Сегодня все большую актуальность приобретает проблема поиска новых подходов к лечению больных резистентной к обычной медикаментозной терапии артериальной гипертензией (АГ). Под истинной резистентностью к терапии АГ подразумевают отсутствие контроля за артериальным давлением (АД) при использовании трех антигипертензивных препаратов (АГП) разных классов в оптимальных дозах, один из которых должен быть диуретиком. Пациенты, у которых контроль за АД достигается только при использовании четырех препаратов и более, также считаются больными резистентной АГ (РАГ). Кроме того, используется термин «неконтролируемая АГ». Относят к этой группе и пациентов, у которых недостаточное снижение АД связано с несоблюдением режима приема терапии или низкой приверженностью лечению. Распространенность РАГ среди больных АГ оценивается в 20–30 % [1]. В американской популяции, согласно регистру NHANES, распространенность РАГ составляет 8,9 %. При этом резистентность к терапии ассоциируется со старшим возрастом, наличием избыточной массы тела, микроальбуминурией, почечной недостаточностью, наличием в анамнезе коронарной и цереброваскулярной болезни [2]. В рамках того же регистра была проанализирована терапия, которую получали больные. Оказалось, что самыми часто назначаемыми АГП остаются ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (96 % больных). При этом 15,5 % пациентов одновременно получали препараты этих двух групп. Диуретиками лечились 93 % больных, причем в 80 % случаев назначались тиазидные диуретики, преимущественно гидрохлоротиазид. Еще около 19 % больных получали петлевые диуретики и 5 % – антагонисты альдостерона. Терапию антагонистами кальция, преимущественно дигидропиридиновыми, получали 83 % больных, β-адреноблокаторами, чаще всего метопрололом и атенололом, – 80 %. Две трети пациентов лечились фиксированными комбинациями АГП, из которых чаще всего назначались комбинации ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина с диуретиками или антагонистами кальция [3].
Важным условием диагностики РАГ является адекватная методика верификации АД с использованием амбулаторного контроля за АД и его суточного мониторирования (СМАД). При сравнении диагностической ценности СМАД и домашнего контроля за АД оказалось, что данные, полученные этими двумя методами, хорошо коррелируют между собой. Коэффициент корреляции для систолического АД (САД) составил 0,70, для диастолического (ДАД) – 0,69. Доля больных, подтвержденных истинно РАГ, также была одинаковой [4]. В большом американском когортном исследовании при анализе 205 570 случаев впервые диагностированной АГ оказалось, что в течение 1,5 лет от начала лечения РАГ выявлена среди 1,9 % больных. Из них мужчин было больше, они были старше и чаще страдали сахарным диабетом. При проспективном наблюдении оказалось, что для больных РАГ выше риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (18 против 14 % соответственно) [5].
Предикторы РАГ были изучены в специальном дополнительном анализе исследования ASCOT. Оказалось, что РАГ развилась у трети ранее не леченных больных и у половины пациентов, получавших АГП до начала исследования. Наибольшим риск развития РАГ оказался среди больных с исходным уровнем САД > 180 мм рт. ст. Кроме того, клиническими предикторами РАГ были мужской пол, наличие избыточной массы тела, сахарный диабет, употребление алкоголя и повышение уровня глюкозы крови. Назначение при рандомизации комбинации амлодипина и периндоприла значимо снижало риск развития РАГ, так же как и попадание больного в группу аторвастатина [6]. Таким образом, рационально проводимая терапия существенно влияет на степень контроля за АД.
Псевдорезистентная АГ
Причиной неверной диагностики РАГ могут быть ошибки в измерении АД. Наиболее типичны ошибки, связанные с использованием манжет неверного размера. Так, применение слишком маленькой по размеру манжеты может приводить к ошибке до 20–30 мм рт. ст. Ошибки в измерении АД могут быть связаны и с несоблюдением условий измерения АД – отсутствием 5–10-минутного отдыха перед измерением, неверным положением больного при измерении, регистрацией АД при разговоре или после курения. Возможной причиной псевдорезистентности может быть эффект «белого халата».
