Введение
Повышение уровня гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2) усиливает инсулинорезистентность, приводит к снижению чувствительности b-клеток, а затем к нарушению секреции инсулина. Наиболее очевидно этот дефект проявляется в связи с приемом пищи уже при манифестации СД2. Недостаточность функции b-клеток поджелудочной железы прогрессирует параллельно течению заболевания (рис. 1).
В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показано, что естественное течение СД2 сопровождается прогрессирующим снижением функции b-клеток независимо от характера проводимой терапии.
В последние годы большое внимание уделяется разработке новых подходов к лечению СД2 на основе действия эндогенных инсулинотропных пептидов. После приема глюкозы с пищей наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое отмечается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня глюкозы в крови. Этот эффект был назван инкретиновым.
Основные механизмы действия инкретинов
Инкретины относятся к классу гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Около 70 % постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно этим эффектом, который значительно снижен у больных СД2 и у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).
Среди пептидов, вырабатываемых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в ответ на поступление пищи, наибольший интерес представляет глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). У здоровых людей ГПП-1 вырабатывается в стенке кишечника, стимулирует первую фазу секреции инсулина и увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина [1, 6, 7] (рис. 2).
ГПП-1 представляет собой продукт гена, кодирующего глюкагон [1, 6]. Экспрессия этого гена происходит не только в a-клетках поджелудочной железы, но и в L-клетках слизистой оболочки тонкого кишечника [4]. L-клетки – самые многочисленные эндокринные клетки кишечника. В них первичный продукт трансляции гена проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в a-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов – ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 имеет короткий период полужизни – 60–90 секунд [5, 7, 10]. Элиминация ГПП-1 из циркуляции осуществляется тремя основными путями: почечной и печеночной экскрецией, а также деградацией в кровотоке. Под влиянием дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) происходит его быстрая инактивация с образованием неактивных метаболитов, выступающих в роли агонистов ГПП-1 рецепторов [4, 11].
Регуляция секреции ГПП-1 происходит следующим образом. ГПП-1 выделяется в системный кровоток после приема пищи. Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, а также прямым воздействием пищи на L-клетки [5, 7, 13]. Существует проксимально-дистальная петля регуляции ответа L-клеток на пищевые компоненты. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 минут) – фаза раннего выделения ГПП-1 под влиянием гормональных и нервных факторов; вторая (поздняя; 30–60 минут) – инициируется прямым контактом пищевых компонентов с L-клетками. Уровень ГПП-1 в течение суток четко коррелирует с продукцией инсулина [1, 14]. Отмечается более низкая концентрация ГПП-1 натощак, которая стремительно возрастает с началом приема пищи [1, 4, 10]. ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и в значительной степени потенцирует инсулинотропную активность самой глюкозы (рис. 3).
Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать развития выраженной гипогликемии. ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона. Он является необходимым компонентом для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе и адекватной постпрандиальной секреции инсулина.
ГПП-1 замедляет опорожнение желудка [2, 8], снижает желудочную и панкреатическую секрецию. Действие ГПП-1 на замедление опорожнения желудка представляет интерес в плане влияния на снижение прандиальной гипергликемии [13, 16, 19]. Постпрандиальный рост гликемии четко зависит от скорости опорожнения желудка. Таким образом, ГПП-1, замедляя скорость опорожнения желудка, тормозит поступление компонентов пищи из желудка в тонкую кишку, что оказывает влияние на прандиальный подъем глюкозы.
Кроме того, ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [1, 7, 10].
Чрезвычайно важны в клиническом плане b-цитотрофические эффекты ГПП-1, выявленные у животных [1, 2, 10]. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показаны цитопротективные эффекты ГПП-1, включающие увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков Лангерганса, усиление дифференцировки новых b-клеток из клеток – предшественниц эпителия панкреатического протока [4, 15]. Таким образом, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные [16].
Нормальное количество b-клеток поддерживается взаимодействием (равновесием) процессов пролиферации и апоптоза. Один из механизмов увеличения массы b-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1 на b-клетки [9, 13]. Другим механизмом является повышение b-клеточной пролиферации [1, 8, 15]. Все это свидетельствует о возможности использования препаратов ГПП-1 при патологических состояниях, сопровождающихся повышенным апоптозом b-клеток.
ГПП-1 обладает рядом важных метаболических эффектов [1, 7, 10]. Он улучшает периферическую чувствительность к инсулину, способствует активному поглощению глюкозы печенью, мышечной и жировой тканями, влияет на различные системы организма: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему [1, 4, 10]. В результате ГПП-1 оказывает кардио- и нейропротективное действие, что приводит к улучшению памяти, стимуляции диуреза [3, 7, 12].
