До настоящего времени инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), остаются важнейшей проблемой здравоохранения. Интерес к этой тематике обусловлен произошедшими в нашей стране глубокими социально-экономическими изменениями, приведшими к росту заболеваемости ИППП, которые нередко влекут за собой развитие осложнений со стороны репродуктивной системы мужчин и женщин.
В настоящей статье будут освещены вопросы терапии наиболее значимых урогенитальных инфекционных заболеваний.
Гонорея является одной из наиболее распространенных ИППП, ее социальная значимость определяется не только уровнем заболеваемости, но и негативным влиянием на состояние репродуктивного здоровья населения. В Российской Федерации заболеваемость гонореей до настоящего времени остается на достаточно высоком уровне, при этом распространение заболевания достаточно сложно контролировать и борьба с ним требует постоянных усилий. В 2003 г. зарегистрировано 117 572 случая гонококковой инфекции (82,5 случая на 100 тыс. населения), в 2004 г. – 112 980 (79,0 на 100 тыс.), в 2005 г. – 101 798 случаев (71,5 на 100 тыс.).
Основными препаратами, применяемыми в терапии гонококковой инфекции, являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) и спектиномицин.
До настоящего времени, несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы. Наиболее серьезной проблемой в терапии гонореи являются рост и быстрое распространение резистентности гонококка как к традиционно применяющимся, так и к новейшим антибиотикам.
В последние годы вопросами резистентности гонококка к антибактериальным препаратам занимаются исследователи многих стран мира. В Российской Федерации благодаря внедрению в 2004 г. системы мониторинга антибиотикорезистентности продемонстрирована высокая степень резистентности возбудителя к традиционно применяемым препаратам, а также выявлена тенденция к изменению чувствительности микроорганизма к препаратам, появившимся на фармацевтическом рынке сравнительно недавно. В 2006 г. обнаружены однонаправленные тенденции роста устойчивости гонококков к пенициллинам, тетрациклинам, ципрофлоксацину, а в ряде регионов – к спектиномицину, что позволило внести коррективы в схемы лечения гонореи в зависимости от региональной принадлежности штаммов. В настоящее время ввиду распространенности перекрестной резистентности штаммов гонококков можно прогнозировать возрастание уровня устойчивости как к ципрофлоксацину, так и к другим представителям группы фторхинолонов.
Одним из антибиотиков, обладающих активностью в отношении возбудителя гонококковой инфекции, является азитромицин. Согласно данным проведенных исследований, резистентность N. gonorrhoeae к нему до последнего времени оставалась на низком уровне и составляла в различных регионах от 1 до 3 %. Хотя в настоящее время азитромицин не входит в список препаратов, рекомендуемых международными руководствами для лечения гонореи, в некоторых ситуациях, в частности при непереносимости других лекарственных средств, его применение может быть вполне оправданным.
Следует особо подчеркнуть, что азитромицин является эффективным препаратом и для лечения другой распространенной ИППП – хламидийной инфекции. Урогенитальный хламидиоз довольно часто бывает ассоциирован с гонококковой инфекцией, однако воспалительный процесс, как правило, протекает без клинических симптомов, что в отсутствие своевременной диагностики и лечения может привести к длительному течению заболевания, развитию осложнений, нарушению репродуктивной функции.
Современные схемы лечения хламидийной инфекции основаны на применении одного из антибиотиков следующих фармакологических групп: макролидов (азитромицин, джозамицин, кларитромицин, рокситромицин и др.), фторхинолонов (офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и др.) и тетрациклинов (доксициклин). Доза препарата и длительность лечения зависят от характера течения заболевания и определяются врачом.
Наиболее часто рекомендуется применение азитромицина. Среди макролидов он способен создавать самые высокие концентрации в тканях, характеризуется хорошей переносимостью. Прием пищи несколько снижает биодоступность этого препарата, поэтому желателен его прием натощак. Период полувыведения азитромицина достигает 55 часов, что позволяет однократно применять его при хламидиозе нижних отделов мочеполового тракта. Согласно данным Веселова А.В. и соавт. (2006), азитромицин при однократном применении обладает 96 %-ной эффективностью, что соответствует эффективности доксициклина, назначаемого дважды в день в течение 7 дней.
Азитромицин также является одним из препаратов выбора в терапии урогенитальных инфекционных заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами. По материалам публикаций, около 40 % воспалительных заболеваний мочеполовых органов ассоциированы с микоплазмами, три из которых (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium) считаются возбудителями урогенитальных инфекций. Известно, что человек является хозяином 16 видов микоплазм, причем 6 выделяют в урогенитальном тракте: M. hominis, U. urealyticum, M. primatum, M. genitalium, M. spermatophilum и M. penetrans.
