В настоящее время все большую актуальность в онкологии приобретает проблема выбора метода лечения рака предстательной железы (РПЖ). Это заболевание является второй по частоте после сердечнососудистых заболеваний причиной смерти мужчин западных стран. По данным статистических исследований, в 2009 г. в США было выявлено более 192 тыс. новых случаев заболевания и более 27 тыс. мужчин с РПЖ умерли. В Российской Федерации в 2009 г. было зарегистрировано 23 845 случаев впервые выявленного РПЖ (5 % всех злокачественных опухолей у мужчин), причем у 53,4 % больных была III или IV стадия злокачественного процесса. Быстрый рост заболеваемости РПЖ наблюдается и в странах Европы, где ежегодно регистрируется более 180 тыс. новых случаев заболевания. Всего в мире ежегодно выявляется более полумиллиона новых случаев РПЖ (9,2 % в структуре мужской онкопатологии).
Онкоурологи используют все доступные современные средства для ранней диагностики РПЖ, но, к сожалению, выявляемость локализованного РПЖ пока еще не находится на должном уровне и многие больные обращаются на стадиях, когда хирургическое лечение не дает положительных результатов или может ухудшить качество жизни в связи с объемом оперативного вмешательства.
Основным методом лечения РПЖ на ранних стадиях является радикальная операция либо дистанционная лучевая терапия (ЛТ) как альтернативный метод, однако остается большая группа больных (в нашей стране более 12 тыс. каждый год), которых невозможно полностью излечить только удалением опухоли или использованием лучевой терапии, поскольку процесс уже вышел за пределы ПЖ и/или сформировались отдаленные метастазы. В случае отказа больных или невозможности использования радикальных методов лечения РПЖ применяется гормональная терапия (ГТ) в постоянном или прерывистом режиме. Также ГТ является вспомогательным методом, используемым перед проведением дистанционной ЛТ в неоадъювантном режиме и после ЛТ, назначаемой адьювантно. В многоцентровых клинических исследованиях (RTOG и др.) показано, что двух- или трехмесячная неоадъювