Ванкомицин, введенный в медицинскую практику полвека назад, на протяжении почти 30 лет оставался единственным представителем антибиотиков группы гликопептидов [1]. В середине 1980-х гг. на фармацевтическом рынке появился тейкопланин. С тех пор и по настоящее время в клинике применяют только два гликопептида. Сходные с ними по химической структуре антибактериальные средства, прежде всего авопарцин, широко использовались в животноводстве и птицеводстве в качестве стимуляторов роста, что способствовало повышению уровня резистентности энтерококков к гликопептидам в Европе и других регионах, за исключением Северной Америки, где гликопептидные антибиотики никогда не были разрешены для добавления в корма животных [2]. В США причиной распространения устойчивости энтерококков к ванкомицину стало практически бесконтрольное 30-летнее использование данного антибиотика для лечения антибиотикоассоциированной диареи, вызванной C. difficile [3].
Помимо устойчивости к энерококкам, беспокойство вызывает и быстрое распространение в мире пенициллинорезистентного Streptococcus pneumoniae и метициллинорезистентного Staphylococcus aureus (MRSA), занимающих значительное место в этиологической структуре нозокомиальных и внебольничных инфекций различной локализации. Рост антибиотикоустойчивости грамположительных бактерий обусловливает поиск препаратов, активных в отношении резистентных микроорганизмов. Это послужило основанием для создания новых полусинтетических соединений гликопептидного строения. Среди них для дальнейшей разработки и клинических исследований были отобраны три, в т. ч. оритаванцин и далбаванцин [4].
Сравнительная характеристика ванкомицина и тейкопланина и их клиническое применение
Ванкомицин был внедрен в медицинскую практику как препарат для лечения инфекций, вызванных бета-лактамазопродуцирующим S. aureus. Парентеральное введение ванкомицина не получило широкого клинического применения в связи с разработкой в скором времени менее токсичных альтернатив, включая устойчивые к действию бета-лактамаз пенициллины и цефалоспорины, а также ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота и сульбактам) [1]. В США и значительно в меньшей степени в других регионах ванкомицин использовали для приема внутрь при диарее, вызванной Clostridium difficile, и колите. Рост использования ванкомицина сопровождался в США ростом резистентности к энтерококкам [5]. Это послужило основанием для введения ограничений на применение гликопептидов с целью поддержания их активности при инфекциях, возбудители которых не чувствительны к другим антибиотикам [6].
“Возвращение” инъекционного ванкомицина в медицинскую практику было обусловлено возникновением и распространением в середине 1970-х гг. нозокомиальных MRSA, устойчивых не только к бета-лактамам, но также к аминогликозидам, линкозамидам и фторхинолонам [7]. Новые антибиотики других групп, в частности хинупристин/дальфопристин и линезолид, одобренные для клинического использования в конце 1990-х гг., не смогли полностью заменить гликопептиды, так как сами не лишены существенных недостатков: оба препарата дороги и вызывают редкие, но потенциально опасные побочные эффекты [8]. Так, при длительном применении линезолида могут развиться серьезные гематологические реакции, а хинупристин/дальфопристин вызывает тромбофлебит, артралгии и/или миалгии, вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия [9–11]. Кроме того, уже описаны случаи резистентности к этим препаратам [9–12]. В последнее время появились сообщения не только о линезолидустойчивых штаммах энтерококков, но и о резистентном к препарату S. aureus, что может в ближайшем будущем приобрести серьезное клиническое значение [1].
С целью профилактики распространения устойчивости к гликопептидам в большинстве стран разработаны рекомендации, вводящие ограничение на их применение [1, 4]. Гликопептиды рекомендуюся:
- для лечения бактериологически подтвержденных инфекций, вызванных MRSA;
- при тяжелых инфекциях у иммуннокомпрометированных больных (например, у пациентов с ожогами и сепсисом, находящихся в отделении интенсивной терапии) в лечебных учреждениях, где часто встречаются MRSA;
- при угрожающих жизни инфекциях, связанных с наличием инородных тел (например, у пациентов с постоянными чрескожными катетерами или искусственными клапанами сердца), в этиологической структуре которых значительное место занимают метициллинорезистентные коагулазонегативные стафилококки.
На метициллиночувствительные стафилококки ванкомицин действует слабее, чем пенициллины из группы производных изоксазола, что проявляется более длительными периодами лихорадки и персистенцией положительных культур крови. В связи с этим назначения ванкомицина и тейкопланина (для которого имеется меньше данных) при инфекциях, вызванных метициллиночувствительными штаммами стафилококков, следует избегать, особенно в опасных для жизни ситуациях, например при эндокардите. Исключение составляют пациенты с аллергией к
бета-лактамным антибиотикам.
При тяжелых инфекциях, возбудителями которых являются мультирезистентные стафилококки, основными показаниями к применению ванкомицина являются:
- серьезные дифтероидные инфекции, вызванные пенициллинорезистентными штаммами, или у пациентов с аллергией к бета-лактамным антибиотикам);
- инфекции ЦНС, вызванные пенициллинорезистентным Streptococcus pneumoniae (в комбинации с цефотаксимом или цефтриаксоном);
- антибиотикоассоциированный колит, угрожающий жизни или не отвечающий на лечение метронидазолом. В последнем случае ванкомицин назначается исключительно внутрь.
С профилактической целью ванкомицин можно применять для предупреждения бактериального эндокардита при желудочно-кишечных и урогенитальных (в сочетании с гентамицином) или стоматологических (один ванкомицин) вмешательствах у пациентов с факторами риска развития эндокардита и аллергией к пенициллинам. Ванкомицин можно также использовать для хирургической профилактики при больших оперативных вмешательствах, связанных с имплантацией искусственных материалов или устройств, в медицинских учреждениях, где наблюдается высокий уровень инфекций, обусловленных MRSA или метициллинорезистентным S. epidermicus.
Тейкопланин назначается по тем же показаниям, что и ванкомицин, кроме инфекций ЦНС, что обусловлено его плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) даже при воспалении менингиальных оболочек. При колите опыт применения тейкопланина значительно меньше, чем ванкомицина. Преимуществами тейкопланина перед ванкомицином являются более длительный период полувыведения (см. таблицу), возможность однократного внутримышечного введения в сутки и меньшая частота побочных эффектов.
Наиболее распространенными побочными эффектами гликопептидов является флебит на месте введения, а также нефро- и ототоксичность [1]. Последняя вызывает особое беспокойство, так как может носить необратимый характер. Мета-анализ 11 клинических исследований показал, что тейкопланин достоверно реже (21,9 против 13,9 %), чем ванкомицин, вызывает тяжелые побочные эффекты, прежде всего нефротоксические реакции и синдром “красной шеи” [13]. Частота развития этого синдрома определяется степенью очистки инъекционных лекарственных форм. Улучшение качества препаратов ванкомицина позволило существенно уменьшить вероятность этого побочного эффекта. Риск нефро- и ототоксичности гликопептидов значительно повышается при сочетанном применении с аминогликозидами и другими препаратами, вызывающими нарушения слуха и функции почек [14]. К числу редких токсических проявлений гликопептидов относятся нейтропения, тромбоцитопения, лихорадка, буллезный дерматоз, некротизирующий кожный васкулит и токсический эпидермальный некролиз [15].
Следует подчеркнуть, что большие хорошо спланированные исследования по сравнению двух гликопептидов не проводились [1]. Более того, рекомендуемые дозы тейкопланина со временем увеличивались, а в большинстве сравнительных исследований с ванкомицином тейкопланин применяли в дозе ≤ 6 мг/кг, которую в настоящее время считают недостаточной. Для оценки истинной токсичности тейкопланина необходимы дальнейшие исследования.
Свойства "идеального" гликопептида
При разработке новых препаратов были определены критерии “идеального” гликопептида, который может иметь клиническую ценность [1]. Спектр активности такого препарата должен включать грамположительные микроорганизмы, включая MRSA, ванкомициорезистентные энтерококки (VRE) и гликопептидорезистентные S. aureus. Препарат должен оказывать быстрый дозозависимый бактерицидный эффект. Фармакокинетические требования, предъявляемые к “идеальному” гликопептиду, включают: создание площади под кривой “концентрация/время” (AUC) и пиковых концентраций свободной фракции, адекватных для достижения МПК в отношении целевых патогенов; длительный период полувыведения (однократное введение в сутки); хорошее проникновение в ткани, включая ЦНС. И наконец, он должен реже вызывать побочные эффекты, чем ванкомицин и тейкопланин.