В связи с этим для исключения псевдорезистентности особенно существенное значение приобретает использование в диагностике АГ СМАД или домашнего контроля за АД. При этом для подтверждения феномена псевдорезистентности, связанной с эффектом «белого халата», рационально двукратное повторение СМАД в течение 3 месяцев [7].
В крупном исследовании Hygia Project среди 3089 больных РАГ с помощью 48-часового мониторирования АД оценили распространенность псевдорезистеной АГ, связанной с феноменом «белого халата». Из числа обследованных около 74 % (2260 пациентов) имели истинно РАГ, а у 522 (17,2 %) больных выявили истинную «АГ белого халата» с нормальными дневными, ночными, утренними и суточными значениями АГ. У 260 (8,6 %) пациентов были нормальными суточные и дневные значения АД, но отмечалось повышенное АД в ночное или утреннее время, что не позволяло считать их достигшими целевого АД. Такие пациенты имели нарушенный тип циркадного ритма, среди них чаще встречались нарушения дыхания во сне, гипертрофия левого желудочка, хроническая болезнь почек и микроальбуминурия. Отмечен и более высокий риск неблагоприятных исходов среди них [8].
Распространенность псевдорезистентной к лечению АГ среди больных старше 80 лет также достаточно велика. При изучении эффективности антигипертензивной терапии (АГТ) 2311 больных АГ старческого возраста оказалось, что, по данным врачебного контроля, целевые значения АД достигались 21,5 % пациентов, а по данным СМАД – 42,1 %. Распространенность изолированной амбулаторной АГ составила около 7 %, а изолированной офисной АГ – 21,5 %. Таким образом, использование пожилыми больными СМАД для контроля за АД и эффективностью АГТ имеет весьма существенное значение [9].
В том же исследовании при использовании мониторирования АД показано, что эффективность АГТ и, следовательно, доля больных РАГ зависят от режима назначения АГП. На группе из 2899 больных провели оценку разных режимов АГТ, при этом 1089 пациентов получали препараты в утренние часы, 1436 – на ночь, 379 – 2 раза и более в сутки. Наиболее эффективным оказалось назначение АГТ на ночь. Этот режим лечения лучше предупреждал утренний подъем АД, нормализовывал ночное АД и циркадный ритм АД, переводя больных с циркадным ритмом типа non-dipper в категорию dipper [10].
Подходы к лечению РАГ
Лечение неконтролируемой АГ включает как медикаментозные, так и немедикаментозные мероприятия. Среди мер, способствующих лучшему контролю за АД, экспертами называются снижение веса, ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, исключение лекарственных препаратов, способствующих повышению АД.
Увеличение веса ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и АД. С другой стороны, снижение веса на 10 кг может приводить к дополнительному снижению АД на 6 мм рт. ст. Регулярные физические нагрузки, способствующие снижению веса, также приводят к дополнительному снижению АД.
К дополнительному снижению АД может приводить и ограничение соли. По данным мета-анализа SALT-2008 снижение АД на 7,2/3,8 мм рт. ст. было достигнуто больными АГ при уменьшении потребления поваренной соли на 2300 мг в сутки. В одном из рандомизированных исследований, в котором больные РАГ получали низко- (50 ммоль/сут) или высоконатриевую (250 ммоль/сут) диету, за счет ограничения натрия удалось добиться снижения САД и ДАД на 22,7 и 9,1 мм рт. ст. В случае низконатриевой диеты достигнуто дополнительное достоверное снижение активности РААС [11].
Среди экзогенных веществ, способствующих повышению АД, необходимо отметить прежде всего прием нестероидных противовоспалительных средств, включая аспирин и ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа. В метаанализе исследований с использованием этих препаратов показано, что они способствуют повышению АД в среднем на 5 мм рт. ст. Как правило, отмечается снижение эффективности обычно используемой АГТ [12]. Этот эффект связан с нарушением синтеза простагландинов, задержкой натрия и жидкости. Повышению АД способствуют также симпатомиметики, оральные контрацептивы, эритропоэтин, циклоспорин.
