ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Новые возможности профилактики тошноты и рвоты при проведении химиотерапии

Абрамов М.Е., Лодыгина К.С.

ФГБУ “Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” РАМН, Москва
Первым представителем нового класса антиэметиков- антагонистов нейрокининовых рецепторов - 1 (NK1), является селективный блокатор рецепторов NK1- апрепитант (Эменд®) и его внутривенная форма - Эменд® В/В.Этот препарат более удобен в использовании, так как вводится однократно внутривенно перед проведением химиотерапии, имеет равную эффективность с апрепитантом, и, в отличие от него, не требует дополнительного приема или введения в последующие дни.Фосапрепитант вошел во все клинические рекомендациидля профилактики тошноты и рвотыв комбинации сантагонистом рецептора 5-НТ3 и дексаметазоном при проведении высоко – и в некоторых случаях умеренноэметогенной химиотерапии. Препарат обладает минимальным спектром побочных действий.

Ключевые слова

фосапрепитант
апрепитант
антагонисты NK-Iрецепторов
химиотерапия
тошнота
рвота

Проблема тошноты и рвоты, связанная с проводимым лечением цитостатиками, остается до настоящего времени весьма актуальной. Однако за последние годы удалось достичь значимых результатов. Широкое внедрение в клиническую практику современных антиэметогенных препаратов позволило значительно улучшить качество жизни онкологических больных, получающих химиотерапевтическое лечение.

Осложнения со стороны неконтролируемой тошноты и рвоты могут значительно ухудшить качество жизни пациента. При недостаточном контроле тошноты и рвоты при проведении первых курсов химиотерапии у 20% пациентов развиваются эметогенные осложнения, которые труднее контролировать при последующих курсах лечения. Эти осложнения включают отказ от еды, недостаточное питание, обезвоживание, нарушение водно-электролитного баланса и как следствие – нарушение со стороны сердечно-сосудистой и других систем организма. Данные побочные эффекты химиотерапии приводят к угнетению эмоционального статуса, развитию труднокупируемой депрессии. Удлиняется срок госпитализации, что приводит к увеличению затрат на проводимое лечение. В части случаев выраженные осложнения могут приводить к прекращению или удлинению сроков химиотерапии, что в свою очередь негативно влияет на эффективность проводимого лечения. Преодоление этих симптомов – важная задача эффективного лечения онкологических больных, приводящих не только к созданию условий успешного лечения болезни, но и к улучшению качества жизни [9, 23, 24, 26].

Для профилактики тошноты и рвоты после проведения высокоэметогенной химиотерапии современные стандарты рекомендуют использовать тройную комбинацию препаратов: антагонист рецепторов нейрокинина-1, а также антагонист рецептора 5-НТ3 и дексаметазон.

Данные рекомендации были основаны на результатах первых проведенных рандомизированных двойных слепых исследований, которые показали превосходство комбинации на основе трех препаратов. Использование комбинированного подхода позволило значительно улучшить контроль тошноты и рвоты – особенно в отсроченном периоде [1–4].

Первым представителем нового класса высокоэффективных антиэметиков – антагонистов нейрокининовых рецепторов-1 (NK1), является селективный блокатор рецепторов NK1 апрепитант (Эменд®) и его внутривенная форма Эменд® В/В. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант. В настоящее время только эти препараты группы антагонистов NK1-рецепторов зарегистрированы в РФ.

Апрепитант обладает высоким сродством к NK1-рецепторам субстанции P.

Препарат показал высокую эффективность в профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты, ассоциированной с проведением высокоэметогенной химиотерапии как при первых курсах терапии и, что наиболее важно, так и при проведении повторных курсов лечения [5, 6].

Фосапрепитант включен во все клинические рекомендации по профилактике тошноты и рвоты в комбинации с антагонистом 5-НТ3-рецепторов и дексаметазоном. Этот препарат более удобен в использовании, т.к. вводится однократно внутривенно перед проведением химиотерапии, имеет равную эффективность с апрепитантом и в отличие от него не требует дополнительного приема или введения в последующие дни. Фосапрепитант при внутривенном введении быстро превращается в апрепитант. Плазменные концентрации фосапрепитанта находятся ниже обнаруживаемых уровней уже через 30 минут после окончания внутривенного введения и почти полностью преобразуются в апрепитант [7].

