Введение
Высокая распространенность острых респираторных заболеваний (ОРЗ), особенности их этиопатогенеза и клиники обусловлены чрезвычайной многогранностью этой патологии. Основное значение в формировании процесса ОРЗ сегодня имеет вирусно-бактериальная ассоциация, представленная комплексом патогенов вирусной и бактериальной природы, которая и определяет клинику ОРЗ. Важное место среди возбудителей занимает оппортунистическая инфекция, в генезе которой ведущую роль играют герпес-вирусы [1–4]. Для развития воспалительного процесса при ОРЗ основными условиями считаются не только наличие вирусно-бактериальной ассоциации, но и слабость барьерных функций слизистых, обусловленная снижением эффективной работы мукозального иммунитета. Поскольку ключевым условием для ОРЗ является неэффективность барьеров и недостаточность функционирования мукозального иммунитета, состояние системы иммунитета слизистых определяют прогноз и тяжесть течения заболевания.
Особенности мукозального иммунитета у пациентов с аллергией
В ходе многочисленных исследований пациентов с аллергией был выявлен ряд изменений в работе мукозального иммунитета, определяющих клинико-иммунологические особенности ОРЗ в этой когорте. Для таких больных характерны снижение активности противовирусного иммунитета [5–7], высокий уровень экспрессии молекул межклеточной адгезии (Intercellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1), нарушения в системе врожденного и адаптивного иммунитета слизистых оболочек, выраженные изменения неспецифических и специфических факторов защиты [5, 6, 8]. Поэтому аллергическое воспаление слизистой оболочки носа и придаточных пазух – одна из серьезных причин затяжного течения респираторной инфекции, торпидности ее к общепринятой терапии и фактор риска возникновения осложнений: риносинусита, отита и других патологических состояний. При этом патологические сдвиги, обусловленные ОРЗ, в свою очередь сопровождаются реактивацией аллергического воспаления [5–9]. Повторные ОРЗ способствуют сенсибилизации организма и принимают участие в патогенезе системных реакций повышенной чувствительности с последующим формированием рецидивов бронхиальной астмы и других заболеваний органов дыхания [7, 9].
Среди важнейших неспецифических факторов, обеспечивающих эффективность барьерной функции слизистой, особое значение имеют работа мукоцилиарного барьера (собственная ферментная активность) и колонизационная резистентность слизистой оболочки. Для аллергического воспаления характерны метаплазия бокаловидных клеток, слущивание эпителия, потеря ресничек эпителиальными клетками наряду со снижением их частоты биения и нарушений координированной работы, а также изменение свойств и объема слизи, инфильтрация слизистой клетками воспаления, утолщение базальной мембраны, патологические изменения сосудов. Выраженность патологических изменений напрямую зависит от длительности заболевания [10]. В ходе аллергического процесса происходит нарушение колонизационной резистентности слизистых с развитием различных дисбиотических проявлений [11, 15]. Дисбаланс микробного пейзажа слизистых наряду с патологией мукоцилиарного транспорта у лиц с аллергией в свою очередь наносит значимый урон барьерным функциям системы местного иммунитета, создавая предпосылки для более тяжелого течения воспалительного процесса при ОРЗ.
В реализации воспалительного процесса любой этиологии и регуляции его интенсивности представляет интерес соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [13–15]. При анализе литературных данных многочисленных клинических исследований определены ключевые цитокины для аллергического риносинусита и ОРЗ. Так, основные из них, характерные для аллергического воспаления, – это интерлейкины (ИЛ)-4, -8, -13, фактор некроза опухоли альфа (ФНО), интерферон (ИНФ)-γ [14, 15]. При ОРЗ провоспалительные цитокины представлены ФНО-α и ИНФ-γ [2, 4, 16]. Общее звено патогенеза (повышение спонтанной продукции ФНО-α и ИНФ-γ) характеризует процессы как воспаления, так и элиминации клеток путем прямой цитотоксичности или апоптоза. Индуцированная продукция позволяет оценивать состояние клеток иммунной системы, их возможность адекватно отвечать на антигенную стимуляцию. Уровень нарушения продукции этих цитокинов отражает тяжесть патологического процесса, возможность рецидивирования респираторных заболеваний. Совершенно очевидным становится факт единства механизмов воспалительных процессов и возможность взаимного усиления воспалительных изменений у пациентов с аллергией и ОРЗ.