Результаты изучения этиологического спектра негонококковых уретритов свидетельствуют о том, что выявление M. genitalium и U. urealyticum является независимым фактором риска развития их хронических форм (Horner P.J., 2003). Что касается острого негонококкового уретрита, то из всех микоплазм только M. genitalium ассоциирована с этим заболеванием, в то время как U. urealyticum ответственна за рецидивирование уретритов после проведенного лечения.
Одним из самых распространенных заболеваний мочеполового тракта на сегодняшний день остается урогенитальный трихомониаз, который занимает ведущее место в структуре ИППП. В мире им страдают около 170 млн человек. Это широкораспространенное паразитарное заболевание, вызываемое Trichomonas vaginalis, одинаково часто поражает как мужчин, так и женщин.
Для лечения урогенитального трихомониаза используются лекарственные средства, относящиеся к группе нитроимидазолов. В России на сегодняшний день зарегистрировано шесть таких препаратов: орнидазол, метронидазол, секнидазол, тинидазол, ниморазол и тенонитрозол; в клинической практике наиболее широко применяются первые три. Нитроимидазолы хорошо всасываются при пероральном применении, их биодоступность составляет более 80 % и не зависит от приема пищи. Однако, как многие бактерии в результате адаптационных реакций стали вырабатывать пенициллиназу, что придает им нечувствительность к пенициллинам, так и некоторые штаммы урогенитальных трихомонад в последнее десятилетие начали проявлять в 10 раз меньшую чувствительность к метронидазолу. В связи с этим появились сообщения о неэффективности лечения трихомониаза из-за резистентности урогенитальных трихомонад к обычным лечебным дозам метронидазола.
По оценке CDC, 5 % клинических изолятов T. vaginalis показали некоторую степень устойчивости к метронидазолу и тинидазолу, что заставило исследователей заняться поиском альтернативных препаратов для лечения урогенитального трихомониаза. Одним из них является секнидазол с таким же спектром активности, как и другие нитроимидазолы, но, по мнению Videau D. и соавт. (1978), более предпочтителен ввиду длительного поддержания в крови активных концентраций, т. к. его период полувыведения составляет 19 часов (у тинидазола – 12 часов, у орнидазола – 14). По сравнению с метронидазолом секнидазол менее токсичен и лучше переносится пациентами.
Секнидазол широко применяется и в терапии бактериального вагиноза – общего инфекционного невоспалительного синдрома полимикробной этиологии, связанного с дисбиозом влагалищного биотопа, который характеризуется резким увеличением облигатных и факультативных анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и снижением или полным исчезновением лактобактерий, особенно перекисьпродуцирующих. Активность секнидазола в отношении анаэробов дает возможность использовать его в лечении этого заболевания.
Наряду с бактериальным вагинозом в клинической практике специалисты нередко сталкиваются с другой причиной вагинальных выделений – урогенитальным кандидозом – инфекционным поражением слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемым дрожжеподобными грибами рода Candida. Как в России, так и во многих других странах кандидоз занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота кандидозного вульвовагинита за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30–45 % среди инфекционных поражений вульвы и влагалища.
В настоящее время препаратом выбора при лечении кандидаинфекции является флуконазол. Его основным преимуществом перед другими препаратами, применяемыми в терапии урогенитального кандидоза, является отсутствие влияния на гормональный профиль макроорганизма, что значительно снижает частоту побочных реакций. Биодоступность флуконазола достигает 94 %, а длительный период полувыведения (30 часов) позволяет использовать однократный прием препарата при кандидозном вульвовагините. По данным Страчунского Л.С. и соавт. (2000), клинический эффект при длительном наблюдении сохранялся после применения флуконазола у 93 % пациентов, при неэффективности предыдущей терапии – у 98 %, при рецидивирующем кандидозном вульвовагините – у 95 %; в случае терапии заболевания клотримазолом эти показатели составили 84, 85 и 85 % соответственно.
Таким образом, за последние десятилетия возросло количество научных исследований, посвященных диагностике и лечению урогенитальных инфекций, появились новые данные о лекарственных средствах и схемах их применения при ИППП и нарушениях микробиоценоза влагалища (бактериальном вагинозе, кандидозном вульвовагините), что привело к необходимости оптимизации подходов к назначению тех или иных препаратов. Всемирная организация здравоохранения определила ряд критериев, которым должны соответствовать лекарственные средства, используемые при лечении ИППП:
- эффективность не менее 95 %;
- малая токсичность и хорошая переносимость;
- возможность однократного применения;
- пероральный прием;
- возможность назначения во время беременности;
- медленное развитие резистентности микроорганизмов к проводимой терапии;
- обеспечение высокой комплаентности;
- доступная цена.