Связывание с белками плазмы апрепитанта высокое и составляет в среднем 97%. Экспериментальные исследования показали, что фосапрепитант подвергается быстрому и почти полному преобразованию в апрепитант во многих тканях, включая печень, почки, легкие и подвздошную кишку. Метаболиты апрепитанта элиминируются с мочой и через экскрецию желчи [14].

На основании проведенных исследований в 2003 г. апрепитант был одобрен FDA и EMA для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, в комбинации с антагонистом 5-HT3-рецепторов и кортикостероидом [8]. В 2008 г. фосапрепитант в дозе 115 мг был одобрен FDA и EMA в качестве альтернативы пероральному апрепитанту в дозе 125 мг в 1-й день с сохранением приема по 80 мг в день 2 и 3.

В дальнейшем на основании проведенных фармакокинетических исследований доза фосапрепитанта была изменена и составила 150 мг однократно.

И в 2010 г. ЕМА и FDA одобрили использование фосапрепитанта в дозе 150 мг однократно в первый день в качестве замены 3-дневного перорального приема апрепитанта [10–12].

Апрепитант имеет выраженное сродство к NK1-рецепторам. При проведении исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием высокоспецифического изотопа NK1-рецептора молодыми здоровыми мужчинами после приема апрепитанта внутрь было показано, что апрепитант обладает очень высоким сродством к NK1-рецепторам в головном мозге. Было доказано, что достигаемые в плазме концентрации апрепитанта при применении трехдневной пероральной схемы обеспечивают более 95% связывания NK1-рецепторов головного мозга [25].

Интересные данные были опубликованы K. Van Laere et al. В исследовании было проведено сравнение длительности и степени выраженности связывания NK1-рецепторов головного мозга с апрепитантом после однократной внутривенной дозы 150 мг и пероральной дозы 165 мг за 5-дневный период. Исследование было выполнено при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [18F]MK-0999.

В исследование были включены 16 здоровых добровольцев, каждому из которых было проведено ПЭТ-сканирование через 24, 48 и 120 часов. В группе с фосапрепитантом связывание NK1-рецепторов головного мозга составило 100, ≥97 и 41–75% соответственно, в группе с апрепитантом – ≥99, ≥97 и 37–76% соответственно. Таким образом, исследователями была доказана одинаковая биоэквивалентность препаратов [13].

Исследование, опубликованное T. Fujii и соавт., показало одинаковую эффективность апрепитанта и фосапрепитанта для купирования тошноты и рвоты при проведении высокоэметогенной химиотерапии. В ретроспективное исследование были включены 267 пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклин- или цисплатин-содержащих комбинаций. Многофакторный регрессионный анализ показал равнозначную эффективность двух препаратов, но повышенный риск побочных эффектов, связанный с инфузионным введением (незначительные локальные реакции) был несколько больше в группе с фосапрепитантом (p<0,001). Однако при более тщательном анализе режимов химиотерапии было показано, что локальные побочные эффекты наиболее выражены в группе пациентов, получавших режим на основе антрациклинов (OR=12,95, 95% ДИ=5,74–29,20) [17].

В 2011 г. были опубликованы результаты двойного слепого с активным контролем рандомизированного большого исследования EASE. В исследовании проведено сравнение эффективности 3-дневного перорального приема апрепитанта и однократного внутривенного введения фосапрепитанта.

