О применении диуретиков в лечении артериальной гипертензии

Лечение артериальной гипертензии (АГ) – проблема, касающаяся сотен миллионов людей. В ее изучение вовлечены многочисленные группы исследователей. Эффективность и безопасность предлагаемых методов лечения оценивались и оцениваются в крупных рандомизированных контролируемых и довольно длительных испытаниях. Сравнение антигипертензивных вмешательств с плацебо продемонстрировало целесообразность снижения артериального давления (АД) для предупреждения таких осложнений, как инсульт, сердечная недостаточность и позже – коронарная болезнь. Среди первых средств, использованных в качестве снижающих АД лекарств, были диуретики. Именно их применение (наряду с бета–адреноблокаторами) в контролируемых рандомизированных испытаниях позволило получить доказательства клинической эффективности антигипертензивной терапии (подробно см. [1]).

Механизм действия

В антигипертензивном действии тиазидов и тиазидоподобных диуретиков выделяют острую (первые 1–2 недели), подострую (4–6 недель) и хроническую (несколько месяцев лечения) фазы. В ранних фазах преобладают почечные механизмы, в поздних – сосудистые. Влияние тиазидных диуретиков на почки (на выделение соли и воды) заключается в ингибировании натриево–хлоридного насоса в дистальных извитых канальцах, что сопровождается увеличением экскреции натрия с мочой. В начале терапии происходит уменьшение внеклеточной жидкости различной степени, но уже в пределах нескольких дней объем крови нормализуется. Сосудистые (хронические гемодинамические) механизмы обычно представляются следующим образом. Сначала основной гипотензивный эффект определяется уменьшением объема внеклеточной жидкости, преднагрузки на сердце и сердечного выброса. При длительном, хроническом лечении уменьшение объема жидкости не сохраняется, сердечный выброс возвращается к исходному, но снижается периферическое сосудистое сопротивление. В подостром или переходном периоде между этими двумя фазами несколько снижены и сердечный выброс, и системное сосудистое сопротивление. Клеточные механизмы, обеспечивающие относительную вазодилатацию, не известны, по всей видимости, это какие–то нарушения ионного транспорта в сосудистых клетках [2].

Возможные побочные явления

Побочные явления, которые могут развиться при использовании тиазидных диуретиков, зависят от дозы, и при современном низкодозовом лечении их риск невелик [2]. Однако, как будет показано ниже, определенные неблагоприятные метаболические сдвиги выявлялись и в недавно выполненных исследованиях.

Потеря жидкости и гипонатриемия

Выраженное уменьшение объема жидкости возможно, хотя и очень маловероятно при использовании низких доз диуретиков, если одновременно не происходит потери жидкости, обусловленной другими причинами (понос, рвота, малое потребление воды). Риск развития гипонатриемии возрастает с увеличением дозы тиазидного диуретика. Но она может изредка возникать и при применении низких доз препаратов, особенно длительно действующих.

Гипокалиемия

Потеря калия наблюдается в основном в первые 3–7 дней терапии диуретиком, а затем или прекращается, или существенно уменьшается. При ежедневном применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5–25 мг умеренная гипокалиемия отмечается менее чем у 10 % пациентов. Минимизации риска гипокалиемии способствуют диета с высоким содержанием калия и низким – натрия, а также одновременное применение калийсберегающих препаратов (амилорида, триамтерена).

Влияние на уровни холестерина и глюкозы

Изменения концентрации холестерина в крови отмечались в ранних исследованиях тиазидных диуретиков при АГ, в которых использовались относительно высокие дозы препаратов. При этом тщательный анализ выявлял наличие других причин для изменения содержания холестерина в крови, в частности повышение веса тела [2]. Изменения содержания глюкозы в крови возможны. О выраженности и клиническом значении данного эффекта – см. ниже в разборе данных исследования ALLHAT.