В настоящее время на фармацевтическом рынке появился уникальный препарат, соответствующий вышеперечисленным критериям, – Сафоцид (содержит в одной блистерной упаковке одну таблетку азитромицина 1 г, две – секнидазола по 1 г и одну – флуконазола 150 мг), удобный для терапии микст-инфекций урогенитальной системы.
Показаниями к назначению Сафоцида являются ИППП (гонорея, трихомониаз, хламидиоз) и неспецифические урогенитальные заболевания (бактериальный вагиноз, в т. ч. в ассоциации с генитальными микоплазмами; урогенитальный кандидоз).
В 2007 г. в ГУ “Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт” Росздрава проведено исследование, целью которого стало изучение эффективности, безопасности и переносимости препарата Сафоцид, применяемого однократно у больных ИППП (гонорея, урогенитальный трихомониаз, хламидиоз) и неспецифическими урогенитальными инфекционными заболеваниями (бактериальный вагиноз; урогенитальный кандидоз; заболевания урогенитальной системы, ассоциированные с генитальными микоплазмами).
В исследование были включены 40 пациентов обоего пола, разделенные на четыре группы:
- 1-я – 5 пациентов с гонореей в сочетании с другими ИППП и/или вышеуказанными неспецифическими урогенитальными заболеваниями;
- 2-я – 5 пациентов с урогенитальным трихомониазом в сочетании с другими ИППП и/или неспецифическими урогенитальными заболеваниями;
- 3-я – 15 пациентов с хламидиозом в сочетании с другими ИППП и/или неспецифическими урогенитальными заболеваниями;
- 4-я – 15 пациентов с неспецифическими урогенитальными заболеваниями в различных сочетаниях.
Перед включением пациентов в исследование выполнялись следующие процедуры: сбор анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и сопутствующей терапии), оценка витальных показателей (частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура тела), физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, бимануальное гинекологическое исследование, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско), тест на беременность, получение клинического материала для лабораторного исследования. Последнее включало: проведение аминотеста и рН-метрию влагалищного экссудата; микроскопическое исследование клинического материала из уретры, боковых и заднего сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки (U, C, R, V); культуральное исследование на N. gonorrhoeae, T. vaginalis, генитальные микоплазмы (M. hominis, U. urealyticum) с их количественным определением; бактериологическое исследование состава вагинального микробиоценоза (аэробные, анаэробные микроорганизмы, грибы Candida); определение чувствительности условно-патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам; культуральное и/или ПИФ и/или ПЦР исследование на C. trachomatis; ПЦР исследование на M. genitalium; серологическое исследование на сифилис и ВИЧ; клинический анализ крови и мочи; биохимическое исследование крови.
На момент обращения за медицинской помощью длительность заболевания у пациентов составляла от трех дней до месяца.
Основными субъективными проявлениями урогенитальных инфекций были: патологические выделения из половых путей – в 26 (65,0 %) случаях, дизурия – в 18 (45,0 %), диспареуния – в 28 (70,0 %), зуд и/или жжение в области наружных половых органов – в 19 (47,5 %).
При физикальном обследовании клинические признаки уретрита (гиперемия, отек слизистой наружного отверстия уретры, патологические уретральные выделения) выявлены в 15 (37,5 %), вульвовагинита (гиперемия, отек слизистой вульвы и/или влагалища, патологические вагинальные выделения) – в 10 (25,0 %), цервицита (гиперемия, отек, рыхлость слизистой экто- и/или эндоцервикса, патологические выделения из цервикального канала) – в 15 (37,5 %), цистита (дизурические явления, лейкоцитурия) – в 8 (20,0 %) случаях.
У 18 (45,0 %) пациенток 3-й и 4-й групп при проведении аминотеста получены положительные результаты; значение рН вагинального экссудата превышало 4,5.
По результатам лабораторного исследования у пациентов 1-й группы диагностирована гонорея в двух наблюдениях в виде моноинфекции, в одном – в ассоциации с C. trachomatis, в двух – в ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами (G. vaginalis, генитальные микоплазмы). У пациентов 2-й группы диагностирован урогенитальный трихомониаз в трех наблюдениях в виде моноинфекции, в двух – в ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами (генитальные микоплазмы). У пациентов 3-й группы хламидиоз нижних отделов мочеполового тракта в виде моноинфекции наблюдался в 5 случаях, а его сочетание с условно-патогенными микроорганизмами G. vaginalis, Candida, генитальные микоплазмы) – в 10 наблюдениях. У пациентов 4-й группы урогенитальные инфекции были вызваны условно-патогенными микроорганизмами в различных ассоциациях (G. vaginalis, Candida, генитальные микоплазмы в титрах более 104 КОЕ/мл).
