Вирусный гепатит С занимает существенное место в структуре заболеваемости и смертности. В мире хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) страдает около 3 % населения, что составляет примерно 180 млн человек; носителями вируса гепатита C (ВГС) только в Европе являются более 4 млн людей [1]. Прогноз при ХГС зависит от скорости прогрессирования фиброза печени, который развивается у 15–40 % пациентов [2–4]. Кроме того, ХГС – ведущая причина гепатоцеллюлярной карциномы, риск развития которой составляет 1–4 % в год [5]. Ежегодно ХГС приводит к смерти более 350 тыс. человек [6, 7]. По числу летальных исходов в США (15–25 тыс. в год, 1 % всех смертей) он опережает СПИД [8–10]. Экономические расходы, связанные с заболеванием, составили в США в 2009 г. 30 млрд долл., а к 2029 г. ожидается их увеличение до 85 млрд [11].
Лечение ХГС остается неизменным на протяжении многих лет. Стандартным режимом терапии является комбинация пегинтерферона и рибавирина. Однако она обладает массой существенных недостатков. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при применении данной комбинации к больным инфекцией, вызванной самым распространенным в Европе и Северной Америке генотипом 1 ВГС не превышает 40–50 % [10–14]. Комбинация пегинтерферона и рибавирина плохо переносится пациентами, что усугубляется необходимостью проведения длительных курсов лечения (24–48 недель), и способствует развитию резистентности у возбудителя. В связи с непереносимостью интерферона или наличием противопоказаний к его применению эту комбинацию не может получать значительная часть больных [15–20].
Телапревир и боцепревир
Поиск новых лекарственных средств лечения ХГС, продолжавшийся на протяжении более чем 20 лет, прошедших с момента обнаружения его возбудителя, увенчался успехом лишь в последние годы. Так, в 2011 г. в медицинскую практику было введено два препарата прямого действия (избирательно ингибирующие репликацию вируса) группы ингибиторов протеазы NS3/4A: боцепревир и телапревир. Их применение в составе тройной терапии (с рибавирином и пегинтерфероном) позволило повысить эффективность лечения пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС [21]. В связи с этим тройная терапия была одобрена в качестве нового стандарта лечения больных генотипом 1 ВГС в США, Европе и Японии [22].
Однако тройная терапия, включающая боцепревир или телапревир, также не лишена существенных недостатков [23–27]. Во-первых, наилучший терапевтический эффект при ее применении наблюдается у ранее не леченных пациентов, при инфекции, вызванной генотипом ВСГ 1b, у больных с генотипом IL28B CC и в отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени [25]. Больным, не ответившим на предварительную терапию комбинацией пегинтерферона и рибавирина, и пациентам с выраженным фиброзом или циррозом печени достичь УВО удается значительно реже. Во-вторых, телапревир и боцепревир провоцируют развитие резистентности вирусов, что может приводить к неэффективности лечения. В-третьих, оба препарата имеют недостатки с точки зрения фармакокинетики: короткий период полувыведения, вызывающий необходимость трехкратного приема в сутки и снижающий приверженность к лечению, а также мощное ингибирующее действие на цитохром P4503A4, обусловливающее множественные клинически значимые лекарственные взаимодействия. Последнее может влиять на эффективность и безопасность терапии как основного заболевания, так и сопутствующих, например ВИЧ-инфекции [28, 29]. Кроме того, сами препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых наиболее частым остается анемия [30]. В клинических исследованиях нежелательные реакции (утомляемость, сыпь, зуд, анемия и тошнота) чаще наблюдались в группе тройной терапии по сравнению с группой, получавшей комбинацию пегинтерферона и рибавирина. Необходимость отмены лечения из-за побочных эффектов в целом и серьезных нежелательных явлений также чаще возникала в группе тройной терапии [23, 24].
Пострегистрационный опыт применения телапревира и боцепревира показал, что в реальной медицинской практике их побочные эффекты встречаются со значительно более высокой частотой, чем в клинических исследованиях [31–34]. Частота серьезных нежелательных реакций со стороны больных циррозом печени может достигать 48,6 % при применении телапревира и 38 % – боцепревира, связанная с ними летальность – 2 % [33]. Уже через год после регистрации в инструкцию по применению обоих препаратов были внесены новые предостережения, касающиеся риска развития серьезных нежелательных реакций, в т.ч. тяжелых реакций гиперчувствительности, включая поражения кожи, с летальными исходами при применении телапревира [35, 36]. Соображения безопасности ограничивают применение телапревира и боцепревира больными тяжелым поражением печени, в то время как больным с легкой формой заболевания многие авторы рекомендуют отложить лечение в связи с ожидаемой регистрацией новых лекарственных средств, в т.ч. позволяющих отказаться от применения интерферона [19, 27, 37].