Медикаментозная терапия РАГ
Наличие у больного неконтролируемой АГ ставит вопрос о необходимости проведения комбинированной АГТ. При существующих различиях в подходах к комбинированной терапии в разных клинических рекомендациях (американских, европейских, британских) большинство из них отдает предпочтение комбинации ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) с антагонистами кальция или тиазидными диуретиками [13–15]. Сочетание препаратов, действующих на различные звенья патогенеза АГ, позволяет при этом достигать дополнительного снижения АД и предупреждать развитие побочных эффектов терапии.
В последние годы в ряде исследований (ASCOT, ACCOMPLISH, INVEST, LIFE, VALUE) показано, что такие комбинации имеют преимущества по влиянию на прогноз больных. Для пациентов с неконтролируемой АГ актуально сочетание препаратов всех трех этих групп, но должны рассматриваться и АГП резервных групп.
К препаратам резерва могут быть отнесены АГП центрального действия, периферические α-адреноблокаторы. В настоящее время изучается и антигипертензивная эффективность для больных РАГ препаратов других групп – блокатора эндотелиновых рецепторов дарусентана, ингибиторов эндопептидаз, блокаторов альдостеронсинтетазы, нитратов, агонистов рецепторов ангиотензина II 2-го типа.
К числу нерекомендуемых комбинаций относят сочетание двух блокаторов РАС. Такие сочетания ведут к увеличению риска побочных эффектов терапии и не обеспечивают дополнительных преимуществ в отношении прогноза больных.
Перегрузка объемом жидкости – один из существенных патогенетических механизмов развития резистентности АГ к лечению. В связи с этим важным остается включение диуретиков в схему АГТ. Британские рекомендации 2011 г. отдают применению индапамида или хлорталидона предпочтение перед тиазидными диуретиками. Эти два препарата имеют лучшие фармакокинетические свойства, большую продолжительность действия, что снижает риск развития побочных эффектов терапии [16].
Блокаторы рецепторов альдостерона
В качестве средств комбинированной АГТ рассматриваются и блокаторы альдостерона, по-видимому играющих важную роль в формировании резистентности АГ к терапии. Распространенность первичного альдостеронизма в настоящее время стали оценивать выше, чем это считалось ранее. В одном из исследований было показано, что среди больных АГ она может достигать 6,5 %, а среди пациентов с АГ III степени тяжести – 14,0 %.
Среди больных РАГ первичный альдостеронизм выявляется существенно чаще, чем в общей популяции – в 14–21 % случаев. В исследовании, включившем 251 больного РАГ, изучали связь уровня альдостерона плазмы крови с таковым АД. Пациенты были разделены на две группы – с нормальным и повышенным уровнем альдостерона. Достоверных различий в уровне офисного АД между группами не было, однако уровни среднесуточных, дневных, ночных САД и ДАД по данным СМАД был выше в группе больных с повышенным уровнем альдостерона. Многофакторный анализ показал, что уровень альдостерона ассоциирован с возрастом больных и выше у пациентов более старшего возраста [17].
Однако блокаторы рецепторов альдостерона не часто используются в лечении РАГ в связи с риском гиперкалиемии.
В ретроспективном исследовании специально оценили пользу и риск назначения этой группы препаратов для больных хронической болезнью почек III ст., из которых 32 человека получали спиронолактон и 4 – эплеренон в среднем 312 дней. При этом отмечено снижение САД с 162 ± 22 до 138 ± 14 и ДАД с 87 ± 17 до 74 ± 12 мм рт. ст. Уровень калия в период лечения вырос достоверно с 4,0 ± 0,5 до 4,4 ± 0,5 ммоль/л. Однако тяжелых случаев гиперкалиемии было только 3, в 1 случае отмечено повышение уровня калия до 5,8 ммоль/л. Скорость клубочковой фильтрации менялась незначительно, но достоверно с 48,6 ± 8,7 до 41,2 ± 11,5 мл/мин/1,73 м2 [18].