Об испытаниях антигипертензивных средств.
На чем основаны рекомендации по лечению АГ

По мере появления новых групп антигипертензивных средств начали проводиться сравнительные испытания разных лекарств. Исследования позволили определить примерные уровни АД, к которым следует стремиться в процессе терапии. Выяснилось, что монотерапия зачастую не обеспечивает достижения этих уровней и потребность в комбинациях лекарств с разным механизмом действия чрезвычайно велика. Тем не менее сохранилось стремление начинать лечение с одного лекарства и добавлять другое только в случае неполной эффективности первого. В связи с этим возникли представления о вмешательствах разного уровня (разной очередности). Распространенность использования комбинированной терапии, в т. ч. и в испытаниях новых антигипертензивных вмешательств, затруднила оценку эффективности отдельных лекарств.

Испытания лекарств, направленных на устранение АГ, в которых оценивается их влияние на возникновение клинических событий, должны быть длительными. Однако за время их проведения могут появиться новые средства с более привлекательным механизмом действия, способные в большей степени изменять уровень АД. Реклама разного типа и естественное стремление врачей и больных получить более быстрый и лучший результат приводят к неоправданному внедрению этих средств в практику до появления данных исследований с клиническими конечными точками.

Разобраться в информации о различных антигипертензивных средствах помогают периодически выполняемые мета–анализы данных клинических испытаний и систематические обзоры результатов лечения АГ. Эти мета–анализы и обзоры осуществлялись и осуществляются авторитетными группами экспертов [3–7]. Основываясь на данных рандомизированных клинических исследований и их обобщении, различные группы экспертов создавали и продолжают создавать международные или национальные руководства–рекомендации по лечению АГ. Некоторые из этих руководств оказали и оказывают существенное влияние на отношение к повышенному АД и методам воздействия на него практически во всем мире [8–12].

Как уже отмечалось, состояние проблемы лечения АГ постоянно (хотя и не очень быстро) меняется. Во многом изменения определяются появлением данных новых крупных исследований. Соответственно, изменяются и рекомендации разных регулярно обновляемых руководств. Отличия последних определяются временем их написания, тем, результаты каких испытаний стали основанием для их главных формулировок, а отчасти и тем, как интерпретируются данные одних и тех же испытаний.

ALLHAT, мета–анализ Psaty, диуретики в JNC–VII

Большое влияние на отношение к лекарственной терапии АГ оказало крупнейшее среди испытаний профилактических вмешательств у людей с повышенным АД исследование ALLHAT [13]. ALLHAT – это акроним названия, дословный перевод которого “Антигипертензивное и снижающее уровень липидов лечение для предупреждения сердечных приступов”. Исследование выполнено с целью дать ответ на вопрос: окажется ли у больных АГ частота случаев смерти от коронарной болезни сердца и инфарктов миокарда, не приведших к смерти (нефатальных), при лечении антагонистом кальция (блокатором кальциевых каналов) амлодипином, или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприлом, или блокатором альфа–адренергических рецепторов доксазазином меньшей, чем при лечении диуретиком хлорталидоном? В него были включены 42 448 пациентов 55 лет или старше с АГ (диастолическое АД [ДАД] ≥ 90 или систолическое АД [САД] ≥ 140 мм рт. ст.) и по крайней мере одним фактором риска, включая перенесенный инфаркт миокарда или инсульт [13]. В группе доксазазина относительно рано выявилось повышение риска сердечно–сосудистых событий по сравнению с группой хлорталидона (наибольшее в отношении госпитализаций из–за сердечной недостаточности) и применение альфа–адреноблокатора было досрочно прекращено [14].

Снижение АД при применении диуретика хлорталидона было несколько более выраженным, чем при применении амлодипина и лизиноприла (рис. 1). Это само по себе является примечательным фактом и некоторыми трактуется как причина несколько лучших исходов в группе хлорталидона. Ни амлодипин, ни лизиноприл не превзошли хлорталидон по способности предупреждать основные коронарные события (рис. 2) или увеличивать выживаемость. Хлорталидон лучше, чем амлодипин (примерно на 25 %), предупреждал развитие сердечной недостаточности и лучше, чем лизиноприл, предупреждал сердечно–сосудистые события (понятие объединяло инсульт, сердечную недостаточность, стенокардию и процедуры коронарной реваскуляризации).