Все включенные в исследование пациенты получали терапию препаратом Сафоцид, назначенным однократно перорально (все 4 таблетки, входящие в блистер) за час до или через 2 часа после еды.
Через 7–10 дней после назначения терапии пациентам 1-й и 2-й групп и через 28 дней – пациентам 3-й и 4-й групп произведена оценка эффективности и безопасности Сафоцида. При этом осуществлялось физикальное обследование, в т. ч. исследование органов малого таза и определение признаков/симптомов по совокупности показателей (табл. 1); оценка витальных показателей; запись любых неблагоприятных явлений с момента последнего визита. Лабораторные исследования включали: микроскопическое исследование (U, C, V, R), культуральное исследование показателей вагинального микроценоза (аэробные и анаэробные микроорганизмы), культуральное исследование на N. gonorrhoeae (в 1-й группе), культуральное исследование на T. vaginalis (во 2-й группе), культуральное и/или ПИФ и/или ПЦР исследование на C. trachomatis (в 3-й группе), культуральное исследование на M. hominis и U. urealyticum (в 4-й группе). Во время контрольного визита дополнительно проводились клинические исследования крови и мочи, биохимическое исследование крови.
Как свидетельствуют представленные в табл. 1 данные, клиническая эффективность терапии достигнута в 80 % наблюдений у пациентов 1-й и 2-й и в 93,3 % – 3-й и
4-й групп. Субъективные симптомы в виде диспареунии у двух пациентов 1-й и 2-й групп расценены как остаточные явления перенесенного воспалительного процесса, т. к. при повторном обследовании через неделю после 2-го визита пациенты не предъявляли жалоб со стороны урогенитальной системы. У одной пациентки 4-й группы при контрольном обследовании выявлены клинические признаки бактериального вагиноза, аналогичные таковым до назначения терапии.
При оценке витальных показателей ни в одном из наблюдений не отмечено отклонений от нормы.
Микробиологическая эффективность проведенной терапии оценивалась через две–четыре недели после приема Сафоцида (в зависимости от этиологического агента). Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 2.
Согласно полученным данным, эрадикация возбудителей ИППП (N. gonorrhoeae, T. vaginalis, С. trachomatis) достигнута в 100 % случаев. Во время 2-го визита ни у кого из пациентов 1-й и 2-й групп не наблюдалось отклонений от нормы при микроскопическом и микробиологическом исследованиях. У одной пациентки 3-й группы выявлен лейкоцитоз при микроскопическом исследовании цервикального секрета, что, возможно, связано с наличием у нее эрозии шейки матки. У 13 (86,7 %) пациентов 4-й группы достигнута эрадикация условно-патогенных микроорганизмов, в остальных наблюдениях отмечено снижение титров последних менее 103 КОЕ/мл. У одной пациентки во время 2-го визита отмечены клинические признаки бактериального вагиноза (положительный аминотест, рН > 4,5, “ключевые клетки”).
Следовательно, терапия препаратом Сафоцид позволила достичь эрадикации патогенных возбудителей в 100 %, а условно-патогенных – в 86,7 % наблюдений.
При анализе показателей клинических анализов крови и мочи во время 2-го визита выраженных отклонений от нормы не выявлено. В 2 (5,0 %) случаях отмечено повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) не более 100 % по сравнению с нормальным исходным уровнем. В остальных наблюдениях клинически значимых изменений биохимических параметров крови не зафиксировано.
Таким образом, по итогам проведенного исследования, Сафоцид продемонстрировал высокую эффективность в терапии урогенитальных инфекционных заболеваний, ассоциированных с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. Клиническая эффективность препарата составила 93,3–100,0 %, микробиологическая – 86,7–100,0 %. Полученные данные дают возможность рекомендовать Сафоцид для терапии урогенитальных инфекций как средство, характеризующееся высокой эффективностью, низкой частотой развития побочных эффектов и удобством применения, а также обеспечивающее высокую комплаентность.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть недопустимость самолечения ИППП, т. к. в подавляющем большинстве случаев только врач может правильно диагностировать заболевание и назначить адекватный курс терапии с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента. При самолечении нередко развивается резистентность возбудителей к тем или иным препаратам, что в дальнейшем ведет к необходимости назначения более длительных курсов терапии.