В исследовании, включившем 133 больных АГ, уже получавших блокаторы РАС и тиазидные диуретики, исследована эффективность добавления к терапии спиронолактона в дозе 25–50 мг. При этом достигнуто дополнительное снижение САД на 21,7 и ДАД на 8,7 мм рт. ст. Только 2 больных не смогли закончить исследование из-за гиперкалиемии – достижения уровня калия крови выше 6,0 ммоль/л [19].
В несравнительном исследовании была изучена эффективность спиронолактона в отношении больных РАГ. Препарат добавлялся к проводимой терапии в дозе 25–50 мг/сут. Из 544 больных, скринированных в исследовании, 200 были исключены в связи с вторичным характером АГ или несоответствием критериям резистентности. Исходное АД было 169/88 мм рт. ст., а через 1, 3 и 6 месяцев лечения снизилось на 16,6/7,0, 23,9/9,7 и 26,0/10,7 мм рт. ст. соответственно. Калий крови вырос достоверно с 3,7 до 4,1 ммоль/л. Прекратили прием спиронолактона из-за развития гиперкалиемии 4,1 % больных. Всего побочные эффекты были отмечены у 18 % пациентов, у 9,9 % из них они послужили причиной прекращения лечения [20].
Кроме того, частым является сочетание РАГ, апноэ сна и гиперальдостеронизма. При этом повышенная активность альдостерона утяжеляет синдром апноэ сна за счет выраженной задержки жидкости [21]. Добавление спиронолактона в дозе 25–50 мг/сут к АГТ таких больных приводило не только к снижению веса и АД, но и к уменьшению индекса апноэ–гипопноэ во сне [22].
Исследование ASPIRANT было специально спланировано для изучения эффективности добавления спиронолактона к стандартной терапии больных РАГ. Для участия в исследовании были скринированы 168 больных. В дальнейшем у 22 пациентов была выявлена АГ «белого халата» по данным суточного мониторирования АД, что обусловило псевдорезистентность, 11 больных отказались от участия в исследовании, 8 – оказались резистентными к терапии из-за некомплаентности, 4 – поставлен диагноз вторичной АГ и 4 пациента не соответствовали критериям резистентности к терапии. Остальные 117 больных были рандомизированы для лечения спиронолактоном в дозе 25 мг/сут или плацебо в добавление к стандартной терапии. После рандомизации контрольные визиты проведены через 4 и 8 недель. Контролировались уровни АД, креатинина, электролитов крови, ренина и альдостерона. Через 8 недель проведено контрольное мониторирование АД. Среднее офисное АД при включении в исследование составило 154/92 мм рт. ст., среднесуточное АД в группе спиронолактона – 142/82, в группе плацебо – 141/80 мм рт. ст. Больные группы спиронолактона принимали в среднем 4,6 препарата, группы плацебо – 4,5. Большинство больных принимали гидрохлоротиазид или индапамид как компонент комбинированной АГТ. На фоне добавления к терапии спиронолактона среднесуточное САД достоверно снизилось на 9,8 мм рт. ст. ДАД снизилось лишь на 1,0 мм рт. ст.,
и эта динамика не была достоверной. Значимым также оказалось снижение среднедневного, средненочного и офисного САД. ДАД при всех методах контроля снижалось недостоверно. Достоверным в группе спиронолактона оказалось и снижение пульсового АД. Добавление к терапии спиронолактона оказалось более эффективным для больных в возрасте старше 62 лет (медиана возраста участвовавших в исследовании). Эффект выглядел одинаковым для мужчин и женщин [23]. Эффективность спиронолактона не зависела от исходного уровня САД и была одинаковой у больных эссенциальной и вторичной АГ. Только пациентов с ДАД выше 97 мм рт. ст. добавление спиронолактона к терапии (максимальная терциль) не привело к достоверному снижению АД [24].