Эти результаты дали основание авторам сделать следующее заключение: “тиазидные диуретики превосходят другие средства в отношении предупреждения одной или более форм сердечно–сосудистых заболеваний, кроме того, это менее дорогостоящие лекарства. Применению диуретиков следует отдавать предпочтение при выборе антигипертензивной терапии первой линии” [13]. В этом заключении содержится важное допущение – экстраполяция результатов, полученных с одним диуретиком – хлорталидоном, на весь класс тиазидных мочегонных. Авторы ALLHAT отметили также, что, когда требуется более одного лекарства для контролирования АД, целесообразно в качестве одного из компонентов использовать диуретик.

Чуть позже (достаточно для того, чтобы включить данные ALLHAT) были опубликованы результаты крупного мета–анализа об эффективности различных антигипертензивных вмешательств, использованных в качестве “агентов первой линии” [6]. Мета–анализ был выполнен группой авторов, в состав которых входили Psaty B.M., Furberg C.D., Pahor M. и др. В нем объединены данные 42 клинических испытаний, в которых 192 478 пациентов были рандомизированы к семи различным стратегиям лечения, включая применение плацебо. Как средства “первой линии” диуретики не уступали другим вмешательствам ни по одному из учитывавшихся исходов. В то же время по ряду исходов применение диуретиков ассоциировалось с лучшими результатами по сравнению с блокаторами кальциевых каналов (все сердечно–сосудистые события и застойная сердечная недостаточность), ингибиторами АПФ (застойная сердечная недостаточность, все сердечно–сосудистые события, инсульт), бета–адреноблокаторами (застойная сердечная недостаточность, все сердечно–сосудистые события). Изменения АД при применении всех этих вмешательств были практически одинаковыми. Заключение мета–анализа: “диуретики в низких дозах являются наиболее эффективным лечением первой линии в отношении предупреждения заболеваемости сердечно–сосудистыми болезнями и смертности от них” [6].

На данных ALLHAT и результатах мета–анализа Psaty B.M. и соавт. базируется важнейший документ, во многом определивший практику лечения АГ в последние годы, – Седьмой доклад Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) – JNC (ОНК)–VII [10]. Этот документ действует и в настоящее время (во всяком случае, в США). Одно из главных положений доклада – о приоритете тиазидных диуретиков в лечении АГ. Диуретики признаны средствами, с которых следует начинать лечение и которые должны быть обязательной составляющей многокомпонентного антигипертензивного вмешательства (рис. 3).

О метаболических сдвигах при применении хлорталидона в ALLHAT и их клиническом значении

В результатах ALLHAT нашло отражение и неблагоприятное “метаболическое” действие диуретика. Через 2 и 4 года в группе хлорталидона по сравнению с другими группами были более высокими уровень холестерина, частота гипокалиемии (калий сыворотки < 3,5 мэкв/л) и новых случаев сахарного диабета (СД; глюкоза натощак ≥ 7,0 ммоль/л) [13]. Однако, как это очевидно из общих результатов испытания, метаболические отличия группы хлорталидона не сопровождались большей частотой сердечно–сосудистых событий или большей смертностью от любой причины.

