Введение
Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда – ИМ, инсульт) продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности западных стран и России. В ЕС экономические потери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), достигли в 2005 г. 169 млрд евро, из которых 105 млрд составили расходы на их лечение, а 64 млрд пришлись на потери, понесенные в результате снижения производительности труда, преждевременной смерти больных и т. д. [1]. На научных сессиях Американской коллегии кардиологии (2007) были представлены данные, свидетельствующие о том, что прямые убытки мирового сообщества от ССЗ составляют более 400 млрд в год, каждые 26 секунд в мире случается 1 ИМ, каждые 40 секунд – 1 инсульт. В большинстве развитых стран (США, Финляндии, Великобритании, Швеции) в последние десятилетия были приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, что позволило снизить сердечно-сосудистую смертность более чем на 50 % [2].
В России болезни системы кровообращения на протяжении многих лет занимают первое место в общей структуре смертности. Каждый год от них умирают более 1 млн человек (более 700 на 100 тыс. населения). Смертность от инсульта в РФ самая высокая в Европе и в 6 раз выше, чем в США [3]. Стоимость стационарного лечения наиболее тяжелых ССЗ, по расчетам российских исследователей, составляет для ИМ 5399–38 743, для инсульта – 16 744–36 046 руб. на одного пациента [4, 5].
Повышение уровня общего холестерина (ХС) за счет липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), по данным ряда эпидемиологических исследований, является одним из основных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза. Так, в исследовании INTERHEART показано, что повышение концентрации атерогенного белка Апо В-100 в плазме крови увеличивает риск первого ИМ более чем в три раза [6].
Современные подходы, направленные на снижение сердечно-сосудистой и общей смертности (сессии Американской кардиологической ассоциации, 2006), включают:
- эффективную первичную немедикаментозную и медикаментозную профилактику атеросклероза;
- широкое внедрение образовательных программ для врачей и пациентов;
- использование современных методов диагностики ССЗ (ЯМР-томография, измерение толщины комплекса “интима-медиа” (ТИМ), внутрикоронарное ультразвуковое исследование);
- применение современных лекарственных средств, влияющих на прогноз (b-адренблокаторов, ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов АПФ, статинов);
- целевые государственные программы профилактики конкретных заболеваний, например артериальной гипертензии или инсульта.
Одной из важных задач современной медицины является снижение затрат на профилактику и лечение социально значимых заболеваний. В этой связи все большее значение приобретают вопросы соотношения стоимости и эффективности проводимой терапии.
Синтетические статины в клинической практике: место розувастатина
Ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил (ГМГ)-КоА-редуктазы (статины) появились в клинической практике более 30 лет назад, когда профессор Акира Ямомото из университетской клиники г. Осака впервые применил их при лечении девочки с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии [7]. Рандомизированные клинические исследования статинов, проведенные в последние 10–15 лет, позволили установить статистическую зависимость между снижением уровня ХС ЛПНП в плазме крови и сокращением сердечно-сосудистой и общей смертности [8–16].
Результаты клинических исследований наряду с данными о хорошей переносимости и безопасности статинов при длительном применении послужили основанием для повышения доз этих препаратов. В конце 1990-х гг. появились первые публикации об успешном применении симвастатина и аторвастатина в суточных дозах 80–160 мг [17–18].
Положительные результаты рандомизированных исследований статинов стали стимулом для разработки более эффективных представителей этого класса IV поколения – розувастатина и питавастатина (табл. 1) [19]. Первое сообщение о розувастатине было сделано на научных сессиях XII Международного общества атеросклероза в Стокгольме (июнь 2000 г.). За семь лет интенсивного клинического использования розувастатина отмечены его хорошая переносимость, безопасность, а также способность значимо снижать уровень ХС ЛПНП (до 63 %) в суточных дозах 5–40 мг/сут. Программа клинических исследований розувастатина GALAXY, которой был посвящен отдельный обзор [20], включает несколько десятков работ по изучению его влияния на липидный спектр, маркеры воспаления, ТИМ, состав и размер атеросклеротических бляшек в сонных и коронарных артериях у различных популяций больных.
В настоящее время в РФ применяются четыре оригинальных статина – флувастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин. Ловастатин и правастатин практически не используются. По данным нескольких сравнительных клинических исследований (STELLAR, MERCURY и др.), розувастатин (КресторTM) характеризуется наиболее выраженным эффектом снижения уровня ХС ЛПНП среди синтетических статинов.
В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) сравнивалась гиполипидемическая эффективность различных статинов [21] у 2431 пациента с исходными уровнями ХС ЛПНП 4,1–6,5 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) ≤ 4,5 ммоль/л. Пациенты были рандомизированы на группы, принимавшие розувастатин, аторвастатин и симвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг, правастатин – 10, 20 и 40 мг в сутки. К 6-й неделе лечения розувастатином уровень ХС ЛПНП снизился у больных в большей степени, чем при применении аторвастатина (на 8,2 %), правастатина (на 26 %) и симвастатина (на 12–18 %; p < 0,001).