Клиницисты, имеющие практический опыт применения тройной терапии, указывают, что она требует тщательного отбора пациентов с учетом всех возможных факторов риска, в противном случае эта терапия может оказаться опасной [19]. Кроме того, появились данные, будто эффективность тройной терапии при применении в реальной медицинской практике также может быть существенно ниже, чем в клинических исследованиях [38].
Тройная терапия сопряжена с большими экономическими затратами. Расчеты, выполненные на основании данных об эффективности комбинации, включающей телапревир, в реальной практике (44 %) с учетом стоимости коррекции побочных эффектов, показали, что прямые затраты на достижение 1 случая УВО составляют примерно 189 тыс. долл. [39].
Симепревир
В конце ноября 2013 г. в США был одобрен к медицинскому применению ингибитор протеазы NS3/4A нового поколения – симепревир, имеющий более благоприятные фармакокинетические свойства, позволяющие принимать его 1 раз в сутки на протяжении 12 недель в сочетании с 24- или 48-недельным курсами приема пегинтерферона и рибавирина [40]. Препарат предназначен в качестве лечения инфекции, вызванной генотипом 1 ВГС, у пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не леченных или в отношении которых оказалась неэффективной предшествующая терапия. В клинических исследованиях УВО при применении симепревира в составе тройной терапии наблюдался среди 93–96 % больных, ранее не получавших лечение [41]. Среди больных, не ответивших на предыдущую противовирусную терапию, УВО наблюдался в 68–79 % случаев [42]. Эффективность симепревира была существенно ниже у пациентов с полиморфизмом NS3 Q80K, инфицированных генотипом 1а ВГC, поэтому перед его применением рекомендуется проводить тестирование на наличие данной мутации, а в случае положительного результата – назначать другое лечение [25].
По мнению экспертов, симепревир может иметь преимущества перед телапревиром и боцепревиром с точки зрения не только фармакокинетики, но и переносимости, а также безопасности [40]. Его наиболее частыми побочными эффектами в клинических исследованиях были кожные сыпи, зуд и тошнота.
В редких случаях наблюдались серьезные реакции фотосенсибилизации, потребовавшие госпитализации. Он реже телапревира и боцепревира вызывал побочные эффекты в целом и сыпи и анемии в частности [40]. Возможно, симепревир имеет преимущества перед своими предшественниками и с точки зрения эффективности в отношении пациентов, не ответивших на терапию комбинацией пегинтерферона и рибавирина. В пилотном исследовании III фазы PROMISE УВО был достигнут у 79 % таких больных [43]. На конференции Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), состоявшейся в ноябре 2013 г., высказывалось мнение, будто симепревир может вытеснить из схем тройной терапии телапревир.
Отличные результаты были получены в исследовании II фазы COSMOS при применении комбинации симепревира с другим новым препаратом софосбувиром – 12-недельный курс лечения позволял достигать УВО среди 93 % пациентов с генотипом 1 ВГС, для которых оказалось неэффективной предыдущая терапия, а добавление к данной комбинации рибавирина позволяло повышать эффективность лечения до 96 % [44].
Объявленная производителем (Янс-сен) цена симепревира – 22 120 долл. за упаковку, содержащую 28 капсул по 150 мг и рассчитанную в среднем на месяц лечения [45]. Таким образом, стоимость 3-месячного курса составит 66 360 долл.
Софосбувир
Софосбувир был одобрен к медицинскому применению в США в декабре 2013 г. под торговым названием «Совалди» (Gilead). В конце ноября 2013 г. он также был рекомендован к регистрации в Евросоюзе Европейским комитетом по лекарственным препаратам для человека.
Препарат был разработан за беспрецедентно короткие сроки. Данные клинических исследований софосбувира начали публиковаться уже через 3 года после первой сообщения о химической формуле данного вещества [46]. Регуляторные органы США и Евросоюза присвоили препарату статус ускоренного рассмотрения, что свидетельствует о его потенциальной возможности совершить прорыв в лечении ХГС, в частности отказаться от лечения интерфероном и перейти на полностью пероральный режим терапии.
