В опубликованном ранее обзоре [1] была показана высокая эффективность оксалиплатина при многих злокачественных опухолях, в основном при лечении распространенного колоректального рака.
В настоящее время оксалиплатин наряду с иринотеканом и ингибиторами тимидилатсинтетазы (5-фторурацил, капецитабин, УФТ, ралтитрексид, S-1) прочно занял свое место в терапии колоректального рака. Получили развитие новые терапевтические режимы.
Grothey A. и соавт. [2] опубликовали результаты исследования терапевтической схемы капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14 дни + оксалиплатин 70 мг/м2 в 1 и 8 дни (XELOX) в сравнении со схемой капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14 дни + иринотекан 100 мг/м2 в 1 и 8 дни (XELIRI) у 161 больного в 1 линии химиотерапии колоректального рака. Эффективность режимов составила 49,3 и 37,5 % соответственно, время до прогрессирования 6,6+ и 8,2 месяцев. Общая выживаемость больных в группах была схожей – 17,7 и 17,8 месяцев [3].
Интерес представляет сравнительное изучение комбинации оксалиплатин 85 мг/м2 + иринотекан 200 мг/м2 каждые 3 недели в сравнении с иринотеканом 350 мг/м2 каждые 3 недели во 2 линии после применения 5-фторурацилсодержащих режимов. Были отмечены значительное повышение частоты общего эффекта (21,3 против 7 %), увеличение времени до прогрессирования (5,3 против 2,8 месяцев), общей выживаемости (13,4 против 11,1 месяцев) у 628 больных [4].
В настоящее время активно исследуются комбинации препаратов так называемой “таргетной терапии”. Это цетуксимаб (Эрбитукс) – ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста и бевацизумаб (Авастин) – ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста в сочетании с лучшими режимами химиотерапии.
На ESMO 2004 van Cutsem Е. и соавт. представили выдающиеся результаты, включающие оксалиплатин химиотерапии FOLFOX-4 в сочетании с цетуксимабом 250 мг/м2 еженедельно (первая доза 400 мг/м2). При лечении 43 больных с гиперэкспрессией EGFR полная ремиссия была достигнута в 5 % случаев, частичная – в 76 %. Семи пациентам была выполнена радикальная резекция метастазов в печень, остальные продолжают лечение. У 17 % больных отмечали длительную стабилизацию заболевания [5].
Meyerhardt J.A. и соавт. исследовали комбинацию XELOX в сочетании с эрлотинибом (Тарцева) – низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эндотелиального фактора роста. У 20 пациентов с распространенным колоректальным раком, ранее получавших химиотерапию, общая эффективность лечения составила 20 %, со стабилизацией болезни длительностью более 4 месяцев еще у 64 % [6]. В другом исследовании применялась комбинация FOLFOX-4 с ингибитором ангиогенеза PTK/ZK (в дозе 1250 мг/сут, постоянно), общая эффективность у 35 больных составила 53 %, время до прогрессирования – 11,2 месяцев, общая выживаемость – 18,6 месяцев. [7].
C конца 1980-х гг. единственным эффективным и принятым в качестве стандарта режимом адъювантной химиотерапии колоректального рака являлась комбинация 5-фторурацил + кальция фолинат. Только в 2004 г. были опубликованы данные об эффективном добавлении в эту схему оксалиплатина (FOLFOX-4 в сравнении с LV5FU2, исследование MOSAIC) [8]. В результате было достигнуто статистически значимое снижение риска рецидива (для всех стадий на 24 %, для II стадии на 21 %, для III стадии на 25 %), а также улучшение показателей трехлетней безрецидивной выживаемости. Полученные данные позволили рекомендовать в качестве стандарта адъювантной химиотерапии комбинацию оксалиплатин + кальция фолинат + 5-фторурацил (FOLFOX-4) при раке толстой кишки в стадии Dukes C. Продолжаются активные исследования схем с включением оксалиплатина в сочетании с препаратами таргетной терапии в адъювантное лечение и при распространенной форме рака.
