Проблема тошноты и рвоты, связанная с проводимым лечением цитостатиками, остается до настоящего времени весьма актуальной. Однако за последние годы удалось достичь значимых результатов. Широкое внедрение в клиническую практику современных антиэметогенных препаратов позволило значительно улучшить качество жизни онкологических больных, получающих химиотерапевтическое лечение.
Осложнения со стороны неконтролируемой тошноты и рвоты могут значительно ухудшить качество жизни пациента. При недостаточном контроле тошноты и рвоты при проведении первых курсов химиотерапии у 20% пациентов развиваются эметогенные осложнения, которые труднее контролировать при последующих курсах лечения. Эти осложнения включают отказ от еды, недостаточное питание, обезвоживание, нарушение водно-электролитного баланса и как следствие – нарушение со стороны сердечно-сосудистой и других систем организма. Данные побочные эффекты химиотерапии приводят к угнетению эмоционального статуса, развитию труднокупируемой депрессии. Удлиняется срок госпитализации, что приводит к увеличению затрат на проводимое лечение. В части случаев выраженные осложнения могут приводить к прекращению или удлинению сроков химиотерапии, что в свою очередь негативно влияет на эффективность проводимого лечения. Преодоление этих симптомов – важная задача эффективного лечения онкологических больных, приводящих не только к созданию условий успешного лечения болезни, но и к улучшению качества жизни [9, 23, 24, 26].
Для профилактики тошноты и рвоты после проведения высокоэметогенной химиотерапии современные стандарты рекомендуют использовать тройную комбинацию препаратов: антагонист рецепторов нейрокинина-1, а также антагонист рецептора 5-НТ3 и дексаметазон.
Данные рекомендации были основаны на результатах первых проведенных рандомизированных двойных слепых исследований, которые показали превосходство комбинации на основе трех препаратов. Использование комбинированного подхода позволило значительно улучшить контроль тошноты и рвоты – особенно в отсроченном периоде [1–4].
Первым представителем нового класса высокоэффективных антиэметиков – антагонистов нейрокининовых рецепторов-1 (NK1), является селективный блокатор рецепторов NK1 апрепитант (Эменд®) и его внутривенная форма Эменд® В/В. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант. В настоящее время только эти препараты группы антагонистов NK1-рецепторов зарегистрированы в РФ.
Апрепитант обладает высоким сродством к NK1-рецепторам субстанции P.
Препарат показал высокую эффективность в профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты, ассоциированной с проведением высокоэметогенной химиотерапии как при первых курсах терапии и, что наиболее важно, так и при проведении повторных курсов лечения [5, 6].
Фосапрепитант включен во все клинические рекомендации по профилактике тошноты и рвоты в комбинации с антагонистом 5-НТ3-рецепторов и дексаметазоном. Этот препарат более удобен в использовании, т.к. вводится однократно внутривенно перед проведением химиотерапии, имеет равную эффективность с апрепитантом и в отличие от него не требует дополнительного приема или введения в последующие дни. Фосапрепитант при внутривенном введении быстро превращается в апрепитант. Плазменные концентрации фосапрепитанта находятся ниже обнаруживаемых уровней уже через 30 минут после окончания внутривенного введения и почти полностью преобразуются в апрепитант [7].
Связывание с белками плазмы апрепитанта высокое и составляет в среднем 97%. Экспериментальные исследования показали, что фосапрепитант подвергается быстрому и почти полному преобразованию в апрепитант во многих тканях, включая печень, почки, легкие и подвздошную кишку. Метаболиты апрепитанта элиминируются с мочой и через экскрецию желчи [14].
На основании проведенных исследований в 2003 г. апрепитант был одобрен FDA и EMA для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, в комбинации с антагонистом 5-HT3-рецепторов и кортикостероидом [8]. В 2008 г. фосапрепитант в дозе 115 мг был одобрен FDA и EMA в качестве альтернативы пероральному апрепитанту в дозе 125 мг в 1-й день с сохранением приема по 80 мг в день 2 и 3.
В дальнейшем на основании проведенных фармакокинетических исследований доза фосапрепитанта была изменена и составила 150 мг однократно.
И в 2010 г. ЕМА и FDA одобрили использование фосапрепитанта в дозе 150 мг однократно в первый день в качестве замены 3-дневного перорального приема апрепитанта [10–12].
Апрепитант имеет выраженное сродство к NK1-рецепторам. При проведении исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием высокоспецифического изотопа NK1-рецептора молодыми здоровыми мужчинами после приема апрепитанта внутрь было показано, что апрепитант обладает очень высоким сродством к NK1-рецепторам в головном мозге. Было доказано, что достигаемые в плазме концентрации апрепитанта при применении трехдневной пероральной схемы обеспечивают более 95% связывания NK1-рецепторов головного мозга [25].
