Симптомы климакса и отдаленные последствия менопаузы значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, снижая качество их жизни.
Перед гинекологом, наблюдающим женщин в климактерическом периоде, стоят две основные задачи: лечение имеющихся климактерических расстройств и профилактика отдаленных осложнений менопаузы. В настоящее время заместительная гормональная терапия (ЗГТ) назначается пациенткам для купирования менопаузальных симптомов, урогенитальных нарушений с целью профилактики потери массы костной ткани и развития остеопороза, метаболических и других нарушений, возникающих в климактерии. Первые оптимистические прогнозы терапии эстрогенами не реализовались из-за риска побочных эффектов этих препаратов – гиперплазии и рака эндометрия. Разработка комбинированной ЗГТ, включающей в себя, помимо эстрогена, прогестаген, позволила существенно снизить этот риск. Результаты последних исследований подтвердили эффективность ЗГТ в отношении остеопороза и профилактики колоректального рака. Эффективность ЗГТ в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе не подтверждена [1, 2].
Современная тенденция гормональной терапии климактерических расстройств – использование в препаратах минимальных эффективных доз. В центре внимания ряда работ, выполненных в последнее годы, а также текущих исследований находится применение низких доз эстрогенов и новых типов прогестинов. Дозы гормонов в препаратах для ЗГТ должны быть “настолько велики, как это необходимо, и так малы, как только возможно” [2].
Открытием последних лет стало создание гормонального лекарственного средства для ЗГТ, в состав которого входят вдвое меньшие дозы половых стероидов (эстрогена и прогестагена) в сравнении с так называемыми стандартными лечебными дозами, – низкодозированного монофазного препарата для лечения климактерических расстройств у женщин в постменопаузе Фемостона 1/5. Он содержит 1 мг микронизированного 17бета-эстрадиола, восполняющего дефицит эндогенного эстрогена, и 5 мг дидрогестерона – аналога натурального прогестерона, защищающего от возникновения гиперплазии и рака эндометрия.
Фармакологические характеристики половых гормонов, входящих в состав препарата, хорошо изучены. Эстрогенный компонент Фемостона 1/5 17бета-эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен-3,17бета-диол) имеет формулу C12H34O2 и молекулярную массу 272. Он идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Синтезируется из растительного сырья и не содержит компонентов животного происхождения. Микронизированный 17бета-эстрадиол, в отличие от кристаллического, хорошо всасывается при приеме внутрь и активно метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и затем при прохождении через печень. Основные метаболиты 17бета-эстрадиола, эстрон и эстрона сульфат, частично вновь превращаются в 17бета-эстрадиол. Между 17бета-эстрадиолом, эстроном и эстрона сульфатом существует динамическое равновесие, контролируемое их концентрациями, а также действием прогестагенов [3].
Прием 17бета-эстрадиола один раз в день обеспечивает устойчивую постоянную концентрацию препарата в крови. Он полностью выводится в течение 72 часов после поступления в организм, преимущественно с мочой в виде глюкуронидов 17бета-эстрадиола и эстрона. Эндогенный 17бета-эстрадиол вырабатывается всеми млекопитающими вне зависимости от пола и возраста. Он воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе, а также на другие органы. Кроме того, гормон стимулирует минерализацию костной ткани и положительно влияет на липидный и углеводный обмен, а также на состояние стенок кровеносных сосудов. Экзогенный 17бета-эстрадиол аналогичным образом действует на те же органы-мишени. Главное преимущество 17бета-эстрадиола в сравнении с другими эстрогенами (синтетические эстрогены и конъюгированные лошадиные эстрогены) при “первичном прохождении через печень” – меньшее воздействие на гепатоциты.
Прогестагенным компонентом в препарате является дидрогестерон (9b,10альфа-прегна-4,6-диен-3,20-дион). Он имеет формулу C21H28O2 и молекулярную массу 313. Дидрогестерон очень близок к натуральному прогестерону, но небольшие отличия химической структуры повышают его активность при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических или минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон обладает мощным антиэстрогенным действием на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Он хорошо всасывается при приеме внутрь.