Большие успехи были достигнуты при использовании оксалиплатина в лечении рака желудка. Добавление оксалиплатина в дозе 100 мг/м2 к режиму ELF у 39 пациентов с распространенным раком желудка привело к общему эффекту у 51 % [9]. Время до прогрессирования составило 5,8 месяцев, общая выживаемость – 8,2 месяцев. Сходный режим, включавший оксалиплатин 130 мг/м2 в день 1, кальция фолинат 200 мг + 5-фторурацил 500 мг + этопозид 100 мг в 1–5 дни, был исследован Zhang W.M. и соавт. [10]. Общая эффективность составила 64 %, общая выживаемость – 11,5 месяцев.
Комбинация оксалиплатина 130 мг/м2 и ралтитрексида (Томудекс) 3 мг/м2 изучалась у 47 больных местно-распространенным и метастатическим раком желудка [11]. Общий эффект составил 35,7 %.
Комбинация оксалиплатина 85 мг/м2 и иринотекана 200 мг/м2 каждые 3 недели была эффективна у половины из 29 больных со средним временем до прогрессирования и общей выживаемостью 5,5 и 8,5 месяцев соответственно [12].
Еженедельный режим Оксалиплатин 40 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2 + кальция фолинат 250 мг/м2 в течение 8 недель оценивался у 17 больных старше 70 лет [13]. Были зафиксированы 2 полные и 6 частичных ремиссий (общая эффективность – 47 %), время до прогрессирования – 5,9 месяцев.
Al-Batran S. и соавт. [14] представили результаты применения схемы, включавшей оксалиплатин 85 мг/м2 (2 часа), кальция фолинат 500 мг/м2 (2 часа) и 5-фторурацил 2600 мг/м2 (24 часа) у 41 больного распространенным раком желудка. Общая эффективность режима составила 43 %, общая выживаемость – 9,6 месяцев.
В Великобритании проводится большое рандомизированное исследование по сравнению стандартного режима цисплатин + 5-фторурацил + эпирубицин с режимами, в которых цисплатин заменяли оксалиплатином, а 5-фторурацил – капецитабином (режимы цисплатин + эпирубицин + капецитабин, оксалиплатин + эпирубицин + 5-фторурацил и оксалиплатин + эпирубицин + капецитабин). На ASCO 2003 были представлены данные об эффективности этих режимов у 176 больных [15]. Эффективность стандартного режима составляла 31 %, экспериментальных – 35, 33 и 52 % соответственно. На этом этапе комбинация оксалиплатин 130 мг/м2 + эпирубицин 50 мг/м2 каждые 3 недели и капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14 дни продемонстрировала высокую активность.
Мы имеем опыт применения оксалиплатина в сочетании с длительными инфузиями 5-фторурацила или капецитабином. Пример эффективного лечения больной Ф. 54 лет с распространенным раком желудка с множественными метастазами в печень (гистология: умеренно-дифференцированная аденокарцинома при биопсии опухоли желудка и метастаза в печень). В июне 2003 г. по поводу основного заболевания начата химиотерапия: оксалиплатин 60 мг/м2 2-часовая инфузия 1 раз в 2 недели, кальция фолинат 100 мг/м2 2-часовая инфузия, затем 5-фторурацил 1,5 г/м2 24-часовая инфузия еженедельно. В дальнейшем доза 5-фторурацила была повышена до 2 г/м2. В этом режиме больная получала лечение до сентября 2003 г., когда инфузии 5-фторурацила и кальция фолината были заменены капецитабином 2 г/м2/сут в 1–14 дни. При очередном контрольном обследовании в феврале 2004 г. была отмечена выраженная положительная динамика в печени (по данным МРТ, см. рисунок) и желудке (по данным гастроскопии). Длительность лечения к настоящему времени составила 17 месяцев.
При местно-распространенном и метастатическом раке поджелудочной железы используется комбинация гемцитабина 1 г/м2 (10 мг/м2/мин) в день 1 и оксалиплатина 100 мг/м2 в день 2 каждые 2 недели (GEMOX). Этот режим сравнивался с гемцитабином 1 г/м2, назначаемым еженедельно [16]. В исследование было включено 326 больных. Отмечены значительное повышение частоты общего ответа (28,7 против 16,7 %, р = 0,02) и клинического улучшения (38,9 против 29,2 %), увеличение времени до прогрессирования (5,5 против 3,7 месяцев, р = 0,04). Общая выживаемость составила соответственно 7,1 и 9 месяцев.