Максимальное повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у больных, принимавших розувастатин, составило 9,6 %, тогда как на фоне приема других статинов этот показатель увеличился до 6,8 %. Частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП, рекомендованных Национальной образовательной программой по холестерину США (National Cholesterol Education Program – NCEP ATP III), у принимавших розувастатин пациентов была наибольшей, составив от 82 (10 мг) до 89 % (40 мг). В группе лечения аторвастатином максимальная частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП составила 85 %. Суммарные данные нескольких исследований по гиполипидемической эффективности розувастатина и аторвастатина в дозе 10 мг/сут представлены на рисунке [22–26]. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП в группах больных, получавших розувастатин, было на 6–8 % больше, чем на фоне терапии аторвастатином. Оба препарата хорошо переносились больными.
Безопасность терапии розувастатином
Интенсивные клинические исследования розувастатина, проведенные в последние два-три года в рамках проекта GALAXY, принесли новые доказательства безопасности и хорошей переносимости лечения этим статином, в т. ч. в высокой дозе (40 мг/сут).
По сообщениям зарубежной литературы, немногочисленные случаи рабдомиолиза (острого воспаления и некроза поперечно-полосатой мышечной ткани) на фоне лечения статинами были связаны с препаратами, которые катаболизируются преимущественно с участием изоформы CYP3A4 цитохрома P450. К их числу относятся ловастатин, симвастатин и аторвастатин. Препараты флувастатин, правастатин, питавастатин и розувастатин, преимущественно катаболизируемые другими изоформами цитохрома P450 (CYP2С9, CYP2С19), характеризуются улучшенной переносимостью. В частности, при их применении зарегистрировано меньшее число случаев миопатии, фатального и нефатального рабдомиолиза. Что касается розувастатина, то его регистрация в FDA была отсрочена в связи с запросом дополнительной информации о его безопасности. Эксперты FDA затребовали информацию в отношении 12 тыс. пациентов, принимавших розувастатин, что было в 2 раза больше, чем при регистрации других статинов (Insull W., 2003). Результаты дополнительного анализа оказались вполне удовлетворительными, и в октябре 2003 г. розувастатин разрешен для клинического применения в США.
Фармакокинетические исследования показали, что прием розувастатина практически не влияет на концентрацию кетоконазола, итраконазола и эритромицина, которые активно метаболизируются изоформой CYP3А4 [28–31]. В одном из последних ретроспективных анализов по безопасности розувастатина, проведенном в Великобритании, была оценена безопасность препарата в суточных дозах 5–40 мг у 16 876 больных (клинические испытания) [32]. По данным плацебо-контролируемых исследований, частота побочных реакций в группах активной терапии и плацебо оказалась практически одинаковой (52,1 и 51,8 % соответственно). Активность трансаминаз печени, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза при двукратном измерении, была зарегистрирована всего у 0,2 % больных, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с ВГН – не более чем у 0,3 % пациентов, принимавших розувастатин. Случаи миопатии отмечены у 0,03 % больных. Зарегистрирован всего один случай рабдомиолиза у пациента, получавшего комбинированную терапию розувастатином 20 мг/сут и гемфиброзилом.
Наиболее убедительные данные по долгосрочной (18–24 месяца) безопасности розувастатина в дозе 40 мг/сут получены в регрессионных исследованиях. В исследовании ASTEROID [33] более 500 пациентов принимали его в течение двух лет. Лишь у 0,2 % больных отмечено повышение активности аланинаминотрансферазы более 3 ВГН, а у 1,2 % – бессимптомное повышение КФК более 5 ВГН. Не выявлено ни одного случая миопатии и рабдомиолиза. В 12-недельном исследовании EXPLORER [34] изучались гиполипидемическая эффективность и переносимость розувастатина в монотерапии (n = 234) и комбинации с ингибитором кишечной абсорбции холестерина эзетимибом (10 мг/сут; n = 238). Побочные реакции наблюдались у 9,1 % пациентов при монотерапии розувастатином и у 6,7 % больных, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб. Отмена лечения в связи с развитием побочных реакций потребовалась в 1,3 и 0,8 % случаев соответственно. Различия между группами не были статистически достоверными.