Дигидродидростерон – основной метаболит, циркулирующий в крови после приема дидрогестерона. Выводится преимущественно с мочой.
Все потомство животных, получавших дидрогестерон во время беременности, имеет нормальное половое развитие. В эксперименте на крысах он не оказывает серьезных или непредвиденных (т. е. непрогестагенных) токсических эффектов [4]. Проведенные тесты с индукцией микроядер не обнаружили мутагенного действия дидрогестерона [5]. Комплексные фармакокинетические исследования различных доз препарата показали, что характеристики дидрогестерона не изменяются при одновременном введении 17бета-эстрадиола. В свою очередь, прием дидрогестерона в сочетании с 17бета-эстрадиолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику 17бета-эстрадиола и его основных метаболитов [6].
Одним из основных клинических требований, предъявляемых к новым препаратам для ЗГТ, является создание такого режима терапии, который оказывал бы положительные эффекты без повышения риска нежелательных изменений эндометрия. Основная идея такова: оптимальная доза эстрогена при минимальном количестве гестагена.
Все существующие в настоящее время прогестагены в адекватных дозах при адекватной длительности лечения эффективно защищают эндометрий от пролиферативного эффекта эстрогенов. Поэтому выбор препарата для ЗГТ определяется преимущественно его безопасностью и переносимостью. Прогестагены, структурно относящиеся к классу 19-норпрогестагенов, даже в малых дозах могут отрицательно влиять на липидный состав крови. Медроксипрогестерона ацетат (С-21-прогестаген) в малых дозах в меньшей степени обладает подобным действием, но низкие его дозы не обеспечивают надежной защиты эндометрия. Дидрогестерон в дозах, обеспечивающих защиту эндометрия, не снижает положительного действия эстрогенов на углеводный обмен и липидный состав крови. Он не влияет на массу тела и артериальное давление, не снижает положительного действия эстрогена на чувство тревоги, на физическое и психологическое самочувствие [7]. Таким образом, дидрогестерон – прогестаген выбора при проведении ЗГТ.
За последние несколько лет проведено большое число проспективных открытых клинических испытаний, а также многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с целью изучения эффективности и безопасности препаратов ЗГТ, содержащих низкие дозы гормонов, у женщин в постменопаузе.
Влияние ЗГТ на менопаузальные симптомы
Известно, что на фоне угасания функции яичников в климактерии развивается климактерический синдром, включающий приливы, ночную потливость, утомляемость, сердцебиение и головную боль, а также тревожность, раздражительность, рассеянность, неуверенность в себе. Около 80 % женщин страдают тем или иным из этих симптомов, у 30 % из них они оцениваются как тяжелые, а у 7 % эти расстройства длятся более 10 лет. Эффективность ЗГТ в лечении менопаузального синдрома подтверждена многими рандомизированными исследованиями [8, 9]. Клинически доказано достоверное снижение через 12 недель терапии Фемостоном 1/5 острых климактерических симптомов [10]. Кроме того, установлена более высокая эффективность непрерывного приема эстрогена (как предусматривает схема лечения препаратом Фемостон 1/5) по сравнению с прерывистым [11]. При схеме ЗГТ с недельным перерывом симптомы климакса у 20 % женщин могут возобновиться [12]. Добавление дидрогестерона к заместительной эстрогенной терапии не снижает положительного действия эстрогена на острые климактерические симптомы [7]. Напротив, доказано синергичное действие дидрогестерона и эстрадиола на соматические и психологические расстройства [13].
Кожа и мышечная ткань – эстрогензависимые ткани. При дефиците эстрогенов у женщин в постменопаузе часто наблюдаются атрофия, сухость кожи, появление морщин, в основном, обусловленные снижением коллагена, а также потерей мышечной массы. Благодаря эстрогенному влиянию ЗГТ на различные структуры кожи достигается выраженный косметический эффект, повышающий самооценку женщины [14].