Симпатическая денервация почек (СДП)
В настоящее время появился метод инвазивного лечения АГ, основанный на СДП. Попытки денервировать почки для лечения тяжелой АГ, в т. ч. открытым способом при проведении хирургических вмешательств, начали предприниматься достаточно давно.
В настоящее время появился малоинвазивный метод, позволяющий проводить аблацию симпатических нервных окончаний через катетер, заведенный в почечную артерию. Для оценки потребности в проведении СДП в одном из исследований были специально проанализированы последовательно обратившиеся больные, у которых было оценено проводимое медикаментозное лечение и выполнено мониторирование АД. Оказалось, что критерию РАГ (лечение тремя препаратами в оптимальных дозах с включением диуретиков) соответствуют 5 % больных. Около 80 % из них являются истинно резистентными к терапии [25].
В настоящее время эффективность СДП доказана прежде всего в двух крупных исследованиях: Symplicity-HTN1 и Symplicity-HTN2. Критерием включения больных в исследования было сохраняющееся повышение АД выше 160/100 мм рт. ст., несмотря на регулярный прием по крайней мере 3 АГП. Не включались в исследование больные со снижением скорости клубочковой фильтрации ниже 45 мл/мин, сахарным диабетом 1 типа, противопоказаниями к магнитно-резонансной томографии, аномалиями отхождения почечных артерий или наличием стентов почечных артерий менее 4 мм в диаметре или протяженностью более 20 мм, тяжелыми клапанными пороками сердца и острым коронарным синдромом в течение 6 месяцев до планируемого вмешательства. Перед включением в исследование больные осуществляли оценочные визиты для подтверждения резистентности к терапии. В исследование Symplicity-HTN1 были отобраны 153 больных. Исходный уровень АД у них был 176/98 мм рт. ст. В среднем они получали пять АГП. Наблюдение за больными проводилось на протяжении 24 месяцев. Снижение АД наступило уже через месяц после проведения процедуры и оставалось достоверным до конца наблюдения.
В среднем снижение АД составило 20/10, 24/11, 25/11, 23/11, 26/14, и 32/14 мм рт. ст. через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после СДП. В среднем число принимаемых АГП сохранилось на прежнем уровне, причем 27 больным удалось уменьшить их количество, а 18 – потребовалось увеличить. Среди 97 % больных осложнений процедуры не зарегистрировано [26].
В исследовании Symplicity-HTN2 больные рандомизировались в группы для немедленного проведения СДП и наблюдения. После СДП не допускалось изменения получаемой АГТ, за исключением случаев, когда это было обусловлено медицинскими показаниями. Измерение АД проведено через 1, 3 и 6 месяцев после процедуры. Через 6 месяцев выполнены контрольное мониторирование АД, измерение уровней креатинина, цистатина, электролитов, дуплексное исследование почечных артерий. Через 6 месяцев больным группы наблюдения с сохраненными признаками резистентности к лечению была также проведена СДП (отсроченная).
В дальнейшем обе группы наблюдались еще 6 месяцев. Из 190 отобранных в исследование больных 51 пациенту была проведена немедленная СДП и 54 – были включены в группу наблюдения. Через 6 месяцев СДП проведена 46 пациентам из 54. Больные обеих групп имели сопоставимые клинические характеристики, за исключением пола – в группе наблюдения было больше женщин. Получаемая сопутствующая терапия оказалась одинаковой. В группе больных, которым СДП была выполнена незамедлительно, АД через 6 месяцев снизилось на 32/11, а через 12 – на 28/9 мм рт. ст. В отношении больных группы наблюдения достоверной динамики АД в первые 6 месяцев не было зарегистрировано, а затем отмечено снижение АД на 24/8 мм рт. ст. Различия в степени снижения АД оказались недостоверными. Значимой динамики биохимических параметров не произошло. СДП хорошо переносилась всеми больными, серьезных осложнений, связанных с процедурой, не зафиксировано [27].
