Обзор лазерных и световых методик лечения онихомикоза

Введение

Онихомикоз – это поражение ногтевых пластин при руброфитии, кандидозе, эпидермофитии и недерматофитных плесенях (геофильные и антропофильные грибы), клинически проявляется изменением цвета ногтя (чаще в виде ксантонихии), онихолизисом, онихауксисом, подногтевым гиперкератозом. Мишенью для воздействия патогенных микроорганизмов служат непосредственно ногтевая пластина, ногтевое ложе и матрикс (ростковая зона ногтя). Среди всех видов патологии ногтевого аппарата онихомикоз наиболее распространен и составляет не менее 50% всех заболеваний ногтей [1–3]. Микоз ногтей не только остается эстетической проблемой, но и приводит к тяжелым системным осложнениям, поэтому ее изучение крайне актуально в современной медицине.

Известно, что лечению онихомикоз трудно поддается. Зарегистрированные показатели излечения при комбинированном лечении местными и системными антимикотиками колеблются от 59,2 до 88,2% [29]. Противогрибковые препараты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, а длительное лечение приводит к осложнениям. Таким образом, остается крайне актуальным использование в медицинской практике немедикаментозных методов лечения инфекции ногтей. Классические методики лечения грибка часто приводят к неполному излечению и рецидивам, т.к. не учитывается резистентность грибов к местным и системным антимикотикам, глубина проникновения инфекции (зачастую длительно текущий онихомикоз затрагивает костные структуры), выбирается методика монотерапии каким-то одним препаратом, в то время как наиболее эффективным считается комбинация нескольких методов. В данной обзорной статье будут рассмотрены световые и лазерные методики лечения онихомикоза в дополнение к классической терапии.

Эпидемиология

Онихомикозы могут встречаться у 10–20% населения. Заболеваемость среди различных групп населения неодинакова и зависит от местности проживания (страна, климат, город или село), возраста, профессии, пола и некоторых других факторов. Кроме того, онихомикозы, вызванные разными группами возбудителей, имеют эпидемиологические особенности. Грибковые инфекции ногтей на стопах чаще встречаются в странах с умеренным и холодным климатом, а в любом климате – в городах, где люди носят плотную и тесную обувь, что создает благоприятные условия для развития инфекции. На заболеваемость влияет социальный статус. В странах с тропическим и субтропическим климатом (Африка, Центральная Америка, Юго-Восточная Азия, Индия) чаще встречаются инфекции, вызванные плесневыми грибами Scytalidium spp. Онихомикозы почти никогда не поражают детей. Заболеваемость увеличивается с возрастом и наиболее высока у пожилых людей [4].

Заболеваемость дерматофитиями в РФ составила в 2016 г. 195,4 (интенсивный показатель на 100 тыс. населения), в 2017-м – 194,8 и увеличилась в 2018 г. до 200,2. Наиболее часто регистрируются микозы кистей и стоп: интенсивный показатель – 133,7 в 2016 г., 180 – в 2017 г. и его увеличение до 137,3 в 2018 г. При этом на долю онихомикоза в структуре микозов кистей и стоп приходилось 90,2 (интенсивный показатель) в 2016 г., 88,8 – в 2017 г. и рост показателя заболеваемости до 96,7 в 2018 г. Чаще онихомикозами страдают мужчины. При поражении ногтевых пластин нормотрофический тип онихомикоза выявляется в 48,2% случаев, чаще на III–IV пальцах [5].

Этиология

Причиной 90% онихомикозов стоп и 75% кистей рук являются дерматофиты, особенно Trichophyton ton rubrum [6–10]. К другим дерматофитам относятся Epidermophyton floccosum видами Microsporum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum, Trichophyton soundanense, Trichophyton krajdenii., Trichophyton equinum и виды Arthroderma [11–15]. Онихомикоз также могу вызывать недерматофитные плесени, такие как Aspergillus, виды Scopulariopsis, Fusarium, Acremonium, Syncephalastrum, Scytalidium, Paecilomyces, Neoscytalidium, Chaetomium, Onychocola и Alternaria [9, 15, 16]. На недерматофитные плесени приходится примерно 10% случаев онихомикоза во всем мире [3]. Онихомикоз, вызванный дрожжами, встречается редко [17]. На Candida albicans приходится примерно 70% онихомикозов, вызванных дрожжами [18].