Новый сахароснижающий препарат эксенатид (Баета)
Современные лекарственные средства, применяемые для лечения СД2, несмотря на свою высокую сахароснижающую активность, достаточно часто вызывают увеличение массы тела пациентов, что является нежелательным побочным эффектом при использовании данных лекарственных средств у больных СД2 с ожирением. В ряде исследований показано, что прогрессирование ожирения характерно для лечения СД2 многими препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, инсулином. Из антидиабетических средств только бигуаниды (метформин) и в меньшей степени акарбоза обладают анорексигенным и антиадипогенным эффектами. Таким образом, возникла необходимость в создании новых сахароснижающих препаратов, не только обладающих выраженным гипогликемическим действием, но и способствующих снижению массы тела больных.
Вещество эксендин-4 было получено из слюны ящерицы-ядозуба, и на основании строения данного белка создан его синтетический аналог – эксенатид. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50 % совпадает с ГПП-1 человека. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. Кроме того, при подкожном введении эксенатида пациентам с СД2 пик его концентрации в плазме отмечался через два-три часа, а период полужизни составлял два–шесть часов. Эти фармакологические свойства эксенатида позволяют использовать его для лечения в виде двух подкожных инъекций в сутки (перед завтраком и ужином), что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток. Таким образом, эксенатид можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии СД2.
Клинические исследования
Эффективность эксенатида изучалась в ряде международных исследований.
Исследование эксенатида. Проведено многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности терапии больных СД2 эксенатидом и плацебо в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или их комбинацией. Исследование продолжалось 30 недель и включало 1446 больных СД2 с неудовлетворительной компенсацией заболевания при предшествующей терапии пероральными сахароснижающими препаратами в суб- или максимальных дозах. Средний исходный уровень гликированного гемоглобина (HbА1с) составлял 8,4 ± 1,1 %. По окончании 4-недельного начального плацебо-периода, пациенты тройным слепым методом были рандомизированы для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в сутки подкожно за 15 минут перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки оценивали уровень HbА1с, показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии, уровни базального инсулина и проинсулина, массу тела пациентов и количество больных, достигших HbА1с ≤ 7 %. Статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена отмечалось во всех группах пациентов, получавших эксенатид.
Максимальный эффект был достигнут на фоне приема последнего в дозе 10 мкг как по уровню HbА1с, так и по другим показателям, в т. ч. снижению массы тела. Достоверные изменения HbА1с были получены уже через 4 недели после начала лечения. Среднее снижение уровня HbА1с составило 0,4–0,55 % при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77–0,86 % – при дозе 10 мкг. В группе плацебо этот показатель увеличился на 0,08–0,23 %. Достоверного влияния сопутствующей терапии на эффективность лечения эксенатидом выявлено не было, за исключением показателей массы тела и глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших метформин и его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины. Снижение массы тела наблюдалось даже у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, терапия которыми обычно ассоциирована с увеличением массы тела. Показательно, что снижение массы тела было достоверным и отмечалось независимо от наличия и выраженности побочных эффектов (тошноты и рвоты).
По окончании 30 недель лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследования, во время которой (в течение 4 недель) получали эксенатид в дозе 5 мкг, а далее в дозе 10 мкг два раза в сутки в сочетании с исходной пероральной терапией. Результаты оценивались на 52-й и 82-й неделе. К 82-й неделе значимое снижение уровня HbА1с было достигнуто у всех пациентов, в т. ч., получавших плацебо в течение первых 30 недель. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbА1с оставался стабильным. Кроме того, отмечалось дальнейшее снижение уровня гликемии натощак и массы тела. Среди пациентов, получавших 10 мкг эксенатида, уровень HbА1с ≤ 7 % наблюдался у 62 % пациентов. При сочетании эксенатида и метформина к 82-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 1).
Исследование Н80-МС-GWAA. В рандомизированном открытом исследовании Н80-МС-GWAA изучалась эффективность применения эксенатида по сравнению с инсулином гларгин на протяжении 26 недель у больных СД2, не достигших адекватного контроля при комбинированной терапии максимальными дозами метформина и препаратами сульфонилмочевины. В группе эксенатида пациентам инъекции препарата назначали по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и ужином) в течение 4 недель, затем – по 10 мкг дважды в сутки. В группе инсулина гларгин препарат назначали в начальной дозе 10 Ед (на ночь), затем дозу увеличивали по 2 Ед каждые 3 дня до достижения гликемии натощак < 5,6 ммоль/л. Дозы метформина и препаратов сульфонилмочевины оставались прежними, за исключением случаев развития гипогликемических состояний, когда рекомендовалось снизить дозу препаратов сульфонилмочевины на 50 %.