Были специально проанализированы результаты лечения в следующих группах, выделенных на момент включения: больные СД, пациенты с нарушенным уровнем глюкозы натощак и лица с нормальным уровнем сахара (нормогликемией) [15]. Не было отмечено различий в относительном риске первичной конечной точки (смерть от коронарной болезни сердца [КБС] или нефатальный инфаркт миокарда) между участниками, рандомизированными к амлодипину или лизиноприлу, с одной стороны, и хлорталидону – с другой, независимо от наличия или отсутствия СД при исходном обследовании. Среди участников с нарушенным уровнем глюкозы натощак результаты были одинаковыми у рандомизированных к лизиноприлу и хлорталидону. Но у больных, рандомизированных к амлодипину, относительный риск первичного исхода был выше, чем у рандомизированных к хлорталидону. В других отношениях итоги анализа были практически такими же, как и в испытании в целом. Авторы соответствующей публикации сделали заключение, что полученные ими данные не содержат “указаний на превосходство лечения блокаторами кальциевых каналов или ингибиторами АПФ в сравнении с тиазидным диуретиком ни при СД, ни при нарушенном уровне глюкозы натощак, ни при нормогликемии”.

Отдельно была рассмотрена динамика уровней глюкозы у пациентов, не имевших СД при включении в ALLHAT, и оценена ее связь с возникновением клинических событий [16]. Средний уровень глюкозы повысился во всех группах. Повышение было наиболее выраженным в группе рандомизированных к хлорталидону (+8,5 мг/дл, или 0,47 ммоль/л, через 2 года). В группах рандомизированных к амлодимину и лизиноприлу изменения составляли соответственно +5,5 мг/дл, или 0,31 ммоль/л, и +3,5 мг/дл, или 0,19 ммоль/л. Отношения шансов развития СД через 2 года по отношению к группе хлорталидона при применении лизиноприла (0,55) и амлодипина (0,73) были достоверно ниже единицы. Однако за 2 года не было выявлено достоверных ассоциаций между изменениями уровня глюкозы натощак и последующим возникновением КБС, инсульта, сердечно–сосудистого заболевания, терминального заболевания почек или смертностью от всех причин. Ассоциаций между появлением за 2 года признаков СД и клиническими исходами (во всем контингенте больных) также не найдено, за исключением связи с развитием КБС (отношение рисков – 1,64; р = 0,006). Но при рассмотрении отдельно группы хлорталидона отношение рисков оказалось меньшим и недостоверным (1,46; р = 0,14). Таким образом, не было явных указаний на то, что обусловленное применением диуретика увеличение риска СД сопровождается увеличением риска сердечно–сосудистых событий и смерти.

Диуретики в Руководстве Европейских обществ по гипертонии и кардиологов

Одним из основных постулатов последнего Руководства Европейских обществ по гипертонии и кардиологов по лечению АГ является положение о том, что “благоприятное действие антигипертензивной терапии обусловлено достигаемым снижением АД независимо от используемого средства, с помощью которого это снижение достигнуто”, т. е. это действие не связано с какими–либо особенностями применяемого лекарства [11]. Соответственно, утверждается, что “основные классы антигипертензивных агентов – диуретики, бета–адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II – одинаково подходят как для начальной, так и для поддерживающей терапии”. С другой стороны, в Европейском документе содержатся некоторое отступление от принципа ступенчатого применения лекарств и рекомендация при определенном уровне риска начинать терапию с применения комбинации лекарственных средств (рис. 4 и 5).

Тем не менее в руководстве признается, что эффективность отдельных классов препаратов может быть большей в некоторых специфических группах больных, т. е. существуют ситуации, в которых предпочтительны (т. е. показаны) какие–то определенные средства. Показания и противопоказания к основным классам антигипертензивных средств суммированы в табл. 1 [11]. Любопытно, что, хотя европейские рекомендации в принципе отвергают наличие предпочтительного средства первой линии, лекарства в табл. 1 ранжированы не по алфавиту и на первое место в ней поставлены тиазидные диуретики.