Софосбувир – ингибитор белка NS5B (вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы), играющего ключевую роль в процессе репликации ВГС [Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jan;15(1):121–30]. Это пролекарство, которое превращается в фармакологически активный метаболит GS-461203 в результате внутриклеточной трансформации. Благодаря длительному периоду полувыведения GS-461203 (27 часов) терапевтические концентрации в крови поддерживаются при однократном приеме препарата в сутки.
Основанием к регистрации софосбувира явились результаты 4 клинических исследований III фазы – FISSION, POSITRON, FUSION и NEUTRINO, имевших одинаковую конечную точку, в качестве которой в соответствии с новыми рекомендациями FDA рассматривается достижение УВО через 12 недель после окончания терапии (УВО12) [46, 48].
В рандомизированных контролируемых исследованиях POSITRON (n = 278) и FUSION (n = 201) изучалась эффективность комбинации софосбувира с рибавирином по сравнению с плацебо в отношении пациентов с инфекцией, вызванной генотипами 2 и 3 ВГС [48].
Участниками исследования POSITRON были пациенты, которым не подходила терапия интерфероном в связи с сопутствующими психическими (57 %) или аутоиммунными расстройствами (19 %), а также больные с плохой переносимостью комбинации пегинтерферона и рибавирина или отказавшиеся от ее применения. В группе плацебо конечной точки не достиг ни один из пациентов, в то время как в группе софосбувира УВО12 эффект наблюдался у 78 % пациентов, в т.ч. у 93 % пациентов с генотипом 2 и 61 % с генотипом 3.
В исследовании FUSION участвовали пациенты, которым не удалось достичь УВО в результате применения интерферон-содержащих режимов терапии [48]. При 12-недельном курсе терапии комбинацией софосбувира и рибавирина УВО наблюдался у 86 % пациентов с генотипом 2 и у 30 % с генотипом 3, при 16-недельном – у 94 и 62 % соответственно.
В обоих исследованиях частота терапевтического ответа при применении комбинации софосбувира с рибавирином была ниже у больных с генотипом 3 ВГС и у пациентов с циррозом печени.
В открытом рандомизированном контролируемом исследовании FISSION оценивали эффективность 12-недельной терапии комбинацией софосбувира с рибавирином по сравнению со стандартным 24-недельным режимом терапии пегинтерфероном альфа-2а с рибавирином. Устойчивый вирусологический ответ в группе софосбувира наблюдался у 97 % больных с генотипом 2 и у 56 % с генотипом 3, в то время как в группе стандартной терапии – у 78 и 63 % пациентов соответственно [49].
В открытом исследовании NEUTRINO принимала участие одна группа ранее не леченных пациентов (n = 327) с инфекцией, вызванной различными генотипами ВГС, которые получали тройную терапию (софосбувир + рибавирин + пегинтерферон) в течение 12 недель [49]. В целом УВО был достигнут в 90 % случаев, в т.ч. в 89 % – пациентами с генотипом 1, в 9 % – с генотипом 4 и в 2 % – с генотипом 5 или 6.
Еще в одном исследовании, проследившем УВО у участников вышеперечисленных исследований в более поздние сроки после прекращения лечения, была показана аналогичная частота УВО спустя 12 недель (новая конечная точка для оценки эффективности терапии) и 24 недель (прежняя конечная точка) после окончания лечения (табл. 1) [50].
Таким образом, комбинации, включавшие софосбувир, приводили к выздоровлению значительной части пациентов, согласно как старым, так и новым критериям, и хорошо переносились пациентами. Частота отмены вследствие нежелательных явлений при применении 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином и пегинтерфероном составила 2 %, 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином – 1 % по сравнению с 11 % при 24-недельном применении комбинации рибавирина с пегинтерфероном [49]. Серьезные и тяжелые нежелательные реакции во всех исследованиях софосбувира наблюдались очень редко. К наиболее частым побочным эффектам препарата отнесены утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Гриппоподобные симптомы в исследовании FISSION были зарегистрированы у 18 % пациентов, получавших пегинтерферон, по сравнению с 3 % получавшими софосбувир, симптомы депрессии – у 14 и 5 % соответственно. У пациентов, получавших комбинацию софосбувира и рибавирина, также реже встречались гематологические побочные эффекты. Уровень гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдался в 9 % случаев в группе софосбувира и в 14 % – в группе пегинтерферона, ниже 8,5 г/дл – в 1 и 2 % соответственно. Снижения числа нейтрофилов ниже 750/мм3 не отмечено ни у одного пациента группы софосбувира, в то время как в группе пегинтерферона оно наблюдалось в 12 % случаев, а у 2 % пациентов число нейтрофилов было меньше 500/мм3.