Дефицит эстрогенов существенно влияет и на мочеполовую систему: истончается эпителий влагалища, уменьшаются его кровоснабжение и эластичность, вызывая сухость влагалища, болезненность при половой близости, в результате чего происходит угасание эмоциональной стороны половой жизни, снижается половое влечение. Урогенитальные нарушения наблюдаются у 15–50 % женщин в постменопаузе [15]. Атрофия эпителия и соединительной ткани мочевого пузыря и мочеиспускательного канала вызывают болезненность при мочеиспускании, никтурию, недержание мочи, приводя к повторным инфекциям мочевыводящих путей.
Мета-анализ данных [16, 17] и несколько открытых исследований [16, 18] показали, что ЗГТ улучшает трофику влагалища. Влияние ЗГТ на недержание мочи и прочие симптомы со стороны мочевыделительной системы к настоящему времени четко доказано [15]. Лечение 17бета-эстрадиолом в комбинации с дидрогестероном положительно влияет на недержание мочи и никтурию, а также на эпителий влагалища, уменьшает урогенитальные симптомы, благодаря чему у многих женщин восстанавливается ощущение оргазма и половое влечение [19].
Влияние ЗГТ на эндометрий
Доказано, что монотерапия эстрогенами у женщин в климактерии повышает риск развития гиперплазии и рака эндометрия, причем этот риск зависит от длительности лечения и может сохраняться в течение нескольких лет после прекращения лечения [20, 21]. Комбинированная заместительная терапия эстрогеном и прогестагеном сводит к минимуму риск рака эндометрия. Однако и здесь приходится решать ряд важных задач: выбор прогестагена, его дозировка, длительность лечения. Недостаточные дозы и/или слишком короткий курс приема прогестагена не обеспечивают надежной защиты эндометрия [22]. Добавление к эстрогенам прогестагенов в циклическом режиме в течение 7–10–12 дней снижает риск развития рака эндометрия до 4–2–0 % соответственно [23, 24]. Однако при использовании данного режима более 4–5 лет риск развития гиперплазии эндометрия может увеличиваться в 2,7 раза.
Воздействие прогестагена на эндометрий, подвергшийся влиянию эстрогенов, приводит к изменениям, сходным с секреторной фазой менструального цикла молодых женщин. У большинства (80–90 %) пациенток в перименопаузе, лечащихся по данной схеме, наблюдаются ежемесячные менструальноподобные реакции. На протяжении какого-то времени большинство женщин легко мирятся с регулярно ожидаемым кровотечением [25], но если речь идет о долгосрочной терапии, например, остеопороза, подобные кровотечения могут причинять неудобства, и многие женщины предпочитают от них избавиться [26]. В 10–50 % случаев причиной раннего прекращения циклического режима ЗГТ являются ежемесячные кровотечения. В подобных случаях, а также непременно женщинам в постменопаузе назначается непрерывный комбинированный режим ЗГТ, способствующий развитию атрофии эндометрия и, как следствие, аменореи. Однако негативной стороной такого лечения является достаточно высокая частота кровотечений “прорыва” (более 50 %), наблюдаемая в первые месяцы лечения.
Появление нерегулярных кровянистых выделений крайне отрицательно сказывается на приверженности (комплаентности) пациенток в постменопаузе этому виду терапии, поэтому создание новых препаратов, применение которых позволяет добиться снижения частоты и выраженности прорывных кровотечений, представляется крайне важным [27]. Это учитывает концепция приема препарата Фемостон 1/5 (монофазный режим). Кровотечения “прорыва”, вызванные ЗГТ, чаще возникают при использовании препаратов, содержащих стандартные (2 мг) дозы эстрогена [28, 29]. Поэтому Фемостон 1/5 содержит всего 1 мг 17бета-эстрадиола. Постоянный прием низких доз дидрогестерона поддерживает эндометрий в атрофичном, неактивном состоянии, предупреждая кровотечения. При обследовании нескольких сотен женщин в постменопаузе выявлено, что через 6 месяцев лечения этим препаратом аменорея наблюдается в 80–90 % случаев [12].