Комбинация GEMOX оценивалась у 30 больных с прогрессированием после применения гемцитабина в стандартном режиме [17]. Общая эффективность составляла 23,3 %, время до прогрессирования – 5 месяцев.
При раке яичников были продолжены исследования различных комбинаций оксалиплатина. Комбинация оксалиплатина 100 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели, использованная у 13 больных с платиначувствительными опухолями яичника, была эффективна в 53,9 % случаев (среднее время до прогрессирования после платинасодержащих режимов составило 23,5 месяца) [18]. У 29 пациентов, ранее получавших платинасодержащие режимы, оценивалось сочетание оксалиплатина 50 мг/м2, винорельбина 25 мг/м2 в 1 и 8 дни и гефитиниба 250 мг/сут постоянно (гефитиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эндотелиального фактора роста). У резистентных к платине больных общий эффект составил 23 % с временем до прогрессирования 5,2 месяцев, у чувствительных – 90 % и 6,6 месяцев [19]. У 38 больных платинарезистентным раком яичников, ранее получавших в т. ч. и таксаны, комбинация FOLFOX-4 была эффективна в 29 % случаев с временем до прогрессирования 4,8 месяцев и общей выживаемостью 10,1 месяцев [20].
При немелкоклеточном раке легкого также была продолжена оценка эффективности оксалиплатина. Сочетание оксалиплатина 65 мг/м2 и гемцитабина 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни, применявшаяся в 1 линии у 14 больных, была эффективна в 43 % случаев [21].
Комбинация оксалиплатина 130 мг/м2 и паклитаксела 175 мг/м2 каждые 3 недели была эффективна у 34,2 из 38 больных. Время до прогрессирования составило 4,3 месяцев, общая выживаемость – 9,2 месяцев [22].
У 18 пациентов с платинарезистентной герминогенной опухолью яичка Pectasides D. и соавт. [23] оценивали эффективность комбинации оксалиплатина 85 мг/м2 в 1 и 15 дни и иринотекана 80 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни. Были зафиксированы 4 полные и 3 частичные ремиссии (общий эффект – 40 %). Трое из четырех больных с полным эффектом живы 11+, 14+ и 19+ месяцев.
При мезотелиоме изучался режим, включавший оксалиплатин 80 мг/м2 и гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни. Его общая эффективность составила 40 % с временем до прогрессирования 7 месяцев и однолетней выживаемостью 60 % [24].
У 18 больных метастатическим раком молочной железы, получавших ранее антрациклины и таксаны, использовалась комбинация оксалиплатина 130 мг/м2 в день 1 и капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14 дни. Частота полной и частичной ремиссии составила 33 %, время до прогрессирования – 5,5 месяцев [25].
Таким образом, оксалиплатин (Элоксатин) быстро входит в практику лечения больных с самыми различными опухолями. Его основными характеристиками являются высокая собственная активность, синергизм с другими цитостатическими и “таргетными” препаратами, низкая токсичность.
В свете все более широких показаний к назначению оксалиплатина прилагаются определенные усилия, направленные на уменьшение выраженности основного побочного эффекта этого препарата – нейротоксичности. De Gramont провел исследование OPTIMOX, в котором оксалиплатин применялся в дозе 130 мг/м2 каждые 2 недели в качестве индукционного лечения, которое затем продолжалось без него (только 5-фторурацил + кальция фолинат). Через некоторое время возобновлялось лечение оксалиплатином. В результате в сравнении с больными, получавшими схему FOLFOX-4, частота развития нейропатии III степени снизилась до 13 против 19 %. Подобная тактика снижения нейротоксичности изучается.
Определенный интерес представляет исследование по введению 1 г кальция глюконата и 1 г магния сульфата до и после введения оксалиплатина. По сравнению с больными, не получавшими кальций/магниевую премедикацию, это приводило к значительному снижению частоты случаев отмены химиотерапии в связи с III степенью нейротоксичности (4 против 20 %, р = 0,000003), частоты хронической нейротоксичности III степени (0 против 31 %, р = 0,0016), нейротоксичности всех степеней (33 против 53 %) и ларингоспазма (0 против 9 %, р = 10-8) [26].
Таким образом, оксалиплатин является одним из самых эффективных противоопухолевых препаратов с новыми перспективами его научного изучения и практического использования.
;){kind=link}