Опыт применения СДП в Германии позволил рассчитать для этого метода лечения соотношение «ценa–эффективность» по сравнению с применением «идеальной» АГТ, включающей рамиприл, метопролол и торсемид в максимальных дозах. Фармакоэкономическая оценка включала стоимость лечения, обследования больных и расходы, связанные с развитием неблагоприятных исходов заболевания: смертность, инфаркт миокарда, инсульт, тяжелая почечная недостаточность, сердечная недостаточность. Инвазивное лечение при этом имело фармакоэкономические преимущества, более значимые при применении СДП к больным старшего возраста [28].
Эффективной СДП может быть у больных РАГ вторичного генеза, не связанной с поражением почек. После выполнения СДП в группе из 10 больных РАГ и апноэ сна к 6-му месяцу наблюдения было достигнуто снижение АД на 34/13 мм рт. ст. При анализе состояния углеводного обмена было зарегистрировано достоверное снижение уровня глюкозы в условиях глюкозотолерантного теста, а также индекса апноэ–гипопноэ сна [29].
Процедура СДП достаточно безопасна и хорошо переносится больными. В исследовании, включившем 88 больных, которым катетерная СДП проводилась в связи с РАГ, было показано, что через 3 и 6 месяцев развивается стойкое снижение САД, ДАД и пульсового АД на 22,7/26,6, 7,7/9,7 и 15,1/17,5 мм рт. ст. соответственно. При этом на протяжении 6 месяцев наблюдения не отмечено диссекции, аневризм или формирования стеноза почечных артерий.
У больных также было отмечено снижение почечного индекса резистентности без существенной динамики скорости клубочковой фильтрации [30].
Барорецепторная стимуляция
Если метод катетерной СДП уже начал входить в клиническую практику, то второй инвазивный метод лечения АГ в настоящее время только изучается. Он основан на возможности регулировать тонус симпатической нервной системы при стимулировании барорецепторов, расположенных в области бифуркации сонных артерий. В группе из 45 больных изучали эффективность барорецепторной стимуляции переменным вольтажом. Эффект терапии оценивался через 1, 4 и 13 месяцев терапии. Стимуляция проводилась с интенсивностью от 1 до 6 В.
Исходное АД 178/101 мм рт. ст. на фоне стимуляции снизилось до 142/83 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) уменьшилась с 75 до 65 мм рт. ст. При этом максимальное снижение АД и ЧСС сохранялось и при длительном наблюдении [31].
В исследовании на небольшой группе больных РАГ (АД на фоне терапии 193/94 мм рт. ст.) также изучали эффективность применения барорецепторной стимуляции. Контроль эффективности проводился через месяц от имплантации стимулятора. Оказалось, что ЧСС в среднем уменьшилась на 4,5 уд/мин, а САД снизилось на 32 мм рт. ст. Кроме того, отмечено уменьшение активности ренина плазмы крови на 20 % [32].
В группе из 21 больного РАГ оценивали острые и хронические (через 3 месяца от начала лечения) эффекты барорецепторной стимуляции. Проведены контроль АД и холтеровское мониторирование ЭКГ с оценкой турбулентности сердечного ритма. Через 3 месяца от момента имплантации устройства отмечено достоверное снижение АД со 185/109 до 153/95 мм рт. ст. Средняя ЧСС также достоверно уменьшилась с 81 до 76 уд/мин. При оценке частотной вариабельности было выявлено уменьшение отношения низких и высоких частот. Достоверно уменьшилась турбулентность сердечного ритма. Эти изменения коррелировали с уменьшением ЧСС [33].
Таким образом, в настоящее время, несмотря на наличие большого арсенала АГП, проблема контроля за АД остается не до конца решенной. Распространенность резистентной к лечению АГ велика, что обусловливает поиск новых подходов к терапии. В настоящее время рассматриваются вопросы проведения более рациональной комбинированной АГТ, ведется разработка новых АГП, появляются и инвазивных подходы к ведению больных неконтролируемой АГ.