Патогенез

Микоз ногтей проявляется разрушением ногтевых пластин за счет ферментативной активности грибов. Характер поражения зависит от анатомических особенностей ногтевых пластин, характеристик возбудителя, механизма занесения инфекции (например, после травматизации и образования подногтевой гематомы) [19]. Дерматомицеты можно охарактеризовать тропностью к кератину, кератофильностью, они способны расщеплять и усваивать данный белок. Как правило, онихомикозу предшествует микоз стоп: изначально дерматофиты поражают кожу и только потом патологический процесс распространяется на ногтевые пластины. Процесс проникновения инфекции в ногтевые пластины может происходить тремя путями:

1) через подногтевую выемку, или гипонихий, из-под дистального края;

2) дорсальную область со спинки ногтя;

3) с проксимального или латеральных валиков ногтя [20].

Способность к инвазии зависит от вида гриба, наиболее агрессивен Т. mentagrophytes var. Interdigitale [21].

В благоприятных условиях дерматомицет активно размножается и проявляет свою ферментативную активность. Ногтевое ложе отвечает на такую инвазию с помощью ускорения пролиферации (подногтевой гиперкератоз), в особенности у краев ногтевого ложа, что приводит к постепенному онихолизису [22].

Распространение инфекции по ногтевому аппарату происходит в разном направлении; например, при проксимальной форме клинические проявления происходят по линии роста ногтевой пластины, а в противоположную сторону – при дистальной. При последней скорость проникновения гриба значительно выше [23].

На присутствие гриба дают ответ ногтевые валики, где возникает воспаление, ногтевое ложе, там, где возникает гиперкератоз и матрикс, при поражении которого образуются дистрофические изменения [24–25]. Патогенные грибы со временем могут попадать в сосочковый слой дермы (который обильно кровоснабжается), мигрировать в соединительную ткань ногтевого ложа, а далее – в костномозговой канал через костные секвестры [26]. Длительно протекающий онихомикоз приводит к сенсибилизации, возникновению аллергических заболеваний [27].

Клиническая картина

Чаще всего онихомикоз визуально проявляется изменением цвета в сторону белого и желтого. Однако могут также быть и другие цвета: фиолетовый, зеленый или черный. Иные клинические проявления включают подногтевой гиперкератоз, дерматофитому, онихолизис, онихауксис. Чаще всего поражаются ногти стоп в результате благоприятной для грибов среды (темной, влажной и теплой). В результате микротравматизации о шов обуви и более медленной скорости роста чаще поражаются ногти 1-го и 5-го пальцев. Дистально-латеральный онихомикоз является наиболее распространенным клиническим подтипом. Грибковая инвазия начинается в гипонихии, затем распространяется на дистальный отдел ногтевого ложа и проникает глубже и под ногтевую пластину. Гриб мигрирует проксимально, образуя линейные каналы. Возбудителем в данном случае чаще всего является T. Rubrum, реже – T. mentagrophytes. Клинически дистальный латеральный подногтевой онихомикоз проявляется ксантонихией, подногтевым гиперкератозом, онихауксисом дистального края пластины.

Возбудителем поверхностной формы чаще всего служит T. mentagrophytes. Как правило, поверхностный онихомикоз проявляется в виде белых точек или пятен.

Проксимальная форма развивается, когда грибок проникает в нижнюю поверхность проксимального ногтевого валика вблизи птеригия (кутикулы), затем распространяется более дистально. Этот клинический подтип чаще вызывается T. rubrum и Fusarium spp. Клинически данная форма грибка проявляется в виде лейконихии в проксимальной части и перемещается дистально вместе с ростом ногтя. Часто проксимальный подногтевой онихомикоз может косвенно говорить об иммунодефиците.

Эндониксовый онихомикоз представляет собой поражение ногтевой пластины без вовлечения ногтевого ложа. Этот клинический подтип обычно вызывается T. soundanense и T. violaceum. Клинически эндониксовый онихомикоз характеризуется лейконихией, онихошизисом. При этом вентральная часть ногтевой пластины плотно прилегает к ногтевому ложу, подногтевой гиперкератоз отсутствует. Тотальная дистрофическая форма характеризуется полной деструкцией всего ногтевого аппарата и часто остается конечной стадией онихомикоза. Клинически проявляется выраженной дистрофией, крошением (ломкостью) ногтевой пластины, диффузным онихауксисом, ксантонихией. При этом вовлекается 100% площади ногтя [28].