Среди синтезированных соединений гликопептидного строения этим требованиям в наибольшей степени отвечают оритаванцин и далбаванцин, поэтому именно они были отобраны для дальнейшего изучения в клинических исследованиях.
Оритаванцин
Оритаванцин (LY333328) был открыт компанией Eli Lilly, но в настоящее время разрабатывается компанией InterMune [1]. Активность препарата в отношении стафилококков аналогична таковой ванкомицина. МПК для этих микроорганизмов составляют от 0,03 до 8 мг/л и не отличаются для метициллиночувствительных и метициллинорезистентных штаммов. По активности в отношении энтерококков оритаванцин превосходит ванкомицин и тейкопланин (МПК ниже 1 мг/л), проявляя одинаковую активность в отношении гликопептидочувствительных и гликопептидорезистентных штаммов. Оритаванцин также оказывает мощное действие на пенициллиночувствительные и пенициллинорезистентные пневмококки. Он также высоко активен в отношении других грамположительных микроорганизмов, включая другие стрептококки, Listeria spp., Clostridium spp. и коринебактерии [16]. На грамотрицательные бактерии, включая Haemophilus influenzae, препарат не действует.
In vitro оритаванцин оказывает бактерицидный эффект, причем его минимальные бактерицидные концентрации (МБК) превышают МПК не более чем в 1–8 раз [16]. Опыты in vitro позволяют предположить, что механизм действия оритаванцина отличается от такового ванкомицина и тейкопланина. Наряду с угнетением синтеза клеточной стенки на этапе трансгликозирования в процессе биосинтеза пептидогликанов, препарат, подвергаясь димеризации, может также связываться с цитоплазматической мембраной, изменяя ее свойства [17].
Показано наличие у оритаванцина постантибиотического эффекта в отношении VRE и MRSA [17]. При одновременном применении оритаванцина с аминогликозидами проявляется синергидный эффект [18, 19]. Ампициллин усиливает бактерицидную активность оритаванцина, не вступая с ним в истинно синергическое взаимодействие, и удлиняет постантибиотический эффект гликопептида [20].
Фармакокинетические свойства оритаванцина в сравнении с другими гликопептидами представлены в таблице.
Экспериментальные и клинические исследования оритаванцина
Оритаванцин был изучен в моделях трудно поддающихся лечению инфекций. При экспериментальном эндокардите у кроликов при однократном введении в сутки он проявлял равную с ванкомицином активность [21]. В экспериментах на животных оритаванцин оказывал бактерицидный эффект при пневмококковом менингите, хотя его концентрации в ЦНС достигали лишь 5 % от концентраций в сыворотке крови [22].
Препарат был также изучен при инфекциях, вызванных гликопетидорезистентными энтерококками. Высокая эффективность оритаванцина наблюдалась при катетероассоциированной инфекции у крыс [23], однако его активность при эндокардите у кроликов была значительно ниже [24]. В последнем случае оритаванцин приводил к уменьшению количества бактерий в вегетациях, но не вызывал их стерилизации даже при создании высоких концентраций в сыворотке крови [24]. Комбинирование оритаванцина с гентамицином при бактериальном эндокардите позволяло достичь бактерицидного эффекта и предотвратить возникновение резистентных мутантов бактерий [25].
На модели полиморфоядерных лейкоцитов, инфицированных VRE [26] или MRSA [27], и макрофагов, инфицированных S. aureus [28], продемонстрировано наличие у оритаванцина внутриклеточной бактерицидной активности.
В настоящее время оритаванцин находится в III фазе клинических испытаний. Закончилось 2 исследования препарата у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванных грамположительными микроорганизмами, включая MRSA [29]. В одном из этих двойных слепых рандомизированных исследований показана равная клиническая эффективность оритаванцина в дозе 1,5 или 3 мг/кг в течение 3–7 дней и ванкомицина (15 мг/кг дважды в сутки в течение 3–7 дней с последующим переходом на пероральный цефалексин в течение 7–10 дней) [30].
