Неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире стимулирует развитие современных медицинских технологий, способствующих лучшему контролю уровня глюкозы у больных и увеличению продолжительности их жизни. Оборотной стороной этого процесса является увеличение бремени поздних осложнений СД – диабетической нефропатии, ретинопатии, диабетической полиневропатии (ДПН), микро- и макроангиопатии, являющихся в настоящее время в развитых странах основной причиной большинства смертельных исходов заболевания, а также случаев инвалидности [7, 45, 46].
Одним из самых частых поздних осложнений СД, выявляемых почти у 50 % пациентов, является диабетическая невропатия [45], которая определяется наличием признаков или симптомов, свидетельствующих о поражении периферического отдела нервной системы у лиц с СД при исключении других возможных причин невропатии [3, 45]. Между типами СД нет существенных различий в характере поражения нервной системы, хотя есть различия по частоте встречаемости отдельных видов диабетической невропатии [31]. Многообразие клинических проявлений диабетической невропатии обусловливает большое число применяемых способов диагностики и разнообразие результатов обследования больных в исследованиях. С этим связана проблема разброса литературных данных о распространенности различных форм невропатии.
Самой частой формой диабетической невропатии является хроническая сенсомоторная полиневропатия (дистальная симметричная полиневропатия). В обзоре И.Ю. Демидовой и соавт. [45] при анализе данных большого числа исследований [9, 10, 15–19, 22. 30, 32] авторы приходят к выводу, что истинная распространенность ДПН в целом в популяции больных составляет около 30–34 %; при впервые выявленном СД она составляет 7,5–10,0 % и возрастает по мере увеличения длительности заболевания: при длительности СД более 25 лет патология выявляется более чем у 50 % больных.
В патогенезе ДПН ключевая роль принадлежит гипергликемии, что подтверждено исследованием DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) [26].
ДПН – один из основных факторов риска развития синдрома диабетической стопы (инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей стопы, связанная с неврологическими нарушениями и/или снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести). Несмотря на то что распространенность синдрома диабетической стопы среди больных СД составляет в среднем 4–10 %, на его долю приходится 40–60 % всех ампутаций нижних конечностей нетравматического характера [7].
В публикации И.А. Строкова и соавт. [52], посвященной обзору клинических методов оценки тяжести ДПН, дана характеристика различных шкал для оценки субъективных симптомов соматической невропатии. Шкалой, основанной на неврологических симптомах, выявленных врачом, является шкала NIS (Neuropathy Impairment Score), прежде имевшая название Neuropathy Disability Score (NDS). Пункты шкалы включают показатели мышечной слабости, изменения рефлексов и нарушений чувствительности (тактильной, болевой и вибрационной), которые оцениваются в баллах. При ДПН применяется модификация этой шкалы – NIS LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb – шкала невропатической симптоматики в ногах), в которую включены только показатели, относящиеся к нижним конечностям.
Другой инструмент – шкала общей оценки симптомов TSS (Total Symptom Score), предложенная D. Ziegler и соавт. [33]. Шкала включает исследование четырех невропатических симптомов: онемения, жжения, парестезии, боли в конечностях (табл. 1). Каждый симптом оценивается по интенсивности и частоте возникновения. Интенсивность каждого симптома подразделяется по шкале TSS на 4 степени: 1) отсутствие симптома, 2) слабая, 3) средняя и 4) сильная степень выраженности. Частота симптома представлена в виде: 1) редкого, 2) частого и 3) постоянного наличия симптома. Сочетание различной интенсивности и частоты каждого симптома имеет определенное цифровое значение, представленное в шкале TSS показателями от 0 до 3,66 балла. Каждый из четырех симптомов оценивается по шкале TSS, затем баллы, полученные по каждому отдельному симптому, суммируются. Таким образом, общая оценка по TSS может иметь значения от 0 до 14,64 балла. Подсчет баллов по шкале TSS производится с учетом тех симптомов, которые наблюдаются у больного в течение последних 24 часов.
Таблица 1. Шкала TSS (D. Ziegler и соавт., 1995)
Поэтапная терапия ДПН включает в первую очередь оптимальный гликемический контроль. Два крупнейших проспективных исследования (DCCT Research Group, 1993; UK Prospective Diabetic Study Group, 1998) показали, что компенсация углеводного обмена снижает риск развития микрососудистых осложнений и невропатии при СД обоих типов [23–25, 29]. Специалисты подчеркивают также важность снижения избыточной массы тела, оптимизации режима питания, режима физических нагрузок, поддержания нормального артериального давления. При наличии болевого синдрома применяют антиконвульсанты, мексилетин, антидепрессанты.
В целом унифицированные подходы к лечению ДПН, подтвержденные убедительной доказательной базой, до сих пор не разработаны, чем объясняется применение широкого спектра лекарственных средств.