Фармакоэкономические исследования розувастатина
К настоящему времени доказано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются “стратегическими” препаратами для лечения больных атеросклерозом, способными снижать сердечно-сосудистую и общую смертность [8]. Уменьшение сердечно-сосудистой смертности при лечении статинами – это математическая функция, зависящая от двух переменных: степени снижения уровня ХС ЛПНП и длительности терапии [36]. Риск сердечно-сосудистых осложнений может снижаться более чем на 50 %, если пациентов лечить достаточно долго (более шести лет) со снижением уровня ХС ЛПНП более чем на 1,5 ммоль/л от исходного значения. В этой связи большое значение приобретает стоимость терапии, поэтому важно оценивать не только гиполипидемическую эффективность статина, но и соотношение эффективности и стоимости лечения. Использование результатов сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности лекарственных средств является основой при проведении моделирования в рамках фармакоэкономического анализа. Более высокая эффективность розувастатина в отношении суррогатных конечных точек (абсолютное и относительное снижение уровня ХС ЛПНП) по сравнению с другими статинами при их сопоставимой цене (или предположительно большей цене розувастатина) может стать ключевым фактором клинико-экономических преимуществ розувастатина в повседневной клинической практике.
В зарубежной литературе большое внимание уделяется вопросам соотношения стоимости и эффективности терапии статинами [37–40]. Подобные исследования стали проводиться и в РФ [41]. Следует оговориться, что прямая экстраполяция результатов западных фармакоэкономических исследований на российскую клиническую практику неприемлема, однако некоторые выводы этих работ могут быть полезны. В 2005 г. опубликованы результаты двух фармакоэкономических исследований розувастатина в сравнении с другими статинами (аторвастатином, правастатином и симвастатином) у пациентов с гиперхолестеринемией, проведенных в Великобритании и США [42, 43]. Данные об эффективности статинов были взяты из упоминавшегося выше исследования STELLAR [21].
В проведенном в Великобритании фармакоэкономическом исследовании [42] рассчитывались параметр “стоимость/эффективность” и показатель прироста эффективности затрат (ICER). Последний показывает, каких дополнительных вложений требует достижение одной дополнительной единицы эффективности при использовании более эффективной технологии или метода лечения, в данном случае – более эффективного препарата розувастатин. При анализе показателя ICER разница между издержками двух альтернативных вариантов лечения делится на разницу в их эффективности. Цены на лекарственные средства в британском исследовании были взяты из Британского Национального Формуляра (сентябрь 2003 г.) (табл. 2). Согласно полученным данным, наименее дорогостоящим среди оригинальных статинов оказался правастатин в суточной дозе 10 мг. Стоимость статинов при назначении высоких доз была идентичной. Генерик симвастатина во всех дозах (кроме 80 мг/сут) был дешевле других статинов. Следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе пока нет доказательных данных по гиполипидемической эффективности статинов-генериков в дозах 40–80 мг/сут.
При расчете параметра “стоимость/эффективность” (затраты на 1 % снижения уровня ХС ЛПНП) применение розувастатина оказалось наиболее выгодным при всех дозировках, за исключением применения генерика симвастатина в дозе 20 мг/сут (по сравнению с такой же дозой розувастатина). При расчете того же параметра по затратам на достижение целевого уровня ХС ЛПНП (Европейские рекомендации 2003 г.) применение розувастатина также было экономически целесообразным, включая сравнение с генериком симвастатина.
В 2004 г. проведено российское фармакоэкономическое исследование, в котором оценивалась эффективность применения розувастатина по сравнению с аторвастатином, симвастатином и правастатином [41]. Стоимость лекарств, использованная при расчете параметра стоимость/эффективность, была взята из прайс-листов национального дистрибьютора “Протек” по состоянию на 1.07.2004. В исследовании применялась методика моделирования (построение древа решений) с использованием программы Data 3.5 (TreeAge Soft). При проведении анализа учитывали только затраты на гиполипидемические препараты. Использованы данные по эффективности статинов, полученные в нескольких сравнительных клинических исследованиях (STELLAR, MERCURY I). В качестве критериев оценки эффективности этих препаратов выбраны следующие: достижение целевого уровня ХС ЛПНП (NCEP ATP III), отношения уровней общего ХС и ХС ЛПВП, аполипопротеинов В и AI. В итоге с учетом результатов исследования STELLAR оказалось, что применение розувастатина является не только эффективным с точки зрения снижения уровня липидов, но и наиболее выгодным по параметру “стоимость/эффективность” (табл. 3) [41].
Новые направления коррекции гиперхолестеринемии
По результатам завершенных клинических исследований, остаточный сердечно-сосудистый риск при лечении статинами составляет 60–70 %. Следовательно, необходим поиск новых подходов, направленных на дальнейшее снижение смертности при фармакотерапии атеросклероза. На научных сессиях Американской кардиологической ассоциации (Чикаго, ноябрь 2006 г.) и заседаниях Американского колледжа кардиологии (Новый Орлеан, март 2007 г.) активно обсуждались вопросы снижения целевых уровней липидов для больных очень высокого риска и стратегии по повышению уровня ХС ЛПВП.