В исследование включены 2322 пациента, оценены 2247. Пациенты получили высокоэметогенные режимы химиотерапии на основе Цисплатина в дозе ≥ 70 мг/м2. С целью профилактики тошноты и рвоты больные получали либо апрепитант по стандартной схеме (125 мг внутрь в 1-й день и по 80 мг в 2-й и 3-й) (n=1175), либо фосапрепитант однократно (150 мг внутривенно в 1-й день) (n=1147) в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. Критерием эффективности стало отсутствие рвоты без использования дополнительных противорвотных препаратов в отсроченную фазу и за весь период наблюдения (0–120 часов). По результатам исследования эффективность за весь период наблюдения в группе фосапрепитанта составила 71,9% (95% ДИ – 69,1–74,5%), в группе апрепитанта — 72,3% (95% ДИ – 69,6–74,9 %); различия составили 0,4%. Дополнительным оцениваемым показателем стало отсутствие рвоты без вспомогательной противорвотной терапии в отсроченной фазе. Эффективность в группе фосапрепитанта составила 74,3% (95% ДИ – 71,6–76,9%), в группе апрепитанта – 74,2% (95% ДИ – 71,6–76,8%); различия составили 0,1%. Результатами данного исследования было наглядно продемонстрировано отсутствие различий в эффективности апрепитанта и фосапрепитанта. По общей частоте развития нежелательных явлений фосапрепитант не отличается от апрепитанта. Отмечено развитие клинически не значимой эритемы и тромбофлебита в месте инфузии в группе фосапрепитанта по сравнению с апрепитантом – 2,7% и 0,3 % соответственно, но стоит отметить, что исследователи большинство случаев признали связанными с химиотерапией. Данные нежелательные эффекты были клинически не значимыми и в большинстве случаев разрешились до окончания исследования. В свою очередь в группе апрепитанта отмечено более частое развитие астении и снижение аппетита по сравнению с группой фосапрепитанта (11,6 против 8,6% и 9,1 против 6,6% соответственно) [19].

Данное исследование демонстрирует равную эффективность и одинаково хорошую переносимость обоих препаратов. Но однократное внутривенное введение фосапрепитанта проще и удобнее, чем трехдневный прием апрепитанта.

H. Saito и соавт. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого III фазы исследования сравнения эффективности и переносимости фосапрепитанта для пациентов, получивших высокоэметогенную химиотерапию. На основе Цисплатина в дозе ≥70 mg/m2 химиотерапию получили 347 пациентов. С целью профилактики тошноты и рвоты первая группа пациентов получала фосапрепитант однократно 150 мг внутривенно в 1-й день в комбинации с гранизетроном и дексаметазоном в 1–3-й дни, контрольная группа пациентов получала плацебо плюс гранизетрон в 1-й день и дексаметазон в 1–3-й дни. Критерием эффективности стало отсутствие рвоты и использования дополнительных противорвотных препаратов за весь период наблюдения (0–120 часов). Эффективность комбинации с фосапрепитантом была статистически значимо выше (P=0,0015), чем в контрольной группе (64 и 47% соответственно) как за весь период наблюдения, так и в острый период (0–24 часа) (94 и 81% соответственно, P=0,0006) и отложенный период (24–120 часов) (65 и 49% соответственно, P=0,0025) [22].

Значимые изменения в профилактике тошноты и рвоты были достигнуты пациентками раком молочной железы, получавших комбинацию на основе антрациклинов и циклофосфана. Результаты плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что эта комбинация вызывает рвоту у 85% больных, не получавших профилактически атиэметики [20]. Данная комбинация была отнесена к группе высокоэметогенной химиотерапии. При использовании этого режима тройная комбинация на основе апрепитанта оказалась высокоэффективной при отсроченной тошноте и рвоте в отличие от ондансетрона с дексаметазоном [16].

Апрепитант и фосапрепитант уже достаточно давно входят в Клинические рекомендации по профилактике тошноты и рвоты у взрослых пациентов, однако очень мало опубликовано исследований по использованию антагонистов NK1-рецепторов в педиатрической практике.

A. Shillingburg были опубликованы результаты исследования по переносимости и эффективности апрепитанта и фосапрепитанта для 26 подростков в возрасте от 11 месяцев до 17 лет. Пациенты суммарно получили 287 доз апрепитанта в 114 циклах лечения. Из них 197 (69%) доз в капсулах, 72 (25%) в растворенной форме внутрь и 18 (6%) в виде внутривенных инфузий (максимально до 10 курсов). У 16 из 26 апрепитант использовался в качестве первичной профилактики, из них 6 получили высокоэметогенную и 10 умеренноэметогенную химиотерапию. Переносимость терапии была хорошей. Нежелательных явлений, связанных с апрепитантом отмечено не было. Авторами сделан вывод о хорошей переносимости апрепитанта и фосапрепитанта в педиатрической практике [21].