Анализируя все вышесказанное, для пациентов с аллергией и ОРЗ становится абсолютно необходимым подбор лечебных средств с активным противовоспалительным потенциалом.
Обоснование использования антигистаминных препаратов при ОРЗ у пациентов с аллергией
Применение антигистаминных средств у пациентов с аллергическими заболеваниями при ОРЗ оправданно как с патофизиологической, так и с клинической точек зрения. Основные эффекты антигистаминных препаратов реализуются путем взаимодействия с рецепторами гистамина на клетках разных тканей [17]. При ОРЗ происходит выраженное повышение уровня гистамина; концентрация гистамина и его метаболитов в крови и моче на 2–5-е сутки заболевания бывает сопоставимой с цифрами при обострении аллергического заболевания [18, 20]. Поэтому одной из важнейших задач противовоспалительной терапии при ОРЗ у больных аллергией является блокирование гистамин-опосредованных воспалительных реакций.
Основная задача включения антигистаминных препаратов в перечень базисной терапии при ОРЗ у пациентов с аллергией заключается в снижении интенсивности воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и профилактике осложненного течения заболевания. Механизм воздействия современных антигистаминных средств на измененные параметры системы иммунитета слизистых многогранен.
Так, в литературе [21–24] имеются многочисленные данные о том, что использование Н1-блокаторов ингибирует следующие компоненты аллергической реакции:
- хемотаксис эозинофилов и нейтрофильных гранулоцитов;
- дегрануляцию тучных клеток;
- синтез цитокинов;
- «выдавливание» адгезивных молекул на мембрану эозинофилов;
- миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM-1.
Одним из эффектов антигистаминных препаратов является ингибирование IgE-зависимой активизации тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов. Кроме того, современные антигистаминные средства 2-го поколения подавляют синтез воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, -8, ФНО-ɑ, и стимулируют выработку ИНФ-γ [25]. Такого рода воздействие значительно облегчает течение поздней фазы аллергической реакции [21–24]. В настоящее время подтверждено участие гриппа и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции в формировании сенсибилизации организма, возникновении обострений аллергического ринита и бронхиальной астмы [12]. Убедительные современные данные свидетельствуют о способности антигистаминных препаратов 2-го поколения тормозить клеточную, в т.ч. эозинофильную, инфильтрацию в легких в поздней фазе аллергической реакции у больных атопической бронхиальной астмой [26], что дополняет противовоспалительный эффект. Такое воздействие также позитивно влияет на аллергическую реакцию поздней фазы аллергического ответа [21–24].
Клинический эффект применения антигистаминных препаратов у лиц с аллергией и ОРЗ достаточно широко обсуждается в литературе [27–30]. Участие аллергического компонента в патогенезе воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух, обострений бронхиальной астмы при ОРЗ представляет важную предпосылку к применению антигистаминных препаратов в комплексном лечении больных ОРЗ с аллергией. Воздействие, оказываемое этими препаратами на каскад воспалительно-аллергических реакций, способствует улучшению состояния больных, снижению выраженности основных клинических симптомов. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что препаратами выбора, напрямую воздействующими на активность воспалительно-аллергического каскада на фоне лечения ОРЗ, являются Н1-блокаторы или антигистаминные 2-го поколения. Ряд препаратов этой группы, особенно активные метаболиты (например, цетиризин), с одной стороны, уменьшают экспрессию ICAM-1, что ведет к снижению риска проникновения вирусных агентов в клетку, с другой – оказывают прямое антигистаминное действие, что обусловливает высокую эффективность подобных препаратов [26, 31].
Выбор и принципы использования антигистаминных препаратов у пациентов с аллергией при ОРЗ
Гистамин представляет собой основной медиатор воспалительного процесса как при ОРЗ, так и при аллергии, поэтому в схему лечения ОРЗ у пациентов с аллергопатологией в обязательном порядке должны быть добавлены антигистаминные препараты группы Н1-блокаторов. При выборе антигистаминного средства в таких случаях необходимо обязательно учитывать быстроту наступления эффекта, продолжительность действия, зависимость от приема пищи, выраженность тахифилаксии, селективность и уровень безопасности препарата [27].