У 1–7 % больных при применении комбинации пегинтерферона и рибавирина также отмечено уменьшение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. При применении комбинации софосбувира и рибавирина снижения числа этих форменных элементов не выявлено ни у одного больного. В целом побочные эффекты со стороны различных органов и систем наблюдались у 5 % пациентов, получавших софосбувир.
Основываясь на результатах четырех исследований, FDA одобрило применение софосбувира в составе комбинированной терапии (табл. 2) ХГС у пациентов с генотипами 1–4 [51].
Кроме того, применение комбинации софосбувира с рибавирином на протяжении 24 недель рекомендовано пациентам с генотипом 1 ВГС, которые не могут получать интерферон. Применение данной комбинации продолжительностью до 48 недель или до момента трансплантации печени также рекомендуется больным гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающим пересадку печени, с целью профилактики ВГС-инфекции в послеоперационном периоде.
Таким образом, на основании данных клинических исследований достоинствами софосбувира являются:
- возможность его применения больными не только с генотипом 1, но и с генотипами 2, 3 и 4 ВГС;
- высокая эффективность;
- возможность проведения короткого 12-недельного курса терапии у значительной части больных;
- хорошая переносимость, в т.ч. за счет сокращения сроков лечения;
- отсутствие выраженного негативного влияния на качество жизни пациентов [47, 52].
Однако главное преимущество софосбувира в следующем: с его регистрацией появилась возможность проведения безинтерфероновой терапии пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС.
В то же время пациентам с самым распространенным генотипом 1, а также с генотипами 4, 5 и 6 по-прежнему необходимо применение интерферона, хотя и на протяжении более короткого времени. Возможно, эту проблему удастся решить при применении софосбувира в комбинации с другими новыми препаратами. Как указывалось выше, комбинация софосбувира, симепревира и рибавирина позволила достичь УВО 96 % больных, для которых неэффективной оказалась предыдущая терапия [44]. Еще более обнадеживающие результаты были получены при применении фиксированной комбинации софосбувира (400 мг) и ингибитора NS5A ледипасвира (60 мг) с рибавирином. Двенадцатинедельная терапия оказалась успешной для 100 % пациентов с генотипом 1 ВГС, в т.ч. ранее леченных и с выраженным фиброзом печени [53]. Исключение рибавирина из данной комбинации привело к снижению частоты УВО в среднем до 97 % (у больных с циррозом печени – до 70 %), но позволило значительно улучшить переносимость терапии – почти у половины пациентов не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Доступность софосбувира, так же как и других новых препаратов, ограничивает высокая стоимость лечения. В США оптовая цена упаковки, содержащей 28 таблеток, будет составлять 28 тыс. долл., что в расчете на курс лечения одного пациента составит более 80 тыс. [54]. Объявленная производителем цена 1 таблетки препарата в рамках программы сострадательного доступа во Франции – 666 евро [55]. Основываясь на данных исследования VALENCE [56], в котором была показана равная эффективность (83 %) 12-недельного курса лечения комбинацией софосбувира с интерфероном и рибавирином и 24-недельного курса лечения больных генотипом 3 ВГС комбинацией софосбувира с рибавирином, подсчитано, что стоимость 3-месячного курса лечения, содержащего интерферон, составит 59 195 евро, а 6-месячной безинтерфероновой двойной терапии – 113 890 евро [57]. При этом себестоимость 12-недельного курса софосбувира в суточной дозе 400 мг составляет 68–136 долл. [58].
В настоящее время в разработке находится около 40 новых препаратов прямого действия для лечения гепатита С, наиболее перспективные из которых представлены в табл. 3 [42].
Таким образом, в ближайшее время ожидается революционный прорыв в лечении ХГС, однако доступность этой терапии для большинства пациентов будет в значительной степени зависеть от желания производителей новых препаратов проводить разумную ценовую политику.