Интересные данные были опубликованы K. Van Laere et al. В исследовании было проведено сравнение длительности и степени выраженности связывания NK1-рецепторов головного мозга с апрепитантом после однократной внутривенной дозы 150 мг и пероральной дозы 165 мг за 5-дневный период. Исследование было выполнено при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [18F]MK-0999.
В исследование были включены 16 здоровых добровольцев, каждому из которых было проведено ПЭТ-сканирование через 24, 48 и 120 часов. В группе с фосапрепитантом связывание NK1-рецепторов головного мозга составило 100, ≥97 и 41–75% соответственно, в группе с апрепитантом – ≥99, ≥97 и 37–76% соответственно. Таким образом, исследователями была доказана одинаковая биоэквивалентность препаратов [13].
Исследование, опубликованное T. Fujii и соавт., показало одинаковую эффективность апрепитанта и фосапрепитанта для купирования тошноты и рвоты при проведении высокоэметогенной химиотерапии. В ретроспективное исследование были включены 267 пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклин- или цисплатин-содержащих комбинаций. Многофакторный регрессионный анализ показал равнозначную эффективность двух препаратов, но повышенный риск побочных эффектов, связанный с инфузионным введением (незначительные локальные реакции) был несколько больше в группе с фосапрепитантом (p<0,001). Однако при более тщательном анализе режимов химиотерапии было показано, что локальные побочные эффекты наиболее выражены в группе пациентов, получавших режим на основе антрациклинов (OR=12,95, 95% ДИ=5,74–29,20) [17].
В 2011 г. были опубликованы результаты двойного слепого с активным контролем рандомизированного большого исследования EASE. В исследовании проведено сравнение эффективности 3-дневного перорального приема апрепитанта и однократного внутривенного введения фосапрепитанта.
В исследование включены 2322 пациента, оценены 2247. Пациенты получили высокоэметогенные режимы химиотерапии на основе Цисплатина в дозе ≥ 70 мг/м2. С целью профилактики тошноты и рвоты больные получали либо апрепитант по стандартной схеме (125 мг внутрь в 1-й день и по 80 мг в 2-й и 3-й) (n=1175), либо фосапрепитант однократно (150 мг внутривенно в 1-й день) (n=1147) в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. Критерием эффективности стало отсутствие рвоты без использования дополнительных противорвотных препаратов в отсроченную фазу и за весь период наблюдения (0–120 часов). По результатам исследования эффективность за весь период наблюдения в группе фосапрепитанта составила 71,9% (95% ДИ – 69,1–74,5%), в группе апрепитанта — 72,3% (95% ДИ – 69,6–74,9 %); различия составили 0,4%. Дополнительным оцениваемым показателем стало отсутствие рвоты без вспомогательной противорвотной терапии в отсроченной фазе. Эффективность в группе фосапрепитанта составила 74,3% (95% ДИ – 71,6–76,9%), в группе апрепитанта – 74,2% (95% ДИ – 71,6–76,8%); различия составили 0,1%. Результатами данного исследования было наглядно продемонстрировано отсутствие различий в эффективности апрепитанта и фосапрепитанта. По общей частоте развития нежелательных явлений фосапрепитант не отличается от апрепитанта. Отмечено развитие клинически не значимой эритемы и тромбофлебита в месте инфузии в группе фосапрепитанта по сравнению с апрепитантом – 2,7% и 0,3 % соответственно, но стоит отметить, что исследователи большинство случаев признали связанными с химиотерапией. Данные нежелательные эффекты были клинически не значимыми и в большинстве случаев разрешились до окончания исследования. В свою очередь в группе апрепитанта отмечено более частое развитие астении и снижение аппетита по сравнению с группой фосапрепитанта (11,6 против 8,6% и 9,1 против 6,6% соответственно) [19].
Данное исследование демонстрирует равную эффективность и одинаково хорошую переносимость обоих препаратов. Но однократное внутривенное введение фосапрепитанта проще и удобнее, чем трехдневный прием апрепитанта.