Диуретики в Британском руководстве по лечению гипертонии

Наиболее “свежий” из документов, имеющих международное значение, – руководство “Гипертония. Лечение гипертонии у взрослых в системе первичной медицинской помощи”, подготовленное Национальным центром сотрудничества по хроническим состояниям при Королевской коллегии врачей с участием Британского общества по гипертонии [12]. Этот документ является обновлением (в части, касающейся медикаментозного лечения) соответствующего клинического руководства, опубликованного в августе 2004 г. Авторами Британского руководства выполнен мета–анализ исследований антигипертензивной терапии (по состоянию на декабрь 2005 г.), и содержащиеся в нем рекомендации основаны на этом мета–анализе.

Естественно, в руководстве рассматривается и использование диуретиков. Данные, на которых базируются положения, относящиеся к диуретикам, суммированы в табл. 2 и 3 [12]. Авторы отмечают, что результаты проведенных испытаний характеризуются существенной гетерогенностью и в целом не позволяют выявлять явных преимуществ какой–либо группы препаратов. К редким исключениям относится большая частота возникновения сердечной недостаточности и меньшая частота новых случаев СД при применении блокаторов кальциевых каналов по сравнению с тиазидными диуретиками.

Сделанный на основании мета–анализа вывод содержится в алгоритме на рис. 6 и сформулирован как следующие рекомендации:

• У больных АГ в возрасте 55 лет и старше или чернокожих больных (black patients) любого возраста первым выбором для начальной терапии должен быть или блокатор кальциевых каналов, или тиазидный (thiazide type) диуретик.
• Если терапия начиналась с блокатора кальциевых каналов или тиазидного диуретика и требуется второе лекарство, следует добавить ингибитор АПФ.
• Если терапия начиналась с ингибитора АПФ, следует добавить блокатор кальциевых каналов или тиазидный диуретик.
• Если требуется лечение тремя лекарствами, следует использовать комбинацию ингибитора АПФ *, блокатора кальциевых каналов и тиазидного диуретика” [12].

Нельзя не отметить, что отношение к диуретикам как к вмешательству первой линии только у пациентов 55 лет и старше и, соответственно, рекомендация о предпочтительности ингибиторов АПФ как начального вмешательства у людей моложе 55 лет (рис. 6) не основаны на данных рандомизированных контролируемых исследований с клиническими конечными точками. По этому поводу в документе дано следующее специальное разъяснение [12].

Группа более молодых пациентов (т. е. в возрасте < 55 лет) мало представлена в клинических исследованиях, и данные о клинических исходах в ней при различном лечении АГ практически отсутствуют. Тем не менее потребности практики делают необходимым формулирование рекомендации по терапии этих пациентов. Было решено, что наилучшим суррогатом клинических исходов является реакция АД на вмешательство. Согласно мнению разработчиков документа, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что бета–адреноблокаторы и ингибиторы АПФ обеспечивают лучшее снижение АД по сравнению с блокаторами кальциевых каналов или тиазидными диуретиками. Однако Британские рекомендации в целом не рассматривают

 бета–адреноблокаторы как вмешательство первой линии (рис. 6). Соответственно, было сделано заключение, что “лучшим решением будет рекомендовать ингибиторы АПФ в качестве предпочтительной начальной терапии для возрастной группы менее 55 лет” [12].

Хлорталидон и гидрохлоротиазид

В упоминавшихся здесь руководствах используется термин “диуретики” (“тиазидные диуретики”) вообще и не отдается предпочтение какому–либо конкретному препарату. Кроме того, наиболее убедительные данные получены в клинических испытаниях, в которых использовался хлорталидон. Поэтому при строгом подходе следовало бы упоминать именно это средство. Распространяются ли данные о хлорталидоне на другие тиазидные диуретики, в частности на гидрохлоротиазид? Для ответа на этот вопрос данных немного, т. к. крупные сравнительные испытания этих лекарств не проводились. Однако анализ имеющихся сведений показывает, что свойства хлорталидона и гидрохлоротиазида существенно различаются и хлорталидон является более активным гипотензивным средством.