CO2-лазер

Фракционный CO2 оказывает свое воздействие на микоз посредством селективного фототермолиза, при котором короткий всплеск энергии лазерного излучения вызывает быстрое повышение температуры в областимишени. Грибы чувствительны к температуре выше 55°C, поэтому термический нагрев мицелия лазером может приводить к фунгицидному эффекту. Кроме того, фракционный CO2-лазер десквамирует ногтевую ткань, что способствуе диффузному ремоделированию и в то же время разрушает среду для роста патогенных грибов. Данная разновидность лазера работает в аблативном режиме, способна глубоко воздействовать на пораженные ткани, успешно справляется с терапией микоза как в качестве основного метода, так и как дополнение к местной антимикотической терапии [30].

A.K. Bhatta, E.-H. Lim, S. Arora провели клиническое исследование, использовав несколько процедур фототермолиза в совокупности с применением местных антимикотиков. Также в дополнение к терапии применялся крем с мочевиной. В исследовании E.-H. Lim у 17 (71%) пациентов через 3 месяца после последней процедуры ногтевые пластины были полностью излечены или клинически здоровы более чем на 60%. A.K. Bhatta и et al. также сообщили, что 55 (73,32%) пациентов имели полное клиническое выздоровление или очищение ногтевых пластин более чем на 60%. Однако объективная оценка не использовалась в этих исследованиях. S. Arora et al. использовали индекс тяжести онихомикоза, в 88% случаев данный показатель значительно снижался после 6 месяцев терапии. В настоящем исследовании эффективность фракционного углекислотного лазера в сочетании с 1%-ным кремом тербинафина сравнивалась с капсульным итраконазолом на 100 случаях онихомикоза. Лазер в сочетании с местным антимикотиком оказался эффективным в 84,7% случаев, что выглядит аналогичным при применении перорального итраконазола (достаточно токсичного препарата, и не все пациенты могут его применять) [31].

Неодимовый лазер с длиной волны 1064 нм

Использование Nd:YAG-лазера является наиболее распространенным методом из лазерных методик для лечения онихомикоза. Лазер Nd:YAG обеспечивает высокую энергию в виде коротких импульсов, таким образом вызывая быстрое повышение температуры и фотомеханические нарушения в ткани-мишени, наряду с иммунологической стимуляцией.

В исследовании R. Kandpal et al. подтверждается эффективность данного метода лечения, ND:YAG может стать альтернативой или дополнением к терапии системным итраконазолом или местными антимикотиками. Полученные данные показывают, что использование Nd:YAG-лазера с модуляцией добротности (1064 нм) пациентами с онихомикозом более эффективно, чем монотерапия итраконазолом в течение 3 месяцев лечения, и оба метода примерно одинаково эффективны при последующем наблюдении в течение 1 года. Процедура простая, безопасная и эффективная [32].

Сравнение эффективности CO2-лазера, ND:YAG-лазера, местной и системной терапии

Мета-анализ, проведенный в 2019 г. W. Ma et al. на основе данных, извлеченных из 35 статей, показал эффективность лазерного лечения онихомикоза, составившую примерно 63%. Для сравнения микологическая эффективность пульс-терапии итраконазолом и непрерывной терапии тербинафином при лечении онихомикоза составила 79,6 и 84,8% соответственно. Таким образом, общая эффективность лазерного лечения была несколько ниже, чем у обычных пероральных лекарственных препаратов, но оно вызывало меньше побочных эффектов, таких как поражение печени и почек или желудочно-кишечного тракта. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что лазерное лечение оказалось более подходящим для определенных подгрупп населения, таких как дети, пожилые люди и беременные женщины.