Проблема тошноты и рвоты остается весьма актуальной и в хирургии, особенно при проведении операций на головном мозге, и может достигать в послеоперационном периоде до 30–50%. Было показано, что использование апрепитанта статистически значимо уменьшает тошноту и рвоту в послеоперационном периоде при проведении оперативных вмешательств. Использование в будущем внутривенной формы, особенно при невозможности применения таблетированных препаратов, позволит значительно снизить послеоперационную тошноту и рвоту [18].

Фосапрепитант в тройной комбинации вводится в дозе 150 мг только в 1-й день в виде внутривенной инфузии длительностью 20–30 минут приблизительно за 30 минут до начала химиотерапии. Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции внутримышечно или подкожно. При возникновении признаков или симптомов местного раздражения, инъекцию или инфузию следует прекратить и возобновить введение препарата в другую вену.

Следует помнить, что фосапрепитант является умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4 и может изменять плазменные концентрации одновременно применяющихся препаратов, метаболизируемых посредством CYP3A4. По данным фармакокинетических исследований, апрепитант практически не влияет на фармакокинетику 5–НТ3-антагонистов, но значительно повышает концентрацию дексаметазона. Поэтому при использовании комбинации апрепитанта и дексаметазона доза последнего должна быть редуцирована на 50%. Также возможно повышение концентрации в плазме крови бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам). Пациентам, получающим длительную терапию Варфарином, необходимо тщательно контролировать показатель протромбинового времени (МНО) при применении препарата Эменд®. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время лечения фосапрепитантом. С осторожностью и дополнительным мониторингом следует применять апрепитант пациентам, получающим химиопрепараты, которые метаболизируются преимущественно или частично посредством CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин) [14].

В схемы профилактики тошноты и рвоты в большинстве случаев часто включаются блокаторы Н2-рецепторов или блокаторы протонной помпы. Следует обращать внимание, что циметидин является одним из наиболее мощных ингибиторов микросомальной системы цитохрома Р450 в печени. Омепразол и лансопразол умеренно ингибируют цитохром Р450 в печени и вследствие этого замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов. Среди ингибиторов протонной помпы пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола [15].

Таким образом, общее соотношение эффективности и переносимости у апрепитанта и фосапрепитанта практически одинаковое и применение фосапрепитанта может быть альтернативой апрепитанту.