Тем не менее зачастую выбор антигистаминных препаратов осуществляется эмпирически или даже отдается на откуп пациентам, однако есть множество нюансов, определяющих, насколько эффективен будет тот или иной препарат для конкретного пациента, а значит, к выбору этих средств необходимо подходить не менее ответственно, чем, например, к выбору антибиотиков. При этом вопросы безопасности становятся особенно актуальными при лечении пациентов самого младшего возраста.
Современные Н1-блокаторы представлены препаратами двух поколений [28, 29, 32]: Н1-антагонисты 1-го поколения и высокоселективные обратные агонисты Н1-рецепторов 2-го поколения. Из минусов, присущих антигистаминным препаратам 1-го поколения, к наиболее важным относится кратковременная и нестойкая связь с Н1-рецепторами, поэтому для достижения эффекта необходимо использование препарата несколько раз в сутки, что может снижать приверженность к лечению. К препаратам быстро развивается тахифилаксия [30]. В 40–80% случаев применение лекарственных средств этой группы сопровождается нарушением когнитивных функций, сонливостью, заторможенностью реакций, что значительно ограничивает возможность применения упомянутых лекарственных средств как у детей, так и взрослых. Благодаря короткому периоду полувыведения и нестойкой связи с Н1-гистаминовыми рецепторами формируется кратковременный терапевтический эффект. Вторым существенным недостатком антигистаминных препаратов 1-го поколения является крайне низкая селективность. Из-за низкой избирательности действия Н1-антигистаминные препараты 1-го поколения блокируют также и другие рецепторы, в частности М-холинорецепторы, ά-адренорецепторы, серотониновые и брадикининовые рецепторы. Поэтому среди побочных эффектов антигистаминных препаратов 1-го поколения встречаются тахикардия, а также нарушение отхождения мокроты по причине повышения ее вязкости. Нарушение дренажных возможностей слизистых при ОРЗ, сопровождающихся ларингитом, трахеитом, бронхитом, становится причиной затяжного течения инфекционного воспаления дыхательных путей. Весьма спорно утверждение некоторых авторов о возможном «позитивном» воздействии на мускариновые рецепторы Н1-антигистаминных 1-го поколения при ОРЗ [33]. Снижение назальной секреции при ОРЗ за счет антихолинергического эффекта нельзя расценивать как позитивный результат, поскольку за внешне положительной динамикой клинических проявлений скрывается нарушение дренажных функций и возможность формирования застойных явлений с развитием тяжелых осложнений. Еще один из существенных недостатков антигистаминных лекарственных средств 1-го поколения – это несовместимость с некоторыми группами лекарственных препаратов: противодиабетическими, седативными, снотворными, противосудорожными, анестетиками, нейролептикамии, антидепрессантами, М-холиноблокаторами и др. Таким образом, наличие нежелательных эффектов при применении антигистаминных препаратов 1-го поколения, включая выраженный седативный эффект, препятствующий в некоторых случаях осуществлению профессиональной деятельности, а также противопоказания к их применению при ряде сопутствующих заболеваний значительно ограничивают возможности их назначения пациентам с ОРЗ и аллергией.
Опыт, накопленный в течение многих лет, способствовал созданию новых антигистаминных препаратов. Это высокоселективные конкурентные антагонисты Н1-рецепторов, позволяющие лучше контролировать такие симптомы аллергического ринита, как зуд, чихание, ринорея, а также симптомы сопутствующих заболеваний (конъюнктивит и кожные проявления аллергии) по сравнению с более ранними антигистаминными препаратами. Антигистаминные препараты 2-го поколения характеризуются и другими достоинствами по сравнению с препаратами-предшественниками. В частности, они обладают более высоким сродством к Н1-рецепторам, быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия позволяет принимать препараты однократно в сутки. Один из ключевых аргументов в пользу новых антигистаминных лекарственных средств 2-го поколения – это их более благоприятный профиль переносимости. Кроме того, для активных метаболитов свойственна меньшая выраженность вплоть до полного отсутствия седативного эффекта. При этом скорость наступления терапевтического эффекта и его продолжительность, как правило, значительно превосходят аналогичные показатели препаратов-предшественников.
