Введение
На основании эпидемиологических данных предполагалось, что в 2003 г. в США будет диагностировано 223 тыс. новых случаев рака предстательной железы (РПЖ), а 28 590 больных погибнут вследствие данного заболевания [1]. В действительности диагноз “рак простаты” был установлен 230 110 пациентам, а в 29 900 случаях был констатирован летальный исход (ACS 2004 Statistics).
Учитывая актуальность проблемы лечения РПЖ, в последние годы в литературе широко обсуждаются варианты комбинированной терапии этого заболевания. Одним из видов такого рода лечения является назначение гормональной терапии в течение различных периодов времени перед радикальной простатэктомией (РПЭ) – так называемая неоадъювантная гормональная терапия (НГТ).
По результатам нескольких исследований было установлено, что 3-месячный курс НГТ имеет целый ряд преимуществ [2]. Во-первых, на фоне гормонального лечения объем ПЖ уменьшается на 30–35 %, что может облегчить проведение последующей операции при апикальной локализации опухоли или больших размерах ПЖ. Во-вторых, при проведении НГТ у больных с клинически локализованным раком (стадии Т1с или Т2) частота обнаружения позитивного хирургического края снижается примерно на 50 %, а некоторыми авторами даже описано выявление стадии рТо (в 16 % случаев после РПЭ) [3]. В-третьих, предполагается, что гормонотерапия приводит к регрессии микрометастазов карциномы ПЖ, хотя данное утверждение достоверно не доказано.
К недостаткам НТГ относят возможные побочные эффекты гормональной терапии, высокую стоимость препаратов, а также изменения ткани ПЖ, затрудняющие сохранение сосудисто-нервных пучков в ходе РПЭ и существенно усложняющие последующую морфологическую оценку вследствие лечебного патоморфоза. Считается также, что после гормонального лечения, даже при выполнении нервосохраняющей операции, эректильная функция восстанавливается хуже.
До настоящего времени проведение НГТ перед РПЭ нельзя считать “руководством к действию” (Guidelines AUA, EAU, 2004). Тем не менее в современных условиях НГТ применяется у пациентов как с местно-распространенным, так и локализованным РПЖ.
По данным Amling C. [4], в последние годы опубликовано около 20 работ о роли неоадъювантного лечения перед РПЭ, проводимого в течение 3 месяцев у больных с клинической стадией Т3. Например, в исследовании SWOG 9109 были проанализированы результаты 4-месячной неоадъювантной максимальной андрогенной блокады у 62 больных с клиническими стадиями Т3 и Т4 [5]. Средний срок наблюдения за пациентами составил 6,1 лет. При морфологическом исследовании опухоль оказалась локализованной в 62 % случаев, у 30 % пациентов был обнаружен позитивный хирургический край. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 70 %.
Особенностью целого ряда исследований, посвященных применению 3-месячной НГТ у пациентов с клинически локализованными опухолями, является тот факт, что у многих больных к моменту выполнения операции уровень простат-специфического антигена (ПСА) не снизился до уровня менее 0,4 нг/мл. При этом частота биохимического рецидива РПЖ через 3 года наблюдения у мужчин, получавших и не получавших гормональное лечение, существенно не различалась. При сводном анализе полученных данных было высказано предположение о возможной недостаточности 3-месячного курса НГТ.
Так, Soloway M. и соавт. наблюдали две группы пациентов (стадия Т2вNxM0), перенесших только РПЭ или операцию с предшествовавшей неоадъювантной терапией лейпролидом в сочетании с флутамидом на протяжении 3 месяцев [6]. При проведении неоадъювантной максимальной андрогенной блокады частота обнаружения позитивного хирургического края оказалась ниже, чем у больных, которым гормонотерапия не проводилась. Однако через 5 лет после оперативного лечения количество больных без биохимического рецидива опухоли в обеих группах достоверно не различалась.
По данным Schulman C., 3-месячная неоадъювантная терапия аналогом гормонов гипофиза и флутамидом также существенно не повлияла на вероятность роста уровня ПСА, по сравнению с пациентами, перенесшими РПЭ без дополнительного лечения (срок наблюдения – 4 года, стадия Т2-3N0M0) [7].
Число работ о более продолжительных курсах гормонального лечения перед радикальной операцией сравнительно невелико. В нескольких публикациях Gleave M. и соавт. была продемонстрирована более высокая эффективность НГТ, проводимой в течение 8 месяцев, по сравнению с 3-месячным курсом [8]. При длительном мониторинге уровня сывороточного ПСА отмечалось его снижение и после 3 месяцев лечения с последующим достижением порогового значения через 7–8 месяцев гормонотерапии [9]. Из 154 пациентов, лечившихся более длительное время, стадия рТ2 была диагностирована в 74 % случаев, позитивный край выявлен у 6 %, а метастазы рака в лимфатических узлах – у 2 % больных. По данным тех же авторов, частота роста уровня ПСА после РПЭ оказалась на 40 % ниже среди пациентов, получавших продолжительную НГТ [10].
Принимая во внимание актуальность проблемы НГТ РПЖ, в клинике урологии МГМСУ было проведено собственное исследование.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 44 пациента с РПЖ сТ2а-сNxM0. Диагноз во всех случаях был установлен по результатам трансректальной мультифокальной биопсии ПЖ, выполнявшейся под ультразвуковым контролем. Средний возраст больных составлял 61,4 года (55–67 лет), средний уровень ПСА – 24,8 нг/мл (11,3–40,5 нг/мл). Ожидаемая продолжительность жизни всех пациентов (с учетом соматического статуса и семейного анамнеза) составляла не менее 10 лет.