Особый интерес вызвал доклад, посвященный основным результатам рандомизированного исследования METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) [35]. Это классическое регрессионное исследование проводилось на популяции больных, имеющих гиперхолестеринемию с низким риском осложнений атеросклероза. Обоснованием для его проведения были следующие положения:
- определяемая ультразвуковым методом ТИМ является достоверным маркером атеросклеротического поражения сосудов, относящимся к кардиоваскулярным факторам риска и предикторам сердечно-сосудистых событий;
- влияние статинов на прогрессирование ТИМ изучено в рамках вторичной профилактики у пациентов высокого риска с повышенным уровнем ХС ЛПНП;
- необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности применения статинов у пациентов низкого риска с субклиническим атеросклерозом.
Согласно дизайну исследования METEOR, 702 пациента принимали розувастатин по 40 мг/сут, 282 – плацебо. Через 2 года наблюдения исследование завершили 530 и 208 больных соответственно. Первичной конечной точкой исследования было изменение максимальной ТИМ в 12 сегментах сонных артерий. Средний возраст больных (60 % мужчины) составлял 57 лет, курили 16–22 % пациентов, артериальная гипертензия выявлена у 20 % участников исследования. Средний исходный уровень ХС ЛПНП – 155 мг/дл (3,96 ммоль/л). Среднее снижение уровня ХС ЛПНП за 2 года терапии в группе розувастатина составило 49 %, повышение уровня ХС ЛПВП – 8 %, снижение уровня ТГ – 15,7 %. На фоне приема розувастатина был достигнут достаточно низкий средний уровень ХС ЛПНП – 78 мг/дл (2,01 ммоль/л). Максимальный показатель ТИМ в группе розувастатина уменьшился на 0,0014 мм, а в группе плацебо возрос на 0,0131 мм (p < 0,001). Лечение розувастатином хорошо переносилось, частота серьезных и несерьезных побочных реакций в группах плацебо и розувастатина не различалась. Таким образом, у больных среднего возраста с низким риском ИБС (< 10 % по Фремингемской шкале 10-летнего риска) и доказанным субклиническим атеросклерозом терапия розувастатином в течение 2 лет предупреждала увеличение ТИМ. На фоне приема плацебо наблюдалось статистически значимое прогрессирование атеросклероза. В группе больных, получавших розувастатин, прогрессирование атеросклероза отсутствовало и, напротив, отмечалась тенденция к его регрессу (статистически не достоверная); статистически значимый регресс прослеживался только в отношении максимальной ТИМ сегментов общей сонной артерии.
Большой интерес специалистов вызвали результаты вторичного анализа данных исследования ASTEROID, в котором оценивалась гиполипидемическая терапия у 1455 пациентов [43]. Показано, что шансы на регрессию коронарного атеросклероза, по данным внутрикоронарного ультразвукового исследования, существенно возрастают, если уровень ХС ЛПНП на фоне терапии статинами снижается в течение 2 лет не менее чем на 37 % c одновременным повышением уровня ХС ЛПВП на 7–8 %. Чаще всего обратное развитие атеросклероза наблюдалось у пациентов, у которых удавалось достичь (и поддерживать!) содержание ХС ЛПНП не более 87 мг/дл (≤ 2,3 ммоль/л). Средние показатели липидного спектра у пациентов со значительной регрессией коронарного атеросклероза (n = 370) были следующими: общий ХС – 4,02 ммоль/л, ТГ – 1,46 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,15 ммоль/л, ХС ЛПНП – 2,08 ммоль/л.
Данные современных регрессионных исследований (ASTEROID, REVERSAL, METEOR) позволяют говорить о возможности проведения эффективного и безопасного “курсового” лечения статинами. Они также свидетельствуют о том, что, чем меньше уровень ХС ЛПНП, тем это лучше, по крайней мере для лиц с документированным коронарным атеросклерозом и высоким риском его осложнений. В нынешнем научном сезоне впервые сделан акцент на том, что при выборе статинов следует учитывать не только уровень ХС ЛПНП, но и влияние такого лечения на состояние обратного транспорта ХС (повышение уровня ХС ЛПВП).
Своего рода сенсацию вызвало представленное на заседании Американской коллегии кардиологии сообщение Stein E. (2007) о первом клиническом опыте (10 человек) применения принципиально нового лекарственного средства ISIS 301012, относящегося к новому классу гиполипидемических препаратов (ингибиторы секреции аполипопротеинов В-100 второго поколения). Подкожная инъекция ISIS 301012 в дозе 200 или 300 мг в неделю в дополнение к стандартной терапии статинами позволяет снижать уровень ХС ЛПНП у больных гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии ниже 90 мг/дл. Столь низкий уровень у пациентов с этой редкой патологией (встречаемость – 1 случай на 1 млн населения) был достигнут впервые в мире. Но, прежде чем этот класс препаратов войдет в широкую клиническую практику, потребуются дальнейшие клинические исследования.