Список литературы

  1. Hesketh P.J. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapy induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2001;9:350–54.
  2. Hesketh P.J., Grunberg S.M., Gralla R.J., Warr D.G., Roila F., de Wit R., Chawla S.P., Carides A.D., Ianus J., Elmer M.E., Evans J.K., Beck K., Reines S., Horgan K.J.; Aprepitant Protocol 052 Study Group. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin – the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J. Clin. Oncol. 2003;21:4112–19.
  3. Poli-Bigelli S., Rodrigues-Pereira J., Carides A.D., Julie Ma G., Eldridge K., Hipple A., Evans J.K., Horgan K.J., Lawson F.; Aprepitant Protocol 054 Study Group. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer. 2003;97:3090–98.
  4. de Witt R., Herrstedt J., Rapoport B., Carides A.D., Guoguang-Ma J., Elmer M., Schmidt C., Evans J.K., Horgan K.J. The oral NK1 antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III trials. Eur. J. Cancer. 2004;40:403–10.
  5. Hargreaves R., Ferreira J.C., Hughes D., Brands J., Hale J., Mattson B., Mills S. Development of aprepitant, the first neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ann. NY. Acad. Sci. 2011;1222:40–8.
  6. Langford P., Chrisp P. Fosaprepitant and aprepitant: an update of the evidence for their place in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Core Evid. 2010;5:77–90.
  7. Lasseter K.C., Gambale J., Jin B., Bergman A., Constanzer M., Dru J., Han T.H., Majumdar A., Evans J.K., Murphy M.G. Tolerability of fosaprepitant and bioequivalency to aprepitant in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. 2007;47:834–40.
  8. FDA approval letter of emend, NDA 21–549. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2003/21549ltr.pdf.
  9. Feyer P. Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann Oncol. 2011;22(1):30–38.
  10. Ivemend: EPAR – Public assessment report. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000743/WC500037156.pdf.
  11. FDA approval letter of fosaprepitant, NDA 022023/S-004. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2010/022023s004ltr.pdf.
  12. Ivemend 150 mg: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after authorisation. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000743/WC500037157.pdf.
  13. Van Laere K., De Hoon J., Bormans G., Koole M., Derdelinckx I., De Lepeleire I., Declercq R., Sanabria Bohorquez S.M., Hamill T., Mozley P.D., Tatosian D., Xie W., Liu Y., Liu F., Zappacosta P., Mahon C., Butterfield K.L., Rosen L.B., Murphy M.G., Hargreaves R.J., Wagner J.A., Shadle C.R. Equivalent Dynamic Human Brain NK1-Receptor Occupancy Following Single-Dose i.v. Fosaprepitant vs. Oral Aprepitant as Assessed by PET Imaging. Clin. Pharmacol. Ther. 2012;92(2):243–50.
  14. EMEND label. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory.
  15. Cheer S.M., Prakash A., Faulds D., Lamb H.M. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid-related disorders. Drugs. 2003;63(1):101–33.
  16. Warr D.G., Hesketh P.J., Gralla R.J., Muss H.B., Herrstedt J., Eisenberg P.D., Raftopoulos H., Grunberg S.M., Gabriel M., Rodgers A., Bohidar N., Klinger G., Hustad C.M., Horgan K.J., Skobieranda F. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2005;23:2822–30.
  17. Fujii T., Nishimura N. et al. Differential Impact of Fosaprepitant on Infusion Site Adverse Events Between Cisplatin- and Anthracycline-based Chemotherapy Regimen. Anticancer Res. 2015;35:379–84.
  18. Kakuta N., Tsutsumi Y.M., Horikawa Y.T., et al. Neurokinin-1 receptor antagonism, aprepitant, effectively diminishes post-operative nausea and vomiting while increasing analgesic tolerance in laparoscopic gynecological procedures. J. Med. Investigation. 2011;58(3–4):246–51.
  19. Grunberg S., Chua D., Anish Maru. Single-Dose Fosaprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Associated With Сisplatin Therapy: Randomized, Double-Blind Study Protocol – EASE, JCO. 2011;29(1).
  20. Hesketh P.J., Kris M.G., Grunberg S.M. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin. Oncol. 1997;15:103–09.
  21. Shillingburg A., Biondo L. Aprepitant and Fosaprepitant Use in Children and Adolescents at an Academic Medical Center. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2014;19(2):127–31.
  22. Saito H., Yoshizawa H., Yoshimori K., Katakami N., Katsumata N., Kawahara M., Eguchi K. Efficacy and safety of single-dose fosaprepitant in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving high-dose cisplatin: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Ann. Oncol. 2013;24(4):1067–73.
  23. Ihbe-Heffinger A., Ehlken B., Bernard R., Berger K., Peschel C., Eichler H.G., Deuson R., Thödtmann J., Lordick F. The impact of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients, health resource utilization and costs in German cancer centers. Ann. Oncol. 2004;15(3):526–36.
  24. Vanscoy G.J., Fortner F., Smith R., Weber R., Rihn T.L. Preventing chemotherapy induced nausea and vomiting: the economic implications of choosing antiemetics. Comm. Oncol. 2006;2:127–32.
  25. Bergstrom M., Hargreaves R.J., Burns H.D., Goldberg M.R., Sciberras D., Reines S.A., Petty K.J., Ogren M., Antoni G., Lеngstrцm B., Eskola O., Scheinin M., Solin O., Majumdar A.K., Constanzer M.L., Battisti W.P., Bradstreet T.E., Gargano C., Hietala J. Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant. Biol. Psychiatry. 2004;55:1007–12.
  26. Roila F., Herrstedt J., Aapro M., Gralla R.J., Einhorn L.H., Ballatori E., Bria E., Clark-Snow R.A., Espersen B.T., Feyer P., Grunberg S.M., Hesketh P.J., Jordan K., Kris M.G., Maranzano E., Molassiotis A., Morrow G., Olver I., Rapoport B.L., Rittenberg C., Saito M., Tonato M., Warr D. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann. Oncol. 2010;21(Suppl. 5):v232–43.
  27. Feyer P., Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies. Ann. Oncol. 2011;22 (1):30–38.

Об авторах / Для корреспонденции

М.Е. Абрамов – к.м.н., с.н.с., ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, Москва; e-mail: mikhailabramov@newmail.ru
К.С. Лодыгина – ординатор кафедры онкологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.