинской помощи при НКИ COVID-19 в дополнение к принятым в мире противоэпидемическим мероприятиям рекомендовали беременным медикаментозную профилактику интраназальным введением рекомбинантного интерферона альфа [3], которая в пандемию гриппа A (H1N1) 2009–2011 гг. продемонстрировала эффективность в плане как профилактики, так и снижения тяжелых форм заболевания [1].
В масштабных исследованиях, проведенных в период пандемии гриппа А(H1N1)09, показано, что при фармакологической профилактике заболеваемость беременных была существенно ниже: 12,7–22,0 против 36,6–57,8% (p=0,0000) [1]. При этом интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа снижало частоту заболевания в целом в 1,94 раза (ОШ=0,3; 95% ДИ: 0,2–0,6), а шанс не заболеть гриппом А(H1N1)09 после проведения постконтактной профилактики интерфероном-альфа2b составил для назальной формы введения ОШ=2,16 (95% ДИ: 1,35–3,40) для ректальных суппозиториев ОШ=1,01 (95% ДИ: 0,55–1,83). При проспективном наблюдении за детьми от матерей, получавших препараты интерферона-альфа2b случаев тератогенности не зарегистрировано [1].
Руководствуясь опытом эпидемий свиного гриппа 2009–2011 гг., в пандемию НКИ в ДФО и СФО наряду с противоэпидемическими стали принимать меры фармакологической профилактики.
Для профилактики после контакта с источником инфекции назначаются:
- умифеновир по 200 мг 1 раз в день в течение 10–14 дней (согласно инструкции к препарату Р N003610/01-191017, беременность не служит противопоказанием к его назначению, включая I триместр), особенно активно препарат применялся в первые месяцы пандемии, когда отсутствовали методические рекомендации и были сложности с ПЦР-тестированием;
- интерферон-альфа2b;
- назальный спрей (регистрационный номер в государственном реестре лекарственных средств ЛП-001503-130917) по 3 дозы (разовая доза – 3000 МЕ) 2 раза в день после контакта с больным однократно или по 3 капли (регистрационный номер Р N000089/01-050111) в каждый носовой ход 5–6 раз в день (разовая доза – 3000 МЕ, суточная – 15 000–18 000 МЕ) в течение 2 недель (разрешен к применению в течение всего периода беременности);
- ректальные суппозитории (регистрационный номер в государственном реестре лекарственных средств Р N000017/01-130215), суточная доза – 1 млн ME (по 500 тыс. МЕ 2 раза в день) в течение 5 дней начиная с 14-й недели беременности.
Во всех случаях назначение фармакологической профилактики НКИ COVID-19 проводилось при наличии информированного добровольного согласия беременной на прием указанных препаратов. Окончательные выводы по эффективности медикаментозной профилактики инфицирования вирусом SARS-CoV-2 можно будет сделать по завершении эпидемии.
В исследуемой нами популяции беременных с лабораторно подтвержденной НКИ COVID-19, родивших в течение анализируемого периода времени, перинатальные потери составили 37 (1,56%) случаев. Смерть произошла антенатально у 30 (1,26%) младенцев, интранатально – у 1 (0,04%), в раннем неонатальном периоде – у 6 (0,26%) новорожденных. Особо отметим, что ни у одного из этих детей в назофарингеальном содержимом не обнаружен вирус SARS-CoV-2.
В зарубежных источниках приводятся большие величины показателей летальности новорожденных от матерей с COVID-19.
Так, по данным масштабного исследования K. Diriba et al. (2020), включившего 1316 беременных (39 исследований), перинатальные потери составили 2,2% [15], по сведениям Регистра Всемирной ассоциации перинатальной медицины (WAPM-study) – 4,2% [13].
В исследуемой нами группе женщин с COVID-19, завершивших беременность (n=2373), у 148 (6,2%) детей была идентифицирована РНК вируса SARS-CoV-2, несмотря на полное соблюдение противоэпидемических мер в родах, изоляцию матери и новорожденного в соответствии с временными методическими рекомендациями Минздрава России* [4]. Наши данные совпадают с информацией из других стран о возможной вертикальной трансмиссии вируса SARS-CoV-2 [6, 7, 9, 11, 13, 15], однако приведенная авторами частота идентификации COVID‐19 у новорожденных существенно варьируется (от 0,4 [21] до 8% [17]), что отчасти можно объяснить разными методами лабораторного обследования младенцев [4, 18, 19].
Заключение
В период пандемии 2020 г. у беременных, рожениц и родильниц частота выявления РНК вируса SARS-CoV-2 была в 3 раза выше, чем в общей популяции, при этом инфекционный процесс имел более легкое течение (меньше потребность в инвазивной ИВЛ, ниже показатель смертности). У матерей с COVID-19 в 3 раза выше частота преждевременных родов, родоразрешение операцией кесарева сечения – в 1,4 раза по сравнению с общепопуляционными показателями. При полном соблюдении противоэпидемических мер у 6,2% новорожденных идентифицирован SARS-CoV-2, что позволяет судить о возможной вертикальной трансмиссии инфекции.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования – Н.В. Артымук, Т.Е. Белокриницкая. Сбор и обработка материала – Н.В. Артымук, Т.Е. Белокриницкая. Статистическая обработка данных – Н.И. Фролова. Написание текста – Т.Е. Белокриницкая, Н.В. Артымук. Редактирование – О.С. Филиппов.