Достоверное снижение уровня HbA1c отмечалось в обеих группах пациентов на 1,1 %. Одинакова была и доля участников, достигших уровня HbA1c ≤ 7 %. Применение эксенатида вызывало достоверное снижение массы тела на 1,9 кг, в то время как у пациентов, принимавших инсулин гларгин, она увеличилась на 1,8 кг. Потеря массы тела была большей среди пациентов на эксенатиде, отмечавших продолжительную тошноту. Среди тех, кто не указал ни одного эпизода тошноты (n = 120), снижение массы тела также было значительным (-1,9 кг).
Исследование Н80-МС-GWAD. Интересные данные получены в рандомизированном открытом исследовании Н80-МС-GWAD с аналогичным дизайном при изучении эффективности терапии эксенатидом по сравнению с инсулином аспарт на протяжении 52 недель у больных СД2, не достигших адекватного контроля с помощью комбинации метформина и препаратов сульфонилмочевины в суб- и максимальных дозах. В группе эксенатида пациенты получали инъекции препарата по 5 мкг дважды в сутки (перед завтраком и ужином) в течение 4 недель, затем – по 10 мкг дважды в сутки. Инсулин аспарт титровался до достижения целевых значений гликемии натощак < 7,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии < 10,0 ммоль/л. Дозы пероральных препаратов не изменялись.
Достоверное снижение уровня HbA1c отмечалось в обеих группах пациентов: в группе эксенатида на 1,01 % при исходном уровне 8,67 %, в группе инсулина аспарт – на 0,86 % при исходном уровне 8,6 %. Гликемия натощак снижалась больше у пациентов, получавших инсулин аспарт, однако межгрупповые различия по этому показателю не были статистически значимы. В группе эксенатида отмечалось достоверное снижение массы тела во время всех визитов, в то время как группа инсулина аспарт характеризовалась увеличением массы тела. После 52 недель лечения эксенатидом отмечалось достоверное по сравнению с исходным уровнем повышение индекса инсулинорезистентности НОМА (Homeostasis model assessment) на 18, 8%.
Результаты двух приведенных выше исследований представлены в табл. 2.
Новые возможности в лечении СД2 связывают с лекарственной формой эксенатида длительного высвобождения (эксенатид-ЛАР), которая в настоящее время не зарегистрирована в России. Данная форма препарата позволяет применять его в режиме одной инъекции в неделю с достижением как выраженного сахароснижающего эффекта (снижение уровня HbA1c на 1,4–2,0 %), так и уменьшения массы тела в среднем на 4 кг.
Исследование эксенатида-ЛАР. В исследовании эксенатида-ЛАР участвовали 45 пациентов с СД2, у которых компенсация не была достигнута на фоне приема метформина и соблюдения субкалорийной диеты. Эксенатид-ЛАР назначали в дозах 0,8 и 2,0 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю на протяжении 15 недель. Исходно уровень HbA1c составлял 9,2 ± 2,1 %, уровень глюкозы крови натощак (ГКН) – 10,6 ± 3,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) – 29,2 ± 1,5 кг/м2.
В конце исследования выявлено снижение уровня HbA1c на 1,4 % для дозы эксенатида-ЛАР 0,8 мг и на 1,7 % для дозы 2,0 мг. Снижение уровня HbA1c < 7 % зафиксировано у 86 % пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг. Снижение уровня ГКН в среднем составило 2,2 ± 0,5 ммоль/л. У пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг, через 15 недель отмечалось снижение массы тела в среднем на 3,8 ± 1,4 кг. У пациентов, получавших эксенатид-ЛАР в дозе 0,8 мг, снижения массы тела не было отмечено [20].
Заключение
Таким образом, терапия эксенатидом (Баета), приводящая к нормализации углеводного обмена путем снижения уровня HbA1c и гликемии в сочетании c уменьшением массы тела и низким риском гипогликемий, является патогенетической и направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Перечисленные особенности эксенатида позволяют использовать его для лечения больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии при использовании пероральной сахароснижающей терапии на этапе, предшествующем назначению инсулина.