Профиль безопасности оритаванцина
На сегодняшний день опубликованы только данные I фазы клинических исследований, в которых продемонстрирована хорошая переносимость препарата [31]. Вышеприведенное клиническое исследование опубликовано в форме реферата, в котором не содержатся подробные сведения о его безопасности [30]. Исследования на культуре клеток указывают на то, что оритаванцин может индуцировать отложение жиров, по всей вероятности, в связи с его способностью создавать высокие внутриклеточные концентрации [32]. Этот эффект требует дальнейшего изучения на животных.
Далбаванцин
Далбаванцин (В1397) – полусинтетическое производное естественного гликопептида А40926, обнаруженного компанией Biosearch Italia. В настоящее время препарат разрабатывает компания Vicuron Pharmaceuticals, образовавшаяся в результате слияния Biosearch Italia и Versicor. Поскольку почти все исследования далбаванцина опубликованы в форме рефератов, его детальное сравнение с оритаванцином затруднено.
По активности в отношении стафилококков далбаванцин превосходит ванкомицин, тейкопланин и до некоторой степени – оритаванцин. Его МПК колеблются от < 0,03 до 1 мг/л для чувствительных и метициллинорезистентных штаммов соответственно. Далбаванцин превосходит по активности другие гликопетиды в отношении S. pyogenes (МПК < 0,0002 до 0,06 мг/л) [33–36]. Он также активен в отношении S. pneumoniae, его МПК для этого микроорганизма в 2–4 раза превышают таковые оритаванцина. В отношении ванкомициночувствительных энтерококков далбаванцин равен по активности оритаванцину и тейкопланину. В отличие от оритаванцина он не действует на гликопептидорезистентные штаммы энтерококков.
Высокая активность далбаванцина в отношении ванкомициночувствительных E. faecalis и E. faecium, а также пенициллинорезистентных пневмококков и оксациллинорезистентных S. aureus была подтверждена в исследовании 6339 клинических образцов, полученных в Европе и Америке [37].
Подобно оритаванцину далбаванцин оказывает бактерицидный эффект и проявляет синергизм с ампициллином [4]. Фармакокинетические параметры препарата приведены в таблице.
Экспериментальные и клинические исследования
В исследованиях у крыс с экспериментальной пневмонией, вызванной пенициллинорезистентным S. pneumoniae или MRSA, после введения однократной дозы далбаванцина наблюдалось снижение бактериальной нагрузки [38, 39]. При экспериментальных эндокардитах, обусловленных MRSA или S. aureus с умеренной чувствительностью к гликопептидам (GISA), и острой септициемии, вызванной стафилококками, стрептококками или энтерококками, далбаванцин превосходил по активности ванкомицин и тейкопланин [40, 41].
На данный момент препарат проходит II–III фазы клинических испытаний. Его эффективность и безопасность изучаются у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, вызванных грамположительными микроорганизмами, и при других госпитальных инфекциях [4, 42]. В исследовании II фазы у больных с инфекциями кожи и мягких тканей, возбудителями которых являлись метициллиночувствительные S. aureus или MRSA, две дозы далбаванцина (1000 мг в первый день и 500 мг на 8 день) не уступали по эффективности препаратам сравнения (клиндамицин, цефтриаксон, ванкомицин или цефазолин), применяемым в виде 7–21-дневных курсов [42].
В другом открытом рандомизированном многоцентровом исследовании II фазы клинических испытаний, результаты которого были опубликованы в феврале 2005 г. (75 участников), показано, что у взрослых пациентов с катетероассоциированной бактериемией, вызванной грамположительными микроорганизмами (коагулазонегативные стафилококки, S. aureus и MRSA), далбаванцин (внутривенно 1000 мг в первый день и 500 мг на восьмой день) превосходил по эффективности ванкомицин (внутривенно 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) [43]. Эффективность далбаванцина составила 87,0 %, ванкомицина – 50,0 %. Разница была статистически значимой. Побочные явления и изменения лабораторных показателей имели в целом легкий характер и были сопоставимы в обеих группах пациентов.