В отечественной практике, в частности, широко используются тиоктовая (альфа-липоевая) кислота (ТК) и Актовегин. Применение ТК в качестве средства лечения ДПН изучалось в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях, таких как ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY [1, 20, 33, 34, 38], которые показали, что ее использование позволяет уменьшать как субъективные, так и объективные проявления ДПН, уменьшает болевой синдром, улучшает чувствительность, что подтверждается данными электрофизиологических исследований. Показана также хорошая переносимость и безопасность ТК как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь.
Первым рандомизированным клиническим исследованием эффективности внутривенного введения ТК является исследование ALADIN (AlphaLipoic Acid in Diabetes Neuropathy), выполненное с применением оригинального препарата Тиоктацид [33]. Включенные в исследование 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа были разделены на четыре группы, в т. ч. три, получавшие ТК в дозах 100, 600 или 1200 мг, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). В числе критериев оценки выраженности ДПН были использованы шкалы TSS, NDS.
В исследовании ALADIN III у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациента соответственно) на первой стадии внутривенно вводили 600 мг ТК (Тиоктацид 600 T) или плацебо в течение 3 недель [34]. В этом исследовании результаты оценивали по шкале TSS, для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала NIS.
Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело следующие особенности дизайна [1, 42]:
- больных госпитализировали на месяц, что, по-видимому, обеспечивало лучший контроль СД;
- исходно имелся высокий уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5, тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов), что обеспечивало более широкий диапазон изменений TSS.
Обследовали с тестированием TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД 1 и 2 типов с симптоматической полиневропатией, разделенных на две группы. Больные первой группы получали ТК (Тиоктацид 600 T) внутривенно в дозе 600 мг, пациенты второй группы – плацебо (0,04 мг рибофлавина) внутривенно в течение 3 недель. Из дополнительных показателей оценивали электромиографические показатели, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности.
Изучение эффективности амбулаторного трехнедельного внутривенного введения ТК больным СД (n = 241) в сравнении с внутривенным введением плацебо (n = 236) с тестированием шкал TSS и NIS в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы было выполнено в исследовании NATHAN II, законченном в 2005 г. (результаты его до настоящего времени не опубликованы).
Другой препарат – Актовегин, широко используется в отечественной практике лечения и профилактики ДПН [39, 40, 54], однако эффективность его применения до недавнего времени изучалась лишь в небольших исследованиях [12]. В 2009 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [35], в котором 281 пациент получал Актовегин в дозе 2000 мг/ сут в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней, затем – в дозе 1800 мг/сут (3 таблетки 3 раза в сутки) 140 дней. Аналогичным образом 286 пациентов получали плацебо. На 160-й день лечения с помощью шкалы TSS провели количественную оценку симптомов ДПН. С помощью биотензиометра также оценили порог вибрационной чувствительности. Оценку чувствительности выполнили с помощью шкалы NISLL. На фоне применения Актовегина имела место положительная динамика выраженности симптомов ДПН.
Целью настоящего исследования было клинико-экономическое сравнение эффективности фармакотерапии препаратами Актовегин и ТК в лечении симптомов ДПН.
Материал и методы
Для сравнения двух препаратов был использован метод “затраты–эффективность”. Выполнен расчет ожидаемых затрат, необходимых для снижения выраженности ДПН на 1 балл по шкале TSS. Источником информации об эффективности ТК служили рандомизированные клинические исследования (РКИ) ALADIN III (1999) и SIDNEY (2003), а об эффективности Актовегина – РКИ D. Ziegler и соавт. (2009). Учитывались затраты только на сравниваемые лекарственные средства (Актовегин и ТК).
Результаты
Результаты трех указанных исследований суммированы в табл. 2.
Таблица 2. Результаты терапии ДПН ТК [1, 34] и Актовегином [35]
Стоимость препаратов в соответствии с использованными в указанных исследованиях схемами лечения представлена в табл. 3.
Таблица 3. Стоимость одного курса терапии ДПН ТК [1, 34] и Актовегином [35]
Данные об эффективности терапии и затратах на лекарственные препараты были использованы для вычисления показателей “затраты–эффективность” отдельно для кратковременного лечения ДПН в течение 3 недель внутривенными инфузиями ТК и Актовегина (табл. 4) и длительного лечения – 3 недели внутривенных инфузий препарата плюс пероральный прием его в течение 4 или 6 месяцев (табл. 5).
Таблица 4. Расчет соотношения “затраты–эффективность” для кратковременного лечения ДПН (внутривенные инфузии в течение 3 недель)
Таблица 5. Расчет соотношения “затраты–эффективность” для длительного лечения (внутривенные инфузии + пероральный прием препаратов)
Сравнение соотношения “затраты– эффективность” при лечении ДПН ТК и Актовегином показало экономическое преимущество применения ТК при кратковременной терапии (21 день), в то время как при длительной терапии (5–6 месяцев) было продемонстрировано клиническое и экономическое преимущество применения Актовегина.