Bergeron С. и Ferenczy А. в 2000 г. изучали реакцию эндометрия у женщин в постменопаузе, получавших 1 или 2 мг 17бета-эстрадиола в сочетании с непрерывным приемом разных доз дидрогестерона (от 2 до 20 мг), и обнаружили, что минимальная доза дидрогестерона, обеспечивающая надежную защиту эндометрия, составляет 5 мг [30]. При лечении 1 мг 17бета-эстрадиола в сочетании с 5 мг дидрогестерона (Фемостон 1/5) атрофическая или неактивная слизистая обнаружена авторами у 97,1 % женщин, случаев гиперплазии эндометрия не наблюдалось. В открытом многоцентровом исследовании аналогичные результаты получены Quereux С. [10] при лечении Фемостоном 1/5 в течение года 290 женщин в постменопаузе: адекватная реакция эндометрия выявлена у 94,8 % из 248 женщин, которым была произведена биопсия, отмечен всего один случай гиперплазии эндометрия (0,4%). Согласно требованиям Европейского комитета патентования лекарств к препаратам для ЗГТ, частота гиперплазии или более серьезных осложнений со стороны эндометрия при использовании препарата не должна превышать 2 % в год [31]. Суммарная частота гиперплазии эндометрия в обобщенных данных указанных работ существенно ниже (1/418, или 0,2 %), чем ожидаемая частота гиперплазии у нелеченых женщин, которая составляет 1–2 % в год. Риск развития рака эндометрия у женщин, получающих непрерывный режим (эстроген + прогестаген), ниже (RR = 0,2), чем в популяции женщин без ЗГТ [21].
Метаболические эффекты ЗГТ
Избыточный вес – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. С началом менопаузы у них появляются новые жировые отложения или происходит перераспределение жировой ткани по типу абдоминального ожирения [32]. Результаты большинства исследований показали, что ЗГТ замедляет или даже приостанавливает (в зависимости от схемы лечения) развитие центрального типа ожирения при сравнении с контрольной группой и пациентками, получавшими плацебо. Как показали предварительные результаты клинического исследования, проведеного Jonge De с соавт. [11], на фоне приема 17бета-эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (монофазный режим) прироста жировой массы не происходит, средний показатель массы тела в течение года терапии остается стабильным.
Исследования последних лет – PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention, 1995), HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, 1999), WHI (Women’s Health Initiative – “Инициатива во имя здоровья женщин”, 2002) выявили, что ЗГТ не является эффективной для первичной и вторичной профилактики инфаркта и инсульта у женщин в постменопаузе. Однако результаты этих исследований нельзя переносить на женщин более молодого возраста (перименопауза) и на все препараты ЗГТ.
Многие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний являются общими для мужчин и женщин, однако последние имеют уникальный фактор риска – менопаузу. Поскольку в репродуктивном возрасте женщины в 5 раз реже умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, чем мужчины, можно полагать, что до менопаузы они защищены от этих болезней благодаря действию эстрогенов. У женщин в климактерии вследствие снижения уровня эндогенных эстрогенов возникает неблагоприятное соотношение липопротеидов: повышается уровень атерогенных (ЛПНП) и снижается уровень антиатерогенных (ЛПВП) фракций липидов.