Профиль безопасности далбаванцина
В доклинических исследованиях на крысах и собаках показана хорошая переносимость далбаванцина при внутривенном введении в дозах, в несколько раз превышающих предполагаемые терапевтические [38, 39]. В I и II фазах клинических испытаний также не было зарегистрировано тяжелых побочных эффектов препарата, в т. ч. ототоксичности [40, 42, 44, 45]. При легкой почечной недостаточности коррекции доз далбаванцина не требуется [46].
Перспективы применения новых гликопептидов в клинике
Фармакологические свойства новых гликопептидов делают их перспективными средствами для лечения разнообразных инфекций. Преимущества оритаванцина перед имеющимися на рынке гликопептидами:
- более широкий спектр антибактериальной активности, включающий VRE, MRSA и до некоторой степени GISA;
- наличие активности в отношении внутриклеточных форм энтерококков и стафилококков;
- быстрое развитие бактерицидного действия;
- более длительный период полувыведения.
Основным преимуществом далбаванцина перед “старыми” гликопептидами, по-видимому, является его фармакокинетический профиль, позволяющий вводить препарат 1 раз в неделю. По спектру действия далбаванцин уступает оритаванцину, так как не действует на VRE.
На основании изучения фармакологических свойств новых гликопептидов и результатов их экспериментальных и клинических исследований можно предположить, что оритаванцин будет представлять интерес для лечения инфекций, вызванных VRE. Оба новых гликопептида могут найти применение для лечения тяжелых инфекций, возбудителями которых являются мультирезистентные микроорганизмы, такие как метициллинорезистентные стафилококки или S. pneumoniae. В последнем случае новые гликопептиды имеют преимущества перед респираторными фторхинолонами в странах, где резистентность к последним достигла высокого уровня, например в Юго-Восточной Азии (уровень резистентности около 15 %) [47]. Кроме того, важной “нишей” для применения оритаванцина являются пневмококковые инфекции ЦНС, при которых фторхинолоны недостаточно эффективны [1].
Активность новых гликопептидов в отношении GISA недостаточна, чтобы рекомендовать их применение в виде монотерапии при инфекциях, обусловленных этими возбудителями [1]. Однако далбаванцин проявляет синергизм в отношении GISA с бета-лактамными антибиотиками [36]. В экспериментах на животных были получены благоприятные результаты, что является основанием для изучения эффективности оритаванцина и далбаванцина при инфекциях, вызванных GISA, у людей [4].
Таким образом, потенциальными показаниями к назначению новых гликопептидов являются [1]:
- нозокомиальная септицемия или глубокие инфекции, вызванные MRSA или VRE (только оритаванцин);
- тяжелые или рецидивирующие инфекции кожи и мягких тканей, вызванные MRSA;
- эндокардит, обусловленный резистентными микроорганизмами (в случае, когда возбудителями являются VRE, – оритаванцин в комбинации с аминогликозидами).
На основании результатов исследований на животных можно предположить эффективность оритаванцина при нозокомиальных инфекциях ЦНС, вызванных MRSA, резистентным S. pneumoniae и VRE, однако она должна быть подтверждена в клинических исследованиях. Далбаванцин плохо проникает через ГЭБ, поэтому для него такое показание менее вероятно, хотя следует изучить влияние кортикостероидов на проницаемость ГЭБ для новых гликопептидов (для ванкомицина это влияние минимально).
Таким образом, далбаванцин и особенно оритаванцин обладают рядом фармакодинамических и фармакокинетических преимуществ перед ванкомицином и тейкопланином. Кроме того, они активны в отношении некоторых антибиотикорезистентных микроорганизмов. Однако улучшенная клиническая эффективность новых гликопептидов по сравнению с применяемыми в настоящее время препаратами этой группы должна быть доказана в клинических исследованиях. Первые результаты сравнительных клинических исследований вселяют надежду [43]. В случае если новые гликопептиды будут разрешены к медицинскому применению, с целью профилактики быстрого возникновения резистентности на их использование должны быть наложены такие же ограничения, как и на использование ванкомицина и тейкопланина.
