Новый подход воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: ингибитор альдостеронсинтазы бакдростат
Проблема лечения резистентной артериальной гипертензии (АГ) связана с тем, что у пациентов, получавших не менее трех антигипертензивных препаратов, включая ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), блокатор кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах, целевой уровень артериального давления (АД) не достигается (АД≥140/90 мм рт.ст.). Руководства по лечению АГ рекомендуют добавлять к фармакотерапии антагонист минералокортикоидных рецепторов спиронолактон в качестве четвертого препарата ввиду того, что механизмы, лежащие в основе резистентной АГ, связаны с персистирующей избыточной задержкой жидкости. Однако применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон) имеет ряд недостатков, связанных с возможностью снижения эффективности по механизму «обратной связи» и развитием побочных эффектов (гиперкалиемия, расстройства половой сферы), что ограничивает их применение при резистентной АГ. Новый подход к воздействию на РААС связан с поиском препаратов, более селективно действующих на альдостерон, – ингибирование альдостеронсинтазы. Недавние публикации представляют результаты исследований нового ингибитора альдостеронсинтазы бакдростата, предназначенного для лечения заболеваний с повышенным уровнем альдостерона. По результатам исследований 1-й фазы на здоровых добровольцах бакдростат показал дозозависимое снижение уровня альдостерона в плазме крови в диапазоне доз 1,5–10,0 мг. Недавно завершилось исследование 2-й фазы BrigHTN по изучению эффективности бакдростата у пациентов с резистентной АГ, в котором бакдростат применялся в дозах 0,5 мг, 1,0, 2,0 мг/сут в течение 12 недель. Исследование было досрочно остановлено ввиду достигнутой достоверной разницы в снижении систолического АД в дозе 2 мг по сравнению с плацебо через 12 недель терапии (-11,0 мм рт.ст.; р=0,003). Не было ни одного серьезного побочного эффекта и случаев недостаточности коры надпочечников. Дальнейшие исследования по изучению защиты органов-мишеней у пациентов с АГ могут проложить путь к более широкому использованию ингибиторов альдостеронсинтазы.Леонова М.В.
Ключевые слова
резистентная артериальная гипертензия
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
ингибиторы альдостеронсинтазы
бакдростат
Список литературы
1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–104. Doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.
2. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S., et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71(6):e13–115. Doi: 10.1161/HYP.0000000000000065.
3. Noubiap J.J., Nansseu J.R., Nyaga U.F., et al. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart. 2019;105(2):98–105. Doi: 10.1136/heartjnl-2018-313599.
4. Kaczmarski K.R., Sozio S.M., Chen J., et al. Resistant hypertension and cardiovascular disease mortality in the US: results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). BMC. Nephrol. 2019;20(1):138. Doi: 10.1186/s12882-019-1315-0.
5. Yoon M., You S.C., Oh J., et al. Prevalence and prognosis of refractory hypertension diagnosed using ambulatory blood pressure measurements. Hypertens Res. 2022;45(8):1353–62. Doi: 10.1038/s41440-021-00845-5.
6. Egan B.M., Li J. Role of aldosterone blockade in resistant hypertension. Semin Nephrol. 2014;34(3):273–84. Doi: 10.1016/j.semnephrol.2014.04.004.
7. Carey R.M., Sakhuja S., Calhoun D.A., et al. Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension in the United States. Hypertension. 2019;73(2):424–31. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12191.
8. Lainscak M., Pelliccia F., Rosano G., et al. Safety profile of mineralocorticoid receptor antagonists: Spironolactone and eplerenone. Int J Cardiol. 2015;200:25–9. Doi: 10.1016/j.ijcard.2015.05.127.
9. Seferovic P.M., Pelliccia F., Zivkovic I., et al. Mineralocorticoid receptor antagonists, a class beyond spironolactone--Focus on the special pharmacologic properties of eplerenone. Int J Cardiol. 2015;200:3–7. Doi: 10.1016/j.ijcard.2015.02.096.
10. Duggan S. Osilodrostat: first approval. Drugs. 2020;80(5):495–500. Doi: 10.1007/s40265-020-01277-0.
11. Perosevic M., Tritos N.A. Clinical utility of osilodrostat in Cushing’s Disease: review of currently available literature. Drug Des Devel Ther. 2023;17:1303–12. Doi: 10.2147/DDDT.S315359.
12. Bogman K., Schwab D., Delporte M.L., et al. Preclinical and early clinical profile of a highly selective and potent oral inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2). Hypertension. 2017;69(1):189–96. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07716.
13. Freeman M.W., Bond M., Murphy B., et al. Results from a phase 1, randomized, double-blind, multiple ascending dose study characterizing the pharmacokinetics and demonstrating the safety and selectivity of the aldosterone synthase inhibitor baxdrostat in healthy volunteers. Hypertens Res. 2023;46(1):108–18. Doi: 10.1038/s41440-022-01070-4.
14. Forzano I., Mone P., Varzideh F., et al. The selective aldosterone synthase inhibitor Baxdrostat significantly lowers blood pressure in patients with resistant hypertension. Front Endocrinol. (Lausanne). 2022;13:1097968. Doi: 10.3389/fendo.2022.1097968.
15. Freeman M.W., Halvorsen Y.D., Marshall W., et al.; BrigHTN Investigators. Phase 2tTrial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med. 2023;388(5):395–405. Doi: 10.1056/NEJMoa2213169.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Марина Васильевна Леонова, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАЕН, член Межрегиональной общественной организации Ассоциации клинических фармакологов (Московское отделение), Москва, Россия; anti23@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8228-1114; eLibrary SPIN: 3281-7884
Также по теме