Было обнаружено, что эффективность лечения онихомикоза CO2лазером немного выше, чем у Nd:YAG с длиной волны 1064 нм. Это может быть связано с тем, что, в то время как лазер с длиной волны 1064 нм подавляет рост грибка (фунгистатическое действие), CO2-лазер может повышать локальную температуру, газифицировать, разлагать инфицированную ткань и оказывать стерилизующее (фунгицидное) действие. Однако различия между числом включенных случаев в каждой из этих групп лечения могли влиять на результат. Длинноимпульсный Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм показал эффективность, лучшую, чем короткоимпульсный Nd:YAG-лазер с такой же длиной волны. Rungsima et al. считали, что длинноимпульсный 1064-нм-лазер лучше поглощается меланоцитами, что влияет на результаты. Оболочка грибов Trichophyton содержит массу меланина, а спектр поглощения его хромофора составляет 1064 нм. Это означает, что длинноимпульсный Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм может воздействовать непосредственно на хромофор, что приводит к локальному повышению температуры и последующему уничтожению гриба. С другой стороны, короткоимпульсный Nd:YAG-лазер с длиной волны 1064 нм воздействует на больной ноготь, вызывая образование крошечных пузырьков и создавая звуковые ударные волны, которые могут значительно подавлять рост грибковой колонии. Karsai et al. сообщили, что лечение короткоимпульсным лазером Nd:YAG с длиной волны 1064 нм не влияло ни на частоту микологического излечения, ни на клиническое улучшение онихомикоза, вызванного T. rubrum. Возможно, что более длительный период наблюдения в исследовании (12 месяцев) привел к относительно высокой частоте рецидивов или к уменьшению числа потенциальных хромофоров-мишеней, которые ослабили взаимодействие лазера с тканью.

Лазерная терапия (с использованием Nd:YAG-лазера с длиной волны 1064 нм или CO2-лазера) для лечения онихомикоза характеризуется высокой частотой микологического излечения и высокими показателями безопасности, может успешно использоваться для лечения онихомикоза [33].

Ультрафиолетовое облучение (УФ)

Механизм УФ-излучения – это первичная фотохимическая реакция, которая повреждает ДНК и влияет на выживаемость и скорость прорастания патогенного гриба. Это молекулярное изменение делает ДНК нестабильной для важных биологических процессов, таких как транскрипция и репликация. Как правило, чем проще микроорганизм в анатомическом отношении, тем легче он инактивируется УФ-излучением. Вот почему вирусы и прокариотические клетки, такие как бактерии, разрушаются легче, чем комплекс микроорганизмов, таких как эукариотические клетки, дрожжи и вегетативные грибы. В частности, грибковые споры, в которых ДНК защищена концентрированной цитоплазмой и пигментированной клеточной стенкой, для разрушения нуждаются в высоких дозах УФ-энергии.

Некоторые данные свидетельствуют, что солнечное УФ-излучение может ингибировать рост грибков на поверхности почвы в антарктической наземной среде и оказывает дезинфицирующее действие, которое может варьироваться в зависимости от типа и дозы облучения, состояния поверхности и времени воздействия. Сообщается, что эффективное время воздействия составляет 45 минут для дрожжей и 75 – для плесеней. Различные дозы ультрафиолета спектра B (УФ-B) по-разному влияют на рост Candida albicans. Повышение дозы УФ-В сильно снижало рост гиф у этого гриба и вызывало усиленное образование бластоспор.

Хорошо известно, что УФ-излучение повреждает ткани человека, особенно кожу. УФ-В-облучение кожи особенно хорошо изучено и считается основной причиной рака кожи. Глубина проникновения УФ-С-излучения в кожу человека очень мала; поэтому риск рака кожи, связанный с этим типом лечения, низок. Имеются исследования, в которых сообщается о лечении онихомикоза облучением УФ-С-спектра и благоприятными клиническими результатами. Но данные исследования ограничены количеством выборки и объективностью данных.

Потенциальным ограничением этого исследования была неполная доступность образцов ногтей человека. УФ-А, УФ-В и УФ-С, по-видимому, эффективны для уменьшения роста колоний некоторых грибов, вызывающих онихомикоз. Необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности этой терапии, выявления возможных побочных эффектов и установления соответствующих доз для противогрибкового действия УФ-терапии [34, 35].

Фотодинамическая терапия (ФДТ)

ФДТ – это неинвазивная методика, в которой используется свет для активации фотосенсибилизирующего агента, применяемого местно или системно, который генерирует активные формы кислорода (АФК), инициирующие разрушение клеток путем некроза или апоптоза. Фотосенсибилизаторы (ФС) действуют, поглощая энергию ультрафиолетового или видимого света и перенося ее на соседние молекулы. Поскольку грибы могут поглощать ФС, ФДТ может быть альтернативным способом лечения онихомикоза.