Первым из таких препаратов, представляющих собой фармакологически активное производное ранее известного АГП I поколения, стал полученный в 1987 г. высокоизбирательный блокатор гистаминовых Н1-рецепторов цетиризин, являющийся метаболитом гидроксизина. Применять цетиризин можно длительно: при необходимости – до 192 недель. Препарат практически не вызывает сонливости, не увеличивает вязкости бронхиального секрета. Его назначение оправданно для всех больных ОРЗ, страдающих бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, а также склонных к развитию аллергических реакций. Особенностью препарата является то, что на фоне его применения существенно снижается риск развития бронхиальной астмы у лиц, имеющих предрасположенность к данному заболеванию. Цетиризин хорошо переносится пациентами, что доказано многочисленными исследованиями.
Благодаря двойному действию (антигистаминному и противовоспалительному) цетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и противовоспалительным действиями, уменьшает заложенность носа. Эффект после однократного приема наступает уже через 20 минут и сохраняется более суток.
Уникальным является длительное клиническое исследование, проведенное в когорте детей в возрасте 18–24 месяцев, в котором длительный непрерывный прием цетиризина (в течение 18 месяцев) не оказывал влияния на развитие когнитивных функций, в частности моторики, речи и языковых навыков [34]. Большой интерес представляет проведенное в 2015 г. в США рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование в параллельных группах, в котором сравнивалась эффективность таблетированного цетиризина 10 мг и флутиказона пропионатаназального спрея (ФПНС) в суточной дозе 200 мкг для пациентов с сезонным АР [35]. В общей сложности скрининговое обследование в рамках этого исследования прошли 978 пациентов, из которых 682 были включены в исследование (170 пациентов получали ФПНС в дозе 200 мкг 1 раз в сутки, 170 – цетиризин в дозе 10 мг 1 раз в сутки, 171 – плацебо ФПНС и еще 171 пациент – плацебо цетиризина). В результате исследования было сделано заключение, согласно которому ФПНС и цетиризин имеют одинаковую клиническую эффективность для данной группы пациентов, обеспечивая контроль симптомов сезонного АР. Принимая во внимание эти данные, цетиризин можно по праву считать одним из наиболее эффективных и безопасных антигистаминных препаратов последнего поколения.
Антигистаминные препараты II поколения не только блокируют действие гистамина, но и оказывают противовоспалительное действие, что делает их особенно востребованными при сочетании аллергии с респираторными заболеваниями, кроме того, они отличаются меньшей частотой развития побочных эффектов и улучшенными фармакокинетическими характеристиками по сравнению с антигистаминными препаратами I поколения [36]. Результаты исследований эффективности цетиризина при ОРЗ у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом достаточно обширны. Так, например, клинические исследования, проведенные польскими учеными в 2006 г. с участием более 10 тыс. больных различного возраста с ОРЗ, подтвердили, что применение цетиризина в составе комплексной терапии приводило к уменьшению выраженности и продолжительности ларингита, синусита, бронхита, тонзиллита, а также инфекционно-воспалительного ринита, особенно у пациентов с аллергическими заболеваниями [37]. Значимые результаты получены и при использовании цетиризина при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у больных круглогодичным аллергическим ринитом (КАР) [26]. Так, терапия цетиризином (в исследовании применялся препарат Цетрин) способствовала не только снижению выраженности симптомов КАР, но и уменьшению выраженности симптомов ОРВИ. В группе пациентов, не получавших цетиризин, выраженность симптомов интоксикации снижалась медленнее, проявления общего недомогания сохранялись в течение 2 недель и более, дольше сохранялась заложенность носа, что требовало усиления базисной терапии. А у 5 из 19 пациентов было отмечено осложнение в виде острого бактериального синусита, которое потребовало применения антибактериальной терапии и пункции верхнечелюстных пазух.
В группе цетиризина лишь у одного (из 22) пациента было отмечено побочное явление в виде легкой сонливости. Полученные результаты позволили авторам заключить, что применение цетиризина пациентами с ОРВИ, страдающими КАР с сенсибилизацией к бытовым аллергенам, не только высокоэффективно, но и характеризуется хорошей переносимостью, что позволяет рекомендовать использование этого препарата в комплексной терапии ОРВИ у пациентов с КАР.