Исследования с использованием различных форм ЗГТ продемонстрировали ее положительный эффект на косвенные маркеры заболеваний сердца и сосудов – липидный обмен и стенки сосудов [32–34]. Анализ всех опубликованных с 1995 г. [35–37] данных свидетельствует, что у женщин, когда-либо получавших гормональную терапию эстрогенами, восстанавливается нормальный баланс липидов крови. Прием эстрогенов внутрь позволяет контролировать и частично восстанавливать это соотношение путем повышения содержания ЛПВП и апопротеина А1 и снижения уровней ЛПНП, общего холестерина и альфа-липопротеида [38]. Нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих, что добавление прогестагенов в дозе, необходимой для предупреждения чрезмерной пролиферации эндометрия, нивелирует благоприятное воздействие эстрогенов на липидный профиль настолько, что это имело бы клиническое значение. Эффект прогестагенов на липиды может различаться в зависимости от типа и дозы прогестагена. Некоторые прогестагены, имеющие частичный андрогенный эффект, в определенной мере препятствуют этим положительным свойствам эстрогенов. Дидрогестерон не обладает андрогенной активностью, и, следовательно, с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему сочетание эстрогена с дидрогестероном гораздо выгоднее, чем с другими прогестагенами, особенно обладающими андрогенной активностью [39–41].
Как показало исследование Pornel В. и соавт. [42], дидрогестерон в любой дозе (от 2,5 до 20 мг) не снижает кардиопротективный эффект 1 мг 17бета-эстрадиола. Результаты лечения 112 женщин 17бета-эстрадиолом (1 мг) в сочетании с непрерывным приемом дидрогестерона (5 мг), т. е. препаратом Фемостон 1/5 (монофазный режим), полученные авторами, свидетельствуют о повышении уровня ЛПВП на 8 %, апопротеина А1 на 10 % и снижении концентрации ЛПНП на 9 %, общего холестерина на 7 %, липопротеина-альфа на 12 %. Комбинация 17бета-эстрадиола внутрь с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. Это было доказано в двойном слепом исследовании Jesinger и соавт., где проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта лечения одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7 % за 6 месяцев), но по воздействию на уровень ЛПВП первый вариант оказался значительно эффективнее второго (увеличение на 8,6 % и снижение на 3,5 % соответственно, р < 0,001) [43].
Для женщин в постменопаузе характерны некоторые черты метаболического синдрома, а именно повышение резистентности к инсулину и изменение чувствительности к глюкозе, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний даже у лиц, не страдающих сахарным диабетом [44]. Эстрогены способны поддерживать эти показатели на доменопаузальном уровне, но некоторые прогестагены, используемые в комбинированных схемах ЗГТ, могут снизить это действие эстрогенов, хотя данные в этом отношении ограничены. Поэтому очень важно знать, как те или иные прогестагены влияют на углеводный обмен. Например, производные 19-нортестостерона и медроксипрогестерона ацетата повышают резистентность к инсулину и отрицательно влияют на чувствительность к глюкозе [45], поэтому длительное применение этих препаратов у больных сахарным диабетом противопоказано [46]. Напротив, дидрогестерон не влияет на углеводный обмен и не противостоит положительному эффекту 17бета-эстрадиола [47, 48]. Положительное влияние на углеводный обмен Фемостона 1/5 вносит свой вклад в общее кардиопротективное действие. Этот вид ЗГТ оптимален для женщин, страдающих сахарным диабетом [49].
Влияние ЗГТ на костную ткань
Эстрогены различными путями подавляют активность остеокластов и стимулируют пролиферацию остеобластоподобных клеток [50], поддерживая тем самым необходимую костную массу, ее прочность и эластичность. Дефицит эстрогенов в климактерии приводит к ускорению костного метаболизма и в конечном итоге к разрушению губчатого вещества кости, в результате чего растет частота переломов запястья, шейки бедра и позвоночника. Данные многочисленных исследований, проведенные с использованием различных методических подходов, однозначно свидетельствуют, что ЗГТ предупреждает потерю костной массы в постменопаузе [51] и по эффективности профилактики перелома шейки бедра ЗГТ превосходит другие виды терапии (препараты кальция, анаболические стероиды, кальцитонин, препараты витамина Д). Проведенное Ettinger и соавт. [52] проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что изменение костной массы под влиянием 17бета-эстрадиола зависит от дозы. В дозе 1 мг в сутки он надежное средство профилактики остеопороза. Дидрогестерон не меняет защитного действия эстрогенов на метаболизм костной ткани.
