Кзаболеваниям, по поводу которых педиатрам часто приходится назначать антибактериальные, противовирусные и иммуномодулирующие препараты, относятся острые респираторные и острые кишечные инфекции. Однако вследствие длительного применения этиотропных химиотерапевтических препаратов появились микробы с множественной лекарственной устойчивостью, а высокая изменчивость вирусов приводит к распространению быстрой селекции и экспансии штаммов, резистентных к противовирусным средствам [1].
Иммуномодулирующие препараты широко применяются в педиатрической практике, особенно в группе часто болеющих детей (ЧБД). Однако не все препараты, циркулирующие на российском рынке, имеют право назначаться детям, поскольку не имеют доказательной базы. Следует иметь в виду индивидуальные фенотипические и генетические особенности восприимчивости к разным патогенам, поскольку иммунная система постоянно претерпевает перестройки. Поэтому введение одного и того же иммуномодулирующего препарата в разные периоды времени текущей инфекции может иметь различный ответ [2].
Ежегодно в Российской Федерации регистрируется до 16–18 млн случаев инфекционных заболеваний у детей, причем самыми распространенными на сегодняшний день являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Обычно пик заболеваемости гриппом приходится на зимние месяцы, однако в 2015 году подъем респираторных заболеваний пришелся на январь – начало апреля. Пандемия 2009–2010 гг. была обусловлена появлением нового штамма вируса гриппа А (H1N1), который уже в эпидемический сезон 2011–2012 гг. был практически вытеснен обычными эпидемиологическими штаммами А(H3N2).
Согласно данным Научно-исследовательского института гриппа Министерства здравоохранения РФ, заболеваемость ОРВИ и гриппом на начало февраля 2015 г. увеличилась в 59 наблюдаемых городах, в 10 раз превысила неэпидемический уровень. В России уровень заболевания соответствовал средней интенсивности. Среди вирусов на долю гриппа А(H3N2) пришлось 50%, В – 44,8%, А(H1N1) – всего 5,2%. Увеличилась заболеваемость среди детей 7–14 лет на 52,9% и у взрослых – на 29%, меньше болели дети первых лет жизни. В Европе преобладал вирус гриппа А(H3N2) [3].
Наряду с вирусами гриппа патогенные для человека респираторные вирусы объединены в 5 вирусных семейств (РНК-содержащие: Ortomyxoviridae, Paramyxoviridae, Picornaviridae, Coronaviridae; ДНК-содержащие: Adenoviridae), 8 родов (Influenzavirus, Paramyxovirus, Pneumovirus, Rhinovirus, Enterovirus, Coronavirus, Mastadenovirus, Parvoviridae–Bocavirus) [4].
Вирусы респираторной группы обычно передаются воздушно-капельным путем от больного человека как при острых, так и при стертых формах заболевания. Реже вирус передается контактным путем. После перенесенной инфекции формируется нестойкий иммунитет, продолжительность которого (например, для вируса гриппа) составляет от 1,5 до 3,0 лет и только для данного вида вируса. Изменчивость вируса гриппа за счет мутаций объясняет возникновение эпидемий. Для парагриппозной и РСВ (респираторно-синтициальной вирусной)-инфекции иммунитет более продолжителен – 3–5 лет. Более стойкий иммунитет вырабатывается к адено- и риновирусам [5]. Репликация ряда вирусов (гриппа, парагриппа, РСВ, рино-, коронавирусов) происходит в респираторном тракте, а для некоторых адено-, энтеровирусов размножение может происходить в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), центральной нервной системе. В структуре респираторных вирусов в последние годы стали регистрироваться новые вирусы, ранее не известные: из семейства Parvovirus (бокавирус – HboV), Paramyxovirus (метапневмовирус человека – hMPV) и три коронавируса, вызывающие поражение нижних отделов респираторного тракта – пневмонии, а также тяжелый острый респираторный синдром.
Клинические симптомы при ОРВИ (табл. 1) во многом схожи: гипертермия, катаральные явления (кашель, насмотрк), головная боль, гиперемия зева, боль в горле, увеличение лимфатических узлов, боли в животе, рвота, артралгии. Однако существуют и различия, поскольку возбудители имеют определенный тропизм к отдельным участкам слизистой оболочки респираторного и ЖКТ, тем самым определяя основную симптоматику заболевания.
Наряду с вирусами респираторной группы на сегодняшний день частота респираторных заболеваний зависит от циркуляции внутриклеточных (хламидий и микоплазм) и герпесвирусных патогенов. Длительно персистируя в организме, они вызывают дисфункцию иммунной системы с формированием хронических заболеваний. На сегодняшний день значительно изменилось течение современных инфекций, которые стали протекать в смешанных формах, особенно у ЧБД.
По данным ВОЗ, частота инфицирования герпесвирусами (ГВ) уступает лишь гриппу и другим ОРВИ, а в структуре смертности эти инфекции занимают также лидирующее место. Известно, что маркеры ГВ регистрируются у 60–90% жителей нашей планеты. В разные периоды жизни человек инфицируется хотя бы одним, а чаще несколькими типами вирусов. У половины из них заболевание протекает с рецидивирующим течением. Особенностью герпетических инфекций служит сохранность вируса в организме в течение всей жизни и развитие вторичного иммунодефицитного состояния, обусловленное недостаточностью различных звеньев иммунной системы. В случае развития иммуносупрессивного состояния герпесвирусные заболевания способны вызывать тяжелые осложнения с летальным исходом. Клинические формы заболевания, вызываемые ГВ, представлены в табл. 2.
У детей из всех известных ГВ чаще встречаются цитомегаловирусы (ЦМВ), вирус Эбштейна–Барр (ЭБВ), вирусы герпеса 1-го, 2-го (ВПГ-1, -2) и 6-го типов. Инфицирование происходит в первые 2–3 года жизни и в основном воздушно-капельным путем. В 2011 г. А.К. Абдулаев выявил высокую частоту (44,9%) инфицирования ГВ детей с рецидивирующими (рекуррентными) заболеваниями респираторного тракта. Большинство детей были инфицированы ЭБВ (63,5%) и ЦМВ (59,1%). Вирусы герпеса 1-го, 2-го и 6-го типов обнаруживались значительно реже (33,9 и 8,7%) [7].
Наряду с поражением респираторного тракта вирусы способны поражать ЖКТ. Вирусные диареи широко распространены во всем мире, встречаются в виде спорадических случаев и эпидемических вспышек. При вирусных диареях в процесс вовлекается тонкий кишечник с клиническими проявлениями в виде энтерита и гастроэнтерита. Диареи при гриппе и парагриппе встречаются редко.
Основные патогенные вирусы человека можно подразделить на 3 категории – по отделам ЖКТ [8]:
- вирусы, вызывающие острые гастроэнтериты: рота-, калицивирусы (включая Норуолк), кишечные адено-, астро-, торовирусы;
- вирусы, поражающие слизистую оболочку толстой кишки: (ВПГ и ЦМВ);
- вирусы, вызывающие изменения в ороговевающем эпителии анального канала и перианальной кожи, в т.ч. вирус папилломы человека.
Источником инфекции служит больной или вирусоноситель. При некоторых инфекциях, в частности при энтеровирусной и реовирусной, источником инфицирования могут быть животные – кошки, собаки, крупный и мелкий рогатый скот. Пути передачи – как воздушно-капельный, так и фекально-оральный, при котором источником инфицирования могут быть пищевые продукты и вода (водоемы, водопровод). Спорным остается вопрос о пути передачи ротавирусной инфекции, однако описано два пути ее передачи – и воздушно-капельный, и фекально-оральный.
За последние годы появились сообщения о значении ГВ в развитии воспалительных заболеваний ЖКТ, которые могут протекать в различных формах: дисбактериозы, язвенные поражения, энтериты, колиты и т.д. При ЦМВ-инфекции описаны воспалительные заболевания кишечника, которые могут проявляться в виде болезни Крона, язвенного колита. Изменения со стороны кишечника наблюдаются реже, чем другие. Тем не менее в литературе имеются сообщения о развитии аутоиммунного гастрита при хроническом течении Эпштейна–Барр-вирусной инфекции. Этиология гастрита подтверждалась наличием ДНК вируса в биоптатах слизистой оболочки кишки, обнаружением аутоантител к микросомам париетальных клеток желудка в титрах 1:20 и более) [9].
Как лечить тех детей, которые относятся к группе часто болеющих?
Категория ЧБД составляет особую группу, давая определение которой, мы учитывали не только частоту заболевания, но и те функциональные нарушения, которые были выявлены у данной группы детей, в т.ч. функциональные и иммунные.
Часто болеющий ребенок – это ребенок с повторной или рецидивирующей респираторной вирусной, бактериальной или смешанной инфекционной патологией ЛОР-органов (аденоидит, отит, тонзиллит), верхних (ларингит) или нижних (трахеит, бронхит, пневмония) дыхательных путей, развивающейся на фоне дисфункции иммунитета или неадекватного лечения острого респираторного заболевания, с повышенным риском развития местных гнойных, системных воспалительных и функциональных легочных и сердечно-сосудистых осложнений [10].
Следует учитывать тот факт, что длительную циркуляцию каких-либо возбудителей будут поддерживать взрослые и сибсы, проживающие вместе с ребенком. В этой ситуации речь идет о внутрисемейном инфицировании.