Существует широкий спектр ФС для ФДТ. Их можно разделить на порфирины, хлорофиллы и красители. ФС, одобренные FDA (Food and Drug Administration), включают порфимер натрия (Photofrin), 5-аминолевулиновую кислоту или ALA (Levulan) и метиламинолевулинат или MAL (Metvix). Фотофрин используется внутривенно при раке внутренних органов, а Левулан и Метвикс применяются местно в терапии кожных заболеваний.

Фотодинамическое действие бенгальской розы на T. rubrum

Бенгальская роза (БР) является ФС, разрушительным в ФДТ для различных микроорганизмов, в т.ч. C. albicans. Это амфотерный краситель, который поглощает видимый свет в диапазоне длин волн от 500 до 550 нм, охватывающий спектр зеленого света. L. Cronin et al. провели исследование, чтобы оценить, является ли фотосенсибилизация БР с использованием твердотельного лазера с длиной волны 532 нм фунгицидным для T. rubrum. Они обнаружили, что раствор БР способен оказывать фунгицидное действие на T. rubrum при фотосенсибилизации с плотностью энергии 228 Дж/см2.

Фотогем-фотодинамическая терапия

ФС «Фотогем» – производное гематопорфирина (ООО «Фотогем»; Москва, Россия). Обычно его описывают как химически сходный с фотофрином. Фотогем и фотофрин представляют собой смеси мономеров, димеров и олигомеров, производных гематопорфирина и ФС первого поколения.

A.P. da Silva et al. представили клинический случай онихомикоза, полностью излеченного фотогем-фотодинамической терапией: 59-летний пациент с поражением 2 ногтевых пластин, проходил терапию фотогемом-ФДТ один раз в неделю в течение 6 недель. Через час после фотосенсибилизации ногти облучали источником света на основе светодиодов (СД) красного цвета с длиной волны 630 нм, суммарной дозой 54 Дж/см2.

Куркумины и куркумиды

A.P. da Silva et al. в другом исследовании использовали два разных ФС: производное гематопорфирина (фотогем) и смесь куркуминов и куркумидов. Отмечается клиническая эффективность в обоих случаях.

АЛК (ALA)-фотодинамическая терапия

Сама по себе аминолевулиновая кислота (АЛК) фотодинамически не активна, но при поглощении клетками-мишенями она может действовать как пролекарство, вызывая накопление эндогенного ФС, световая активация которого может приводить к антимикотическому эффекту. Основной пик поглощения АЛК наблюдается в диапазоне синего света от 410 до 420 нм. Другие источники света, которые можно использовать для активации АЛК, включают лазеры на титанилфосфате калия, импульсные лазеры на красителях и интенсивный импульсный свет. H. Kamp et al. впервые показали, что дерматофит T. rubrum, вызывающий онихомикоз, способен метаболизировать АЛК до протопорфирина IX в жидкой культуральной среде. Их исследование с обработкой АЛК и облучением T. rubrum продемонстрировало эффект ингибирования роста гриба, приводящее к уменьшению либо числа колоний, либо диаметра отдельных колоний. R.F. Donnellya et al. провели исследование, в котором изучалась доставка АЛК на основе биоадгезивного пластыря к ногтю для фотодинамической терапии онихомикоза. Было обнаружено, что инкубация C. albicans и Trichophyton interdigitale с концентрациями АЛК 10,0 мМ в течение 30 минут и 6 часов соответственно вызывала снижение жизнеспособности на 87 и 42% соответственно после облучения красным светом. Инкубация с 0,1 мМ АЛК в течение 30 минут и 6 часов вызывала снижение жизнеспособности C. albicans на 32% и T. interdigitale на 6% после облучения соответственно. Авторы пришли к выводу: с соответствующими модификациями АЛК-ФДТ может оказаться хорошей альтернативой в лечении онихомикоза [36, 37].

Заключение

Лазерные и световые методы терапии микозов должны активно изучаться для использования в практической медицине, т.к. они показали свою высокую эффективность, безопасность, простоту в применении. Лазеры и ФДТ могут применяться в комплексе с местными и системными антимикотиками, снижая лекарственную нагрузку на организм последних, что предотвращает неблагоприятные побочные эффекты на печень, почки и желудочно-кишечный тракт.