Среди классических антигистаминных препаратов цетиризин отличается высоким сродством к H1-рецепторам, которое у него значительно выше, чем у лоратадина. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании проводилась сравнительная оценка эффективности цетиризина, лоратадина и плацебо для пациентов с сезонным аллергическим ринитом, которые были подвергнуты действию пыльцы полыннолистной амброзии в концентрациях, сходных с таковыми в природных условиях [38]. Эффективность терапии оценивали по шкалам общего комплекса симптомов (total symptom complex, TSC) и основного комплекса симптомов (major symptom complex, MSC). В исследовании было продемонстрировано, что при контролируемом воздействии аллергена цетиризин эффективно устраняет симптомы сезонного аллергического ринита, обеспечивая лучший результат лечения, чем плацебо и лоратадин, и при этом хорошо переносится пациентами.
Показано, что наличие даже минимального персистирующего воспаления у больных аллергическими заболеваниями при сочетанном воздействии факторов аллергенной и вирусной природы приводит к высокому риску развития осложнений и необходимости длительного применения антигистаминных препаратов с целью снижения этого риска. Назначение адекватного лечения ОРВИ с применением антигистаминных препаратов у таких пациентов предупреждает нарастание тяжести симптомов аллергических заболеваний, снижает риск развития осложнений, улучшает течение и прогноз основного заболевания, повышает эффективность и результативность проводимой терапии в целом.
Одно из требований, закономерно предъявляемых к антигистаминному препарату, для лечения аллергической патологии у пациентов с ОРЗ, относится к минимизации спектра лекарственных взаимодействий. Это важно, поскольку лечение ОРЗ включает достаточно широкий спектр лекарственных препаратов. Указанному требованию отвечают Н1-блокаторы 2-го поколения – активные метаболиты. Таким образом, необходимость применения антигистаминных препаратов при ОРЗ на фоне аллергии неоспорима. Целесообразность включения антигистаминных препаратов в перечень базисной терапии обоснована многочисленными доказательными клиническими исследованиями, подтвердившими роль этой группы препаратов в снижении интенсивности воспалительного процесса в слизистой оболочке дыхательных путей и профилактики осложнений. Несомненна и перспективность дальнейшей работы по изучению аспектов описанной проблемы для формирования четкого алгоритма использования данного класса антигистаминных препаратов пациентами с ОРЗ и аллергическими заболеваниями.
В России зарегистрирован препарат Цетрин (Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.), селективный блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, один из генериков цетиризина. Препарат полностью соответствует требованиям рациональной фармакотерапии.
В отношении препарата Цетрин доказана его полная биоэквивалентность оригинальному цетиризину, он производится в соответствии с Международными стандартами GMP, что является гарантией высокого качества препарата. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration – FDA) ежегодно издает и публикует Оранжевую книгу с перечнем препаратов, которые считаются терапевтически эквивалентными оригинальным. Цетрин (цетиризин; Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.) одобрен FDA и размещен в Оранжевой книге как препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью [39]. Цетрин начинает действовать уже через 20 минут, максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1 час после приема, длительность эффекта – более 24 часов. Привыкание к препарату не развивается, поэтому Цетрин можно применять длительно. Препарат практически не вызывает сонливости, не увеличивает вязкости бронхиального секрета. У пациентов с сезонным и круглогодичным АР применять Цетрин следует при появлении как назальных симптомов (ринорея, зуд в носу, чихание), так и неназальных симптомов, связанных с конъюнктивитом. Другие показания к применению включают крапивницу различных типов, в т.ч. хроническую идиопатическую; атопический дерматит и другие зудящие аллергодерматозы, отек Квинке. Цетрин проявляет высокую эффективность при АР, как сезонном (интермиттирующем), так и круглогодичном (персистирующем), что убедительно подтверждено в нашей клинике улучшением состояния больных. Цетрин в большей степени подавлял чихание, зуд, выделения слизи и в меньшей – заложенность носа. При этом он также уменьшал глазные симптомы: зуд и покраснение конъюнктив, слезотечение. Высокая терапевтическая эффективность Цетрина установлена и при таких заболеваниях, как острая и хроническая рецидивирующая крапивница, атопический дерматит, острые респираторные вирусные инфекции у пациентов с АР и др. Важно отметить, что Цетрин при своей высокой эффективности имеет доступную стоимость.