Лечение гриппа и других ОРВИ
Вирус гриппа А/H1N1/09 устойчив к блокаторам М2-каналов (амантадин, римантадин), в связи с этим применение этих препаратов неэффективно. Опыт массового применения римантадина в течение последних 20 лет показал его эффективность (90%) для сезонной профилактики. При других ОРВИ он не эффективен [11] и противопоказан при заболеваниях печени и эпилепсии. Противовирусную терапию при гриппе следует назначать не позднее 48 часов от начала заболевания.
Высокоэффективными, как показала последняя эпидемия гриппа 2009–2010 гг., были химиопрепараты прямого действия осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) в средних терапевтических дозах (150 мг/сут перорально и 10 мг/сут ингаляционно в течение 5 суток). Детям старше года осельтамивир назначают в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки; с массой тела 15–23 кг – 45 мг 2 раза в сутки; 23–40 кг – 60 мг 2 раза в сутки; больше 40 кг – 75 мг 2 раза в сутки. Занамивир детям старше 5 лет – по 2 ингаляции (5 мг 2 раза) (5 дней – терапевтическая доза), для профилактики препарат применяется однократно. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов А и В – нейраминидазу. Активно и с положительным эффектом при лечении гриппа в отношении взрослых применяется также отечественный препарат Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты) 90 мг/сут в течение 5 дней. Активен в отношении вирусов гриппа А(H1N1), A(H3N2), A(H5N1), гриппа В, парагриппа, аденовируса, РС-вируса. При тяжелых формах заболевания дозу препарата можно увеличивать. Допускается одновременное применение осельтамивира и Ингавирина. Согласно инструкции, противопоказано его применение в детском возрасте и беременным (нет данных).
Отдельно следует упомянуть о препарате класса аномальных нуклеозидов, обладающем широким спектром действия в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирус – рибавирине, который относится к классу ингибиторов протеаз. Хотя препарат высокоэффективен, он имеет ограниченное применение в связи с токсичностью и недостаточно изученным механизмом действия. Детям возможно его применение в качестве аэрозоля при лечении гриппозной пневмонии. Умифеновир (Арбидол) ингибирует слияние липидной оболочки вирусов гриппа А и В с клеточными мембранами, стимулирует синтез интерферона. Умифеновир действует на ранних стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутренними мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. Не влияет на вирусную транскрипцию и трансляцию, а также активность нейраминидазы и адсорбцию вируса. Умифеновир действует на многие вирусы респираторной группы, включая вирусы гриппа А (H1N1, H2N2, H3N2, H5N1), В, С, адено-, РС-вирус, коронавирус, вирус парагриппа 5-го типа, полиовирус 1, Риновирус 14, Коксаки В5 и др. [12]. По инструкции, профилактика ОРВИ проводится взрослым и детям старше 12 лет 30 мг/сут, детям от 6 до 12 лет – 100, детям в возрасте от 3 до 6 лет – 50 мг/сут; принимать по 1 дозе 2 раза в неделю в течение 3 недель. Лечение Арбидолом: при гриппе и ОРВИ без осложнений: взрослым и детям старше 12 лет – 200 мг 4 раза в сутки; детям в возрасте от 6 до 12 лет – по 100 мг 4 раза в сутки; детям от 3 до 6 лет – по 50 мг 4 раза в сутки; курс лечения – 5 дней. При развитии осложнений увеличивается продолжительность лечения (до 4 недель), доза после 5-го дня уменьшается вдвое.
Противогерпетические препараты
При развитии герпесвирусных инфекций аномальные нуклеозиды являются препаратами выбора. Однако чувствительность различных вирусов к ним неодинакова. В порядке убывающей чувствительности они располагаются следующим образом: ВПГ1, ВПГ2, ВЗВ, ЭБВ, ЦМВ, ВГЧ6, ВГЧ7. Ациклические нуклеозиды подавляют только активную репликацию вирусов и не действуют на другие формы. К ним относятся ацикловир (применяется и в таблетках, и внутривенно – при тяжелых формах) для взрослых и детей с периода новорожденности, фамцикловир (с 18 лет), валацикловир, ганцикловир (при лечении ЦМВ: ретинита, пневмонии, колита, и др). Ганцикловир с осторожностью применяют в отношении детей до 12 лет из-за побочных эффектов (тромбоцитопении, лейкопении, изменения функциональных проб печени, изменений со стороны сердца, ЦНС). Валганцикловир применяют при развитии ЦМВ-ретинита.
Препараты интерферона (ИФН) также назначаются для лечения и профилактики вирусных инфекций. Точкой приложения для ИФН служат вирусные мРНК, которые блокируются ими, и в результате подавляется синтез вирусных белков. Препараты ИФН широко используются взрослыми и детьми в различных формах: свечи, мази, инъекции. Кроме моновалентных препаратов используются комбинированные – Гриппферон (интерферон-α-2b), Виферон (интерферон-α-2b), лейкинферон (интерферон-α).