Сведения о фармакокинетике хлорталидона и гидрохлоротиазида недавно суммированы Carter B.L. и соавт. [17]. Хлорталидон характеризуется наибольшей длительностью действия среди диуретиков, эффективность которых изучалась при АГ (табл. 4). Пиковая концентрация хлорталидона достигается через 2–6 часов после приема внутрь. Период полужизни (полувыведения) препарата в среднем составляет примерно 42 часа, колеблясь от 29 до 55 часов. После длительного применения период полувыведения вариабелен, но колеблется в пределах больших величин (средний – от 45 до 60 часов). Хлорталидон быстро проникает в эритроциты и концентрируется в них. Концентрация в эритроцитах в 7–10 раз превышает таковую в плазме. Поглощение эритроцитами и медленное выделение из них являются частичным объяснением столь длительного существования препарата в организме.

Натрийуретический эффект хлорталидона максимален через 18 часов и продолжается более 48 часов.

Гидрохлоротиазид по сравнению с хлорталидоном имеет меньшую длительность полужизни (полувыведения). Тем не менее она продолжительнее, чем это зачастую принято считать (табл. 4). После приема внутрь однократной дозы гидрохлоротиазида пиковая концентрация достигалась примерно за 2 часа и период полувыведения составлял от 6,5 до 9 часов. При длительном применении гидрохлоротиазида период полужизни (полувыведения) колеблется от 8 до 15 часов.

Влияние хлорталидона и гидрохлоротиазида на АД сопоставлено в довольно давно выполненных небольших работах. Согласно их результатам, хлорталидон и гидрохлоротиазид практически одинаково снижали АД при соотношении доз 1 : 2, хотя наблюдалась некоторая тенденция к большей эффективности хлорталидона (табл. 5) [17]. Однако сравнивавшиеся дозировки превышали те, которые используются в настоящее время в практике (при применении высоких доз возрастает риск неблагоприятных метаболических сдвигов с нарушениями баланса электролитов и воды).

К немногочисленным исследованиям, которые позволяют составить представление о соотношении гипотензивных эффектов хлорталидона и гидрохлоротиазида, относится недавно опубликованная работа Ernst M.E. и соавт. [18]. В этом рандомизированном простом слепом перекрестном исследовании проведено сравнение результатов применения хлорталидона (12,5 мг/сут с титрованием до 25 мг) и гидрохлоротиазида (25 мг/сут с титрованием до 50 мг) на протяжении 8 недель у не леченных ранее больных АГ. Эффект оценивался по данным как “офисного” измерения АД, так и

24–часового суточного мониторирования АД. Мониторирование выполнялось в исходном состоянии и после 8 недель терапии. Тридцать больных закончили только первый этап активного лечения, оба этапа – 25 пациентов. Снижение амбулаторного АД через 8 недель было более выраженным при применении хлорталидона в дозе 25 мг/сут в сравнении с гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг/сут (изменение среднего АД за 24 часа –12,4 ± 1,8 и –7,4 ± 1,7 мм рт. ст. соответственно; р = 0,054; изменение среднего АД в ночные часы –13,5 ± 1,9 и –6,4 ± 1,8 мм рт. ст. соответственно; р = 0,009). Снижение офисного систолического АД через 2 недели также было более выраженным при лечении хлорталидоном в дозе 12,5 мг/сут по сравнению с гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг/сут (изменение –15,7 ± 2,2 и –4,5 ± 2,1 мм рт. ст. соответственно; р = 0,001). Правда, к концу 8–й недели степень снижения АД при применении хлорталидона и гидрохлоротиазида стала статистически одинаковой (–17,1 ± 3,7 и –10,8 ± 3,5 мм рт. ст. соответственно; р = 0,84).

Авторы сделали вывод, что в пределах рекомендованных доз хлорталидон по данным суточного мониторирования АД более эффективен, чем гидрохлоротазид, в отношении снижения систолического АД. Эти различия не проявлялись при “офисном” измерении АД [18].

Клиническая эффективность хлорталидона и других диуретиков не сопоставлялась в прямых сравнительных исследованиях. Очевидно, такие исследования достаточного размера никогда не будут выполнены.