H. Saito и соавт. опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого III фазы исследования сравнения эффективности и переносимости фосапрепитанта для пациентов, получивших высокоэметогенную химиотерапию. На основе Цисплатина в дозе ≥70 mg/m2 химиотерапию получили 347 пациентов. С целью профилактики тошноты и рвоты первая группа пациентов получала фосапрепитант однократно 150 мг внутривенно в 1-й день в комбинации с гранизетроном и дексаметазоном в 1–3-й дни, контрольная группа пациентов получала плацебо плюс гранизетрон в 1-й день и дексаметазон в 1–3-й дни. Критерием эффективности стало отсутствие рвоты и использования дополнительных противорвотных препаратов за весь период наблюдения (0–120 часов). Эффективность комбинации с фосапрепитантом была статистически значимо выше (P=0,0015), чем в контрольной группе (64 и 47% соответственно) как за весь период наблюдения, так и в острый период (0–24 часа) (94 и 81% соответственно, P=0,0006) и отложенный период (24–120 часов) (65 и 49% соответственно, P=0,0025) [22].
Значимые изменения в профилактике тошноты и рвоты были достигнуты пациентками раком молочной железы, получавших комбинацию на основе антрациклинов и циклофосфана. Результаты плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что эта комбинация вызывает рвоту у 85% больных, не получавших профилактически атиэметики [20]. Данная комбинация была отнесена к группе высокоэметогенной химиотерапии. При использовании этого режима тройная комбинация на основе апрепитанта оказалась высокоэффективной при отсроченной тошноте и рвоте в отличие от ондансетрона с дексаметазоном [16].
Апрепитант и фосапрепитант уже достаточно давно входят в Клинические рекомендации по профилактике тошноты и рвоты у взрослых пациентов, однако очень мало опубликовано исследований по использованию антагонистов NK1-рецепторов в педиатрической практике.
A. Shillingburg были опубликованы результаты исследования по переносимости и эффективности апрепитанта и фосапрепитанта для 26 подростков в возрасте от 11 месяцев до 17 лет. Пациенты суммарно получили 287 доз апрепитанта в 114 циклах лечения. Из них 197 (69%) доз в капсулах, 72 (25%) в растворенной форме внутрь и 18 (6%) в виде внутривенных инфузий (максимально до 10 курсов). У 16 из 26 апрепитант использовался в качестве первичной профилактики, из них 6 получили высокоэметогенную и 10 умеренноэметогенную химиотерапию. Переносимость терапии была хорошей. Нежелательных явлений, связанных с апрепитантом отмечено не было. Авторами сделан вывод о хорошей переносимости апрепитанта и фосапрепитанта в педиатрической практике [21].
Проблема тошноты и рвоты остается весьма актуальной и в хирургии, особенно при проведении операций на головном мозге, и может достигать в послеоперационном периоде до 30–50%. Было показано, что использование апрепитанта статистически значимо уменьшает тошноту и рвоту в послеоперационном периоде при проведении оперативных вмешательств. Использование в будущем внутривенной формы, особенно при невозможности применения таблетированных препаратов, позволит значительно снизить послеоперационную тошноту и рвоту [18].
Фосапрепитант в тройной комбинации вводится в дозе 150 мг только в 1-й день в виде внутривенной инфузии длительностью 20–30 минут приблизительно за 30 минут до начала химиотерапии. Фосапрепитант нельзя вводить в виде болюсной инъекции внутримышечно или подкожно. При возникновении признаков или симптомов местного раздражения, инъекцию или инфузию следует прекратить и возобновить введение препарата в другую вену.
Следует помнить, что фосапрепитант является умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4 и может изменять плазменные концентрации одновременно применяющихся препаратов, метаболизируемых посредством CYP3A4. По данным фармакокинетических исследований, апрепитант практически не влияет на фармакокинетику 5–НТ3-антагонистов, но значительно повышает концентрацию дексаметазона. Поэтому при использовании комбинации апрепитанта и дексаметазона доза последнего должна быть редуцирована на 50%. Также возможно повышение концентрации в плазме крови бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам). Пациентам, получающим длительную терапию Варфарином, необходимо тщательно контролировать показатель протромбинового времени (МНО) при применении препарата Эменд®. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время лечения фосапрепитантом. С осторожностью и дополнительным мониторингом следует применять апрепитант пациентам, получающим химиопрепараты, которые метаболизируются преимущественно или частично посредством CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин) [14].
В схемы профилактики тошноты и рвоты в большинстве случаев часто включаются блокаторы Н2-рецепторов или блокаторы протонной помпы. Следует обращать внимание, что циметидин является одним из наиболее мощных ингибиторов микросомальной системы цитохрома Р450 в печени. Омепразол и лансопразол умеренно ингибируют цитохром Р450 в печени и вследствие этого замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов. Среди ингибиторов протонной помпы пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола [15].
Таким образом, общее соотношение эффективности и переносимости у апрепитанта и фосапрепитанта практически одинаковое и применение фосапрепитанта может быть альтернативой апрепитанту.