Следует помнить, что в ряде инструкций по применению иммунных препаратов описаны побочные эффекты вплоть до поражения ЦНС, гранулоцитопении, рвоты, лихорадки и др. Длительное использование ИФН в клинической практике сопровождается не только побочными эффектами, но и развитием резистентности к применяемым препаратам [13, 14].
Среди синтетических индукторов ИФН используют высоко- и низкомолекулярные препараты – Циклоферон, Амиксин, Кагоцел, Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия), Ридостин. Циклоферон (меглюмина акридонацетат) индуцирует синтез раннего циклоферона, нарушает репликацию вирусных частиц. Применяется перорально и внутримышечно, детям – с 4 лет. Амиксин (тилорон) индуцирует образование позднего ИФН, детьми применяется с 7 лет. Ридостин (рибонуклеат натрия) – препарат природного происхождения, получен из киллерных дрожжей Saccharamyces cervisiae.
Кагоцел синтезирован на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного полифенола госсипола, выделенного из хлопчатника. Согласно инструкции, может применяться взрослыми и детьми с 3 лет. Действует на вирусы гриппа и ОРВИ. Механизм действия связан со способностью индуцировать в организме продукцию т.н. позднего ИФН, который в течение 4–5 дней будет циркулировать в организме. Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом наблюдается при его применении в первые 4 дня от начала острой инфекции. Кагоцел хорошо сочетается с другими препаратами, иммуномодуляторами, антибиотиками. Нетоксичен, не накапливается в организме. Может применяться детьми с 3 лет для профилактики и лечения ОРВИ. Для лечения детям в возрасте от 3 до 6 лет назначают в первые два дня по 1 таблетке 2 раза в сутки, в последующие два дня – по одной таблетке 1 раз в сутки. Всего на курс – 6 таблеток, длительность – 4 дня. Для лечения гриппа и ОРВИ детям от 6 лет назначают в первые два дня по 1 таблетке 3 раза в сутки, в последующие два дня – по 1 таблетке 2 раза в сутки. Всего на курс – 10 таблеток, его длительность – 4 дня.
Профилактика детям в возрасте от 3 лет Кагоцелом проводится 7-дневными циклами: 2 дня – по 1 таблетке в сутки, 5 дней – перерыв, затем цикл повторить. Продолжительность профилактического курса может варьироваться (по инструкции Кагоцела).
Иммуномодуляторы
Инозин пранобекс (Гроприносин, Изопринозин) относится к пуринам, которые обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами и являются одними из основных соединений, необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток. Механизм противовирусного эффекта препарата связан с процессами как прямого ингибирования вирусов, так и усиления специфического и неспецифического иммунитета. Он нарушает синтез вирусной РНК на стадии транскрипции, в результате чего процессы репликации полноценных РНК и ДНК соответствующих типов вирусов становятся невозможными. Иммуномодулирующее действие препарата связано с усилением клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, при этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в системе клеточного иммунитета. Однако работ по применению противовирусных препаратов при вирусных поражениях кишечника мало. Принимая во внимание большой спектр вирусных инфекций, обозначенный при поражении ЖКТ, целесообразным представляется использование инозина пранобекса (Гроприносин). Препарат наряду с иммуностимулирующим действием обладает выраженной противовирусной активностью в отношении широкого спектра вирусов – РНК- и ДНК-содержащих группы ОРВИ – гриппа А и В, аденовирусов, энтеровирусов, кори, группы ГВ – ГВ 1-го, 2-го типов, ветряной оспы, ЦМВ, ЭБВ, герпеса 6-го типа.
Инозин пранобекс назначают через равные промежутки времени (6 или 8 часов) 3–4 раза в сутки. Рекомендуемая доза взрослым – 6–8 таблеток в сутки. Доза детям от 2 до 12 лет – 50 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 3–4 приема в 5–10 дней (при необходимости суточную дозу препарата увеличивают до 100 мг/кг). При герпесвирусных инфекциях проводят несколько курсов по 10 дней (1–2–3). Максимальная концентрация препарата достигается через час, выводится из организма через почки с образованием мочевой кислоты [14].
Продолжительность применения инозина пранобекса, по данным различных источников, была разной: от 5 дней до 3 месяцев, однократно или с многократными повторениями, 5- или 10-дневными курсами.
Таким образом, правильный и своевременный выбор препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим эффектами (Гроприносин), особенно для ЧБД, позволит добиться эффективного лечения и предотвратить развитие вторичных осложнений.
Использование препаратов, обладающих комплексным противовирусным и иммуномодулирующим действиями, может стать весьма перспективным направлением в лечении и реабилитации взрослых и детей, относящихся к группе часто и длительно болеющих, а также при вирусных диареях.