Косвенные указания на возможную предпочтительность хлорталидона были получены в MRFIT [19]. В этом исследовании пациенты были рандомизированы к специальному вмешательству или “обычному лечению”. Начальная терапия в группе специального вмешательства включала хлорталидон или гидрохлоротиазид.

После 6 лет исследования в 9 клиниках, в которых преимущественно использовался гидрохлоротиазид, смертность от КБС в группе специального вмешательства была на 44 % выше, чем в группе обычного лечения. В центрах, использовавших хлорталидон (n = 6), соотношение было обратным (на 58,2 % меньше). В связи с этим к концу исследования протокол был изменен и во всех центрах стали применять хлорталидон. После этого в центрах, в которых ранее коронарная смертность в группе вмешательства была на 44 % больше, она стала на 28 % меньше, чем в группе обычного лечения. Разница в смертности от КБС между двумя периодами (использования гидрохлоротиазида и хлорталидона) оказалась достоверной (р = 0,04). Та же тенденция отмечена и в отношении смертности от всех причин. До изменения протокола в группе специального вмешательства она была на 16,5 % выше, после изменения – на 25,5 % меньше, чем в группе обычного лечения (р = 0,06). В клиниках, в которых преимущественно применялся хлорталидон, смертность от КБС в группе специального вмешательства была ниже, чем в группе обычного лечения, как до, так и после изменения протокола (хотя выраженность различия между группами во втором периоде была существенно меньшей, чем в первом) [19]. Естественно, на различия в тенденциях смертности от КБС между периодами хлорталидона и гидрохлоротиазида в условиях нерандомизированного подхода могли повлиять многие факторы. Тем не менее представленный факт еще очень давно дал основание сомневаться во взаимозаменяемости хлорталидона и гидрохлоротиазида.

Иной результат получен Psaty B.M. и соавт., предпринявшими попытку непрямого сопоставления результатов испытаний хлорталидона и других тиазидных диуретиков [20] (табл. 6). Всего в 5 исследованиях было 214 коронарных событий и 660 случаев смерти среди 7146 участников, рандомизированных к терапии диуретиками в низких дозах, и 370 коронарных событий и 871 случай смерти среди 7940 участников, рандомизированных к плацебо. По мнению авторов, непрямое сравнение позволяет предполагать, что большие различия по риску коронарных событий и смерти между получавшими хлорталидон и другие тиазидные диуретики маловероятны. Их общее заключение звучит следующим образом: “согласно имеющимся сведениям, полученным в плацебо–контролируемых исследованиях диуретиков в низких дозах, применение хлорталидона и других тиазидных лекарств сопровождается схожими последствиями для здоровья” [20]. Следует добавить, что других серьезных аргументов в пользу взаимозаменяемости хлорталидона и других тиазидных диуретиков нет.

По имеющимся данным плацебо–контролируемых исследований диуретиков в низких дозах, основные исходы при применении хлорталидона и других тиазидных диуретиков были близкими [19].

Заключение

Хотя автор предпочитает в практической деятельности опираться на доклад JNC–VII, нельзя не признать обоснованность и подхода, представленного в Европейском и Британском руководствах. Но даже если не всегда следует начинать с монотерапии диуретиком, то, безусловно, диуретик (в сочетании с калийсберегающим средством или без него) – пока наиболее оправданный компонент комбинированной терапии. Бесспорно, среди диуретиков наиболее привлекателен хлорталидон из–за наличия доказательной базы и благоприятных фармакокинетических и фармакодинамических свойств [21]. Однако в России хлорталидон практически не используется и мало знаком врачам. Поэтому предпочтение может быть отдано гидрохлоротиазиду как препарату, наиболее близкому к хлорталидону и имеющему определенную собственную доказательную базу. К тому же в большинство существующих в настоящее время комбинированных препаратов входит именно гидрохлоротиазид.