В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Voetberg и соавт. в 1994 г., 165 женщин в постменопаузе получали 17бета-эстрадиол (2 мг) в сочетании с дидрогестероном по непрерывной схеме в дозах 2,5, 5, 10 или 15 мг в течение 6 месяцев. Было показано выраженное уменьшение резорбции костной ткани, не зависящее от дозы дидрогестерона [40, 53]. Плотность различных костей до лечения и на фоне приема 17бета-эстрадиола (1 мг) в сочетании с дидрогестероном в непрерывном режиме с тремя различными дозами (5, 10 и 20 мг) через 6, 12, 26 и 52 недели после начала ЗГТ определялась в другом двойном слепом исследовании [54]. Во всех трех группах пациенток было отмечено одинаково значимое повышение плотности всех исследовавшихся костей. Таким образом, доказано, что доза дидрогестерона в данном случае не играет роли и не меняет защитного действия эстрогена на метаболизм костной ткани, т. е. Фемостон 1/5 активно предупреждает потерю костной ткани. ЗГТ намного эффективнее предупреждает потерю костной массы и переломы, если она начата вскоре после менопаузы, поскольку с течением времени губчатое вещество разрушается и уже не восстанавливается. Своевременно начатая, постоянная и длительная ЗГТ защищает от снижения костной массы даже женщин пожилого возраста.
Эффекты ЗГТ на систему гемостаза
В настоящее время в печати широко обсуждаются вопросы влияния ЗГТ на концентрацию гомоцистеина, факторы коагуляции и фибринолиза. Повышение концентрации гомоцистеина плазмы и выраженные сдвиги в свертывающей системе крови (повышение содержания фактора VII и фибриногена) у женщин в постменопаузе рассматривают как самостоятельные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоза [55–57]. Гомоцистеин повреждает клетки сосудистого эндотелия, повышая тем самым риск тромбоза. Фемостон снижает уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе [58]. Снижение уровня гомоцистеина при лечении женщин 2 мг 17бета-эстрадиола + 5 мг дидрогестерона отмечается уже через 3 месяца после начала терапии. При изменении дозы дидрогестерона получены сходные результаты, т. е. положительный эффект обусловлен эстрогеном и не зависит от дозы дидрогестерона. Пока окончательно не установлено, как ЗГТ влияет на систему гемостаза. Есть данные, что некоторые эстрогены, особенно применяемые в монотерапии, еще больше повышают содержание фактора VII и фибриногена и соответственно риск тромбоэмболии [57]. Вместе с тем некоторые авторы отмечают либо отсутствие влияния комбинированной ЗГТ на показатели свертываемости, либо улучшение этих показателей [47, 59]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании van Baal и соавт. [60] изучали динамику 13 маркеров функции сосудистого эндотелия при лечении 28 здоровых женщин в постменопаузе Фемостоном 1/5 или 1/10 в течение 12 месяцев, а затем Фемостоном 2/10 в течение 3 месяцев. Авторами отмечено снижение уровней эндотелина-1 (на 15%), растворимого тромбомодулина (на 21 %), фактора Виллебранда (на 14%) и фибриногена (на 12 %).