Показанием для проведения НГТ было наличие у больного хотя бы одного фактора высокого риска: клиническая стадия Т2с и/или сумма баллов по Глисону от 8 до 10, и/или ПСА выше 20 нг/мл. Подобные показания были выбраны нами в качестве критерия включения в исследование, поскольку, по данным литературы, у пациентов с их наличием вероятности биохимического рецидива РПЖ через 5 лет после РПЭ без дополнительного лечения превышает 50 %.
НГТ проводилась в течение 3 и 6 месяцев в виде ежемесячных подкожных инъекций гозерелина 3,6 мг (Золадекс) и ежедневного однократного перорального приема бикалутамида 50 мг (Касодекс).
Из 44 пациентов, начавших лечение, радикальная позадилонная простатэктомия была впоследствии выполнена 39 больным. Из 5 выбывших пациентов 3 приняли решение о проведении дистанционной лучевой терапии (через 1, 3 и 4 месяца после начала НТГ), 1 предпочел методы традиционной медицины (через 2,5 месяца гормонотерапии) и 1 пациент уехал лечиться за рубеж.
Среди 39 оперированных больных НГТ продолжалась 3 месяца у 22 пациентов (1 группа) и 6 месяцев – у 17 (2 группа; табл. 1).
Результаты
К моменту окончания курса гормонотерапии у пациентов 1 группы средний уровень ПСА составлял 0,67 нг/мл, 2 группы – 0,18 нг/мл (р < 0,001). Средний объем ПЖ уменьшился в 1 группе до 38,8 см3 (на 31,2 % по сравнению с исходным), во 2 группе – до 35,2 см3 (на 41 %).
Наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты гормональной терапии представлены в табл. 2.
Следует отметить, что частота встречаемости побочных эффектов была закономерно выше в группе пациентов, получавших более длительное лечение. Однако ни в одном случае не потребовалось отменять препараты вследствие их побочного действия, и все пациенты расценивали переносимость проводившейся терапии как удовлетворительную.
В ходе операции во всех случаях была выполнена двусторонняя тазовая лимфаденэктомия. Сосудисто-нервные пучки не сохраняли. Среднее время операции составляло 110 минут (88–176 минут), что несколько меньше среднего времени проведения РПЭ у пациентов без НТГ (в 2003 г. в клинике урологии МГМСУ – 125 минут для операции с удалением лимфатических узлов) и обусловлено, по всей вероятности, меньшим объемом ПЖ. В то же время, средняя продолжительность операции достоверно не отличалась в зависимости от продолжительности НГТ (при длительности курса 3 месяца – 113 минут, 6 месяцев – 107 минут).
Частота обнаружения позитивного хирургического края составила 22,7 % у больных, лечившихся 3 месяца, и 11,8 % у мужчин, получавших НТГ в течение 6 месяцев (р = 0,01).
К настоящему времени средний срок наблюдения за оперированными пациентами сравнительно небольшой – 19,4 ± 8,2 месяцев, что существенно меньше большинства опубликованных по этой теме работ, где приводятся результаты 3- и 5-летних наблюдений.
Тем не менее, на наш взгляд, интересными представляются следующие данные. Из 39 больных, перенесших РПЭ, рост уровня ПСА выше 0,4 нг/мл отмечен у 5 пациентов (12,8 %), из которых 4 получали НГТ в течение 3 месяцев и 1 – 6 месяцев. Судить в этом случае о зависимости уровня ПСА от продолжительности гормонотерапии трудно вследствие небольшого количества наблюдений и короткого времени после операции.
У 3 из 5 пациентов с биохимическим рецидивом опухоли была диагностирована стадия рТ3 и у 2 – рТ2. У 4 пациентов до операции имелось как минимум 2 фактора высокого риска рецидива РПЖ (клиническая стадия Т2с, сумма баллов по Глисону >= 8, ПСА > 20 нг/мл), а у 1 – все три фактора.
В ходе дальнейшего наблюдения за больными мы планируем продолжить контроль их безрецидивной выживаемости в соответствии с продолжительностью курса НГТ, а также проследить вероятность роста значений ПСА в зависимости от исходного уровня этого антигена, суммы баллов по Глисону и патологической стадии заболевания.
Заключение
На основании результатов проведенного исследования можно сделать вывод, что при 6-месячной НГТ гозерелином (Золадекс) и бикалутамидом (Касодекс) к моменту операции происходит более выраженное снижение уровня ПСА крови и уменьшение объема ПЖ, по сравнению с 3-месячным курсом. Частота позитивного хирургического края после РПЭ также достоверно ниже при более длительном гормональном лечении.
После получения сведений о безрецидивной выживаемости пациентов через 3–5 лет после операции можно будет с большей уверенностью говорить об оптимальной схеме и продолжительности НТГ. Тем не менее хорошая переносимость применявшихся препаратов и литературные данные уже сегодня, на наш взгляд, позволяют с оптимизмом оценивать роль нео-адъювантной гормонотерапии в комбинированном лечении РПЖ в будущем.
