Внастоящее время в экономически развитых странах чрезвычайно актуальны две медико-социальные проблемы: сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые прочно удерживают лидирующие позиции среди прочих причин смертности, и сахарный диабет (СД). Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, число больных СД в мире к концу 2015 г. достигло 415 млн. В Российской Федерации на окончание 2016 г. состояли на диспансерном учете 4,35 млн человек, большую часть из которых составляют больные СД 2 типа – СД2 [1]. Данные Федерального регистра отражают только выявленные случаи заболевания. Однако, как показало исследование NATION, более половины случаев СД2 (~54%) в России не диагностировано [2]. Большинство пациентов на момент постановки диагноза СД уже имеют признаки осложнений, что связано с длительным бессимптомным течением заболевания. Это приводит к сокращению продолжительности жизни пациентов.
Известно, что наличие СД2 увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных заболеваний в 2–4 раза. Атеросклероз как патогенетическая основа последних по сравнению с «недиабетической» популяцией развивается у пациентов с СД в среднем на 10 лет раньше, прогрессирует быстрее и чаще дает осложнения. Смертность от ССЗ у больных ИБС, ассоциированной с СД, достигает 70–75% [3]. СД является не зависимым от содержания холестерина, курения и артериального давления (АД) фактором коронарного риска; пятилетняя смертность после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), а также смертность больных нестабильной стенокардией и ИМ без элевации ST в группе пациентов с СД в 2 раза выше, чем в группе без СД. В соответствии с патоморфологическими и ангиографическими данными для ИБС для больных СД характерно более распространенное (трехсосудистое поражение), диффузное (многосегментарное поражение в одной артерии) и дистальное поражение коронарных артерий, кроме того, атеросклероз при СД2 чаще имеет мультифокальный характер, а наряду с коронарными артериями распространяется и на другие артериальные бассейны [4]. Метаболические нарушения при СД2 формируют комплекс факторов риска для сердечно-сосудистой системы, включающий ожирение, дислипидемию, характеризующуюся в основном гипертриглицеридемией и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность (ИР). Их коррекция предусматривает адекватную сахароснижающую, антигипертензивную и гиполипидемическую терапию.
Существует связь между гипергликемией и ССЗ. В результате хронической гипергликемии происходит интенсивное образование свободных радикалов, которые могут связываться с молекулами липидов и приводить к раннему развитию атеросклероза. Активные формы кислорода, которые образуются вследствие запуска оксидативного стресса, вызывают нарушение функции главного антиатерогенного вещества эндотелия – оксида азота, тем самым приводят к эндотелиальной дисфункции, а следовательно, к развитию и прогрессированию сосудистых осложнений.
В исследовании DECODE было выявлено, что повышение уровня гликемии более 8 ммоль/л увеличивает риск развития сердечно-сосудистой патологии в 2 раза. При этом максимальный уровень смертности был отмечен в группе повышенного уровня глюкозы в крови через 2 часа после еды. В то же время снижение этого показателя всего лишь на 2 ммоль/л уменьшало риск смертельного исхода при СД на 20–30%. Аналогичное 12-летнее исследование, включившее 95 783 человека, выявило, что повышение уровня гликемии до 7,8% сопровождалось ростом риска ССЗ в 1,58 раза [5].
Показателем, отражающим среднесуточный уровень глюкозы плазмы, служит гликированный гемоглобин (НbА1с). Уровень HbA1c признан «золотым» стандартом в оценке гликемического статуса пациентов с диабетом. По результатам проспективного клинического исследования Heart Outcomes Prevention Evaluation, наблюдается взаимосвязь уровня НbA1c с относительным риском развития ССЗ у пациентов с СД2 [6]. В исследовании ADVANCE увеличение уровня HbA1c на 1% (начальный уровень HbA1c от 6,5%) почти в 2 раза повышало риск микрососудистых осложнений, а при исходном уровне HbA1c от 7% уже возрастал риск и макрососудистых заболеваний на 38%. В то же время снижение этого показателя на 1% нивелировало риск микрососудистых событий на 26%, а макрососудистых – на 22%, также произошло снижение сердечно-сосудистой и общей смертности на 25 и 22% соответственно [7].
Хорошо известны долгосрочные преимущества интенсивного гликемического контроля в отношении снижения риска осложнений и смертности, особенно когда он начинается сразу после диагностики у молодых пациентов без сопутствующих осложнений [8]. Однако интенсивность гликемического контроля не лишена рисков, таких как гипогликемия, увеличение массы тела, возможные сердечно-сосудистые осложнения и смертность среди пациентов с высоким риском. Эти риски могут частично определять выбор медикаментов, поэтому предпочтителен индивидуальный подбор терапии [9].