ЗГТ и риск развития рака молочной железы
Проблема взаимосвязи ЗГТ с риском развития рака молочной железы в последние 30 лет послужила темой нескольких десятков эпидемиологических исследований. Однозначного ответа до сих пор не получено, что неудивительно с учетом мультифакторной природы рака молочной железы и многочисленных модификаций ЗГТ (препаратов, доз, схем, длительности лечения), разработанных за эти годы. Даже самые последние эпидемиологические исследования по этому вопросу дали неоднозначные результаты. По обобщенным данным проведенных ранее 4 исследований [61–63], краткосрочная или долгосрочная терапия эстрогенами без добавления прогестагенов существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Проведенный в 1997 г. повторный анализ результатов ряда исследований, в которых изучали влияние ЗГТ на риск рака молочных желез, показал, что при приеме гормонов более 5 лет риск злокачественных новообразований молочной железы возрастает на 35 % (относительный риск 1,35) и снижается до прежней величины через 5 лет после прекращения терапии. Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о небольшом, но статистически значимом повышении риска рака молочных желез на фоне эстроген-гестагенной терапии, при этом ее продолжительность влияет на величину данного показателя. Согласно результатам мета-анализа, опубликованного в журнале Lancet в 1997 г. [64], такая терапия повышает риск на 6 случаев у 1000 женщин, леченных свыше 10 лет. Результаты WHI исследования подтвердили эти данные при использовании конъюгированных эстрогенов в сочетании с медроксипрогестероном. Абсолютный риск для женщин, полученный в этом исследовании, составлял дополнительные 8 случаев на 10 тыс. женщин/лет, что не противоречило уже известным данным. Согласно заключению 2 Европейского консенсуса по менопаузе (2003) кратковременная (до 5 лет) ЗГТ – монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном в сочетании с неандрогенным прогестагеном – не вызывает заметного повышения риска рака молочной железы у здоровых женщин. Долгосрочная ЗГТ (более 5 лет) может быть сопряжена с повышенным риском рака [1].
До настоящего времени плацебо-контролируемых исследований по изучению долгосрочного влияния препарата Фемостон 1/5 на молочные железы не проводилось.
Заключение
Обобщая все сказанное, правомерно отметить, что Фемостон 1/5 (монофазный режим) – препарат выбора для длительного лечения женщин, больше года находящихся в постменопаузе и предпочитающих заместительную гормональную терапию без периодических кровотечений. Микронизированный 17бета-эстрадиол, эстрогенный компонент препарата Фемостон 1/5, положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы, связанные с нарастающей нехваткой эндогенных эстрогенов (вазомоторные симптомы, изменения настроения, атрофические изменения кожи и влагалищного эпителия, недержание мочи, увеличение массы тела центрального генеза). Дидрогестерон не препятствует этим положительным эффектам. Фемостон 1/5 (монофазный режим) не вызывает увеличение массы тела.
Клинические данные свидетельствуют о том, что Фемостон 1/5 (монофазный режим) уменьшает резорбцию костной ткани, предупреждает потерю костной массы и снижает риск переломов, вызванных остеопорозом в постменопаузе. Он является также эффективным кардиопротектором. Входящий в его состав 17бета-эстрадиол значительно повышает концентрацию ЛПВП и апопротеина-1, снижает концентрацию ЛПНП и гомоцистеина, отрицательно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, 17бета-эстрадиол поддерживает уровень глюкозы в плазме крови в соответствии с низким уровнем инсулина (снижение резистентности к инсулину) и не нарушает свертываемость и фибринолиз. Дидрогестерон не противодействует положительному эффекту эстрогена.
Пролиферация эндометрия, возникающая под влиянием эстрогена, эффективно тормозится непрерывным приемом дидрогестерона. Комбинация 17бета-эстрадиола с дидрогестероном, используемая в препарате Фемостон 1/5 (монофазный режим), сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия. У большинства женщин на фоне такого режима не наблюдается маточных кровотечений, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе. При непродолжительном лечении препаратом Фемостон 1/5 (менее 5 лет) не увеличивается риск рака молочной железы.
Препарат эффективен и при лечении симптомов дефицита эстрогенов, развивающихся на фоне лечения агонистами гонадотропин – рилизинг гормона и в некоторых случаях после оперативного вмешательства на половых органах.
Препарат хорошо переносится, побочные эффекты его редки (болезненность молочных желез, легкая тошнота) и преходящи. Индивидуальная оценка преимуществ и недостатков препарата Фемостон 1/5 (монофазный режим) и соответствующая информация помогут женщине сделать правильный выбор в пользу сохранения здоровья.