Эпизоды тяжелой гипогликемии у больных СД2 тесно ассоциированы с риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти [10]. Исследование ACCORD было прекращено раньше намеченного срока из-за достоверного увеличения в группе интенсивного контроля (в которой частота развития тяжелых гипогликемий была выше более чем в 3 раза) смертности от всех причин на 22%, сердечно-сосудистой смертности – на 35%. В исследовании ADVANCE у лиц, перенесших тяжелую гипогликемию, чаще выявлялись микро- и макрососудистые осложнения, смертность от сердечно-сосудистых осложнений оказалась более чем в 2,5 раза (в исследовании VADT в 4 раза) выше, чем у остальных пациентов [11]. Для предупреждения отрицательных последствий интенсификации сахароснижающей терапии необходимо предотвращение эпизодов тяжелой гипогликемии, угрожающих жизни пациента.
Нарушения гликемии у пациентов с СД не ограничиваются только гипо- и гипергликемией, но и включают вариабельность гликемии, которая отражает подъем и падение концентрации глюкозы в крови. Проведенные исследования показали, что вариабельность гликемии является независимым фактором, повышающим смертность среди пациентов с СД [12]. Известно, что выраженное колебание уровня глюкозы индуцирует окислительный стресс и вызывает развитие эндотелиальной дисфункции, что ассоциировано с развитием макро- и микрососудистой патологии при СД [13]. У пациентов с СД2 и ангиографически верифицированной ИБС величина колебаний гликемии (MAGE – mean amplitud of glycemic excursions) оказалась независимым предиктором степени коронарного атеросклероза наряду с возрастом, уровнем С-реактивного белка и НbА1с. Показано, что высокая амплитуда суточных колебаний гликемии (MAGE >5 ммоль/л) в 2,3 раза повышает вероятность развития желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов с СД2 [14]. Колебания гликемии могут индуцировать длительные, самоподдерживающиеся процессы в сосудах: окислительный стресс и хроническое воспаление, играющие важную роль в феномене «метаболической памяти» и развитии диабетических ангиопатий. Чаще всего у пациентов с СД2 колебания гликемии связаны с приемом пищи. В различных исследованиях продемонстрировано, что образование продуктов оксидативного стресса увеличивается после еды и находится в прямой зависимости от постпрандиального уровня гликемии [15, 16].
Еще одним значимым механизмом возникновения и ускоренного прогрессирования ССЗ при СД служит ИР, которая независимо от других значимых факторов риска значительно увеличивает предрасположенность к возникновению ССЗ. При ИР высокая частота множественного атеросклеротического поражения коронарных сосудов отмечается больше, чем при сохраненной чувствительности к инсулину [17].
По данным Ю.Ф. Титовой и соавт. (2015), ИР крайне неблагоприятно влияет на структуру и функцию миокарда у пациентов разных категорий риска. Начальные признаки изменения геометрии сердца без увеличения его массы и нарушение функции расслабления миокарда регистрируются уже у пациентов среднего сердечно-сосудистого риска, особенно имеющих ИР. В группе пациентов высокого риска развития ССЗ диагностировано ремоделирование миокарда – концентрическая и эксцентрическая гипертрофия [18].
Ожирение у больных СД – независимый фактор риска развития ССЗ [19]. Висцеральная жировая ткань в качестве жирового депо представляет собой наибольший риск развития метаболических осложнений. Висцеральное распределение жировой ткани служит ключевым в развитии диабетогенных, атерогенных, протромботических и воспалительных метаболических нарушений, которые в настоящее время принято называть термином «метаболический синдром». В исследовании Д. А. Бородкиной (2016) висцеральное ожирение ассоциировалось с многососудистым поражением коронарного русла и с большей степенью повреждения кардиомиоцитов при ИМ, о чем свидетельствуют более высокие максимальные значения общей креатинфосфокиназы и ее сердечной фракции МВ у лиц с висцеральным ожирением [20].
В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, в котором вырабатываются адипокины, такие как лептин, адипонектин, резистин, оментин, висфатин и др. Одним из важнейших эффектов адипокинов в настоящее время считается их патогенетическая роль в реализации системного воспаления, ИР, атерогенной дислипидемии и СД2.
Увеличение содержания лептина ассоциировано с основными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, что позволяет считать этот показатель важным проатерогенным маркером. В работе Е.Н. Смирновой и соавт. (2017) продемонстрирована связь гиперлептинемии с атерогенным изменением профиля липидов, увеличением уровня мочевой кислоты, диастолического АД и ИР [21]. В настоящее время резистин рассматривают в качестве прогностического маркера развития атеросклероза коронарных артерий. Установлено также, что резистин оказывает прямое неблагоприятное воздействие на кардиомиоциты, особенно в условиях ИР и гипергликемии [22]. Ю.А. Долгих (2013) при обследовании юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период, обнаружил увеличение толщины стенок левого желудочка без дилатации полости и субклинической диастолической дисфункции. Выявлено влияние ИР, гиперинсулинемии, гиперлептинемии, гиперрезистинемии на ремоделирование миокарда [23]. В работе Н.В. Насрашвили (2017) показано, что повышенный уровень резистина в сыворотке крови отражает избыточную активацию воспаления в атероматозной бляшке, прогрессирование ишемического ремоделирования коронарного русла и тяжесть коронарной и сердечной недостаточности, возрастая пропорционально степени тяжести стенозирующего атеросклероза и рестенозирования стентов венечных артерий у пациентов с ИБС и СД2 [24] Гипоадипонектинемия способствует развитию ИР, формированию атерогенной дислипидемии и эндотелиальной дисфункции, утолщению комплекса интима-медиа. Концентрация адипонектина является существенным фактором риска развития атеросклероза и ССЗ [25, 26]. По данным Е.В. Митрошиной (2011), у мужчин с ожирением, дебютировавшим в пубертате, более низкие уровни адипонектина сочетаются с усугублением гипертрофии левого желудочка, что может быть ассоциировано с увеличением ИР [27].
Снижение массы тела на 5–10% ассоциируется с улучшением гликемического контроля, а также со снижением факторов риска развития ССЗ – ИР, АД, уровня холестерина и триглицеридов, маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции [28].
К одним из факторов риска развития ССЗ относится и гиперурикемия. Накопленные данные свидетельствуют, что повышенный уровень мочевой кислоты в плазме может стать причиной артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, застойной сердечной недостаточности, нарушения функции почек [29]. Установлено, что гиперурикемия – сильный, независимый и главное – модифицируемый предиктор сердечно-сосудистой и общей смертности среди больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском [30]. Поэтому крайне важно корректировать нарушения обмена мочевой кислоты у больных СД на всех этапах развития и прогрессирования заболевания [31].
Современный оптимальный сахароснижающий препарат должен не только эффективно контролировать гликемию, но и снижать риск развития ССЗ, оказывая протективное действие на основные органы-мишени. Метформин, препарат группы бигуанидов, в настоящее время является самым часто назначаемым сахароснижающим препаратом в мире.
К одним из важных свойств метформина относится его способность уменьшать ИР. Периферическое действие метформина проявляется на уровне тонкого кишечника, где он замедляет всасывание глюкозы и усиливает процессы анаэробного гликолиза, что способствует утилизации глюкозы в стенке кишечника, обеспечивает плавный гипогликемический эффект и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемии [32]. При анализе базы данных пациентов с СД2, из которых около 17 тыс. больных принимали акарбозу, а около 230 тыс. человек – метформин, установлено, что в группе акарбозы был выявлен более высокий риск ССЗ, сердечной недостаточности и ишемического инсульта по сравнению с лечением метформином [33]. С учетом роли висцеральной жировой ткани в патогенезе СД2 и его осложнений представляет определенный интерес влияние сахароснижающей терапии не только на массу тела, но и на уменьшение объема висцерального жира. В исследовании с использованием радионуклидного сканирования показано, что через 6 месяцев лечения метформином масса тела снижалась на 4%; масса жировой ткани – на 9%; потеря висцерального жира составила 15%; масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%; снижения мышечной массы не отмечено [34].
Многие пациенты со временем нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии, что обусловлено прогрессирующим характером СД2. За последние годы появилось сразу несколько новых классов сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия. Эти препараты помимо положительного влияния на углеводный обмен обладают способностью корректировать и другие метаболические нарушения, являющиеся фактором риска развития и прогрессирования осложнений СД.
Хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики, к которым относятся агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
В клинических исследованиях агонисты ГПП-1 [35] и ингибиторы ДПП-4 [36] умеренно снижали уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и аполипопротеина В. В 2014 г. S. Wu и соавт. опубликовали мета-анализ 50 рандомизированных клинических исследований, целью которого была оценка кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ДПП-4. При применении данной группы препаратов по сравнению с плацебо относительный риск общей смертности был одинаков, а при сравнении с другими сахароснижающими препаратами отмечена тенденция к его снижению [37].
В исследовании Y.L. He и соавт. (2013), изучавших влияние терапии вилдаглиптином и глимепиридом на больных СД2, выявлено уменьшение постпрандиальной гликемии по данным непрерывного мониторирования глюкозы (на 1 и 16% соответственно), при этом вилдаглиптин обеспечил более низкую вариабельность гликемии: MAGE была на 20% ниже при применении вилдаглиптина по сравнению с глимепиридом [38]. Применение вилдаглиптина обеспечивает более стабильный уровень глюкозы крови, что сопровождается позитивным влиянием на маркеры оксидативного стресса и воспаления [39]. По данным С.Г. Бутаевой и соавт. (2017), при интенсификации терапии ситаглиптином у пациентов с СД2, получавших метформин, отмечается достоверное снижение гликемии натощак, постпрандиальной и суточных колебаний гликемии. Также увеличивалась общая антиоксидантная способность плазмы [40].
В работе А.С. Аметова и соавт. (2014) показано уменьшение массы висцерального жира у больных СД2 на фоне терапии вилдаглиптином [41]. В результате интенсификации терапии путем добавления ситаглиптина к метформину у больных СД2 и ожирением по сравнению с монотерапией метформином получены более выраженные важные негликемические эффекты в виде уменьшения депо висцерального жира, повышения концентрации адипонектина и снижения концентрации лептина, что служит важным механизмом улучшения гликемического контроля [42].
Эффекты агонистов ГПП-1 на выработку инсулина и глюкагона носят глюкозозависимый характер, что позволяет этим препаратам существенно снижать вариабельность гликемии и риск развития гипогликемий. В двухнедельном исследовании назначение экcенатида в качестве второй линии в добавление к монотерапии таблетированными сахароснижающими препаратами (метформин или производные сульфонилмочевины или пиоглитазон) достоверно снизило вариабельность гликемии по сравнению с плацебо [43]. Установлено, что агонисты ГПП-1 одновременно могут влиять на несколько факторов риска развития ССЗ (снижение массы тела, уменьшение депо висцерального жира, коррекция атерогенной дислипидемии, снижение уровня АД и концентрации провоспалительных цитокинов и адипокинов).
О.М. Котешковой (2016) было установлено, что применение эксенатида пациентами, получавшими глибенкламид и метформин, сопровождается повышением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, снижением концентрации резистина и растворимого рецептора лептина [44]. Подтверждено снижение интенсивности перекисного окисления липидов на фоне терапии инкретиномиметиками [45].
В исследовании LEADER было продемонстрировано статистически значимое снижение на 13% трехкомпонентной конечной точки (смерть от ССЗ, нефатальный ИМ или инсульт) на фоне применения лираглутида в максимальной дозе 1,8 мг [46]. Существует мнение, будто кардиопротективный эффект агонистов ГПП-1 может быть обусловлен такими механизмами действия препаратов, как экспрессия рецепторов ГПП-1 в миокарде и коронарных артериях, что увеличивает сердечный выброс без влияния на частоту сердечных сокращений и обеспечивает вазодилатирующее действие [47].
Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа (SGLT2 – Sodium-glucose co-transporter-2) – относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. Угнетение SGLT2 в проксимальном канальце почек снижает реабсорбцию глюкозы и стимулирует глюкозурию. Важно, что действие ингибиторов SGLT2 является глюкозозависимым и становится минимальным при снижении уровня глюкозы плазмы ниже 5 ммоль/л, поэтому их применение связано с гораздо меньшим риском гипогликемии по сравнению с сахароснижающими препаратами, действие которых зависит от секреции инсулина или степени ИР [48]. По данным клинического исследования EMPA-REG OUTCOME, завершившегося в 2015 г., на фоне терапии эмпаглифлозином статистически значимо снизился относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин (на 38%), госпитализации по поводу сердечной недостаточности (на 35%) и смерти от всех причин (на 32%) [49]. Снижение сердечно-сосудистого риска при использовании ингибиторов SGLT2 обусловлено инсулиннезависимым механизмом действия, индуцирующим осмотический диурез, снижение массы тела и систолического АД. Прогностически значимыми негликемическими эффектами ингибиторов SGLT2 могут оказаться способность снижать концентрацию мочевой кислоты, альбуминурию, умеренно воздействовать на липидный спектр крови [50, 51].
Результаты клинических исследований продемонстрировали, что глюкозурия, вызываемая ингибиторами SGLT2, также опосредованно способствует улучшению секреции инсулина β-клетками и чувствительности периферических тканей к инсулину вследствие устранения фактора глюкозотоксичности и снижения массы жировой ткани [52]. Кроме того, имеются данные о способности этой группы препаратов уменьшать вариабельность гликемии [53].
Таким образом, современным подходом к управлению СД2 является внедрение инновационных сахароснижающих препаратов, использование которых связано с минимальным риском развития и прогрессирования ССЗ. Помимо гипогликемизирующего действия желательно, чтобы сахароснижающие препараты оказывали влияние и на другие факторы риска развития ССЗ – вариабельность гликемии, массу висцерального жира, уровни адипокинов, мочевой кислоты и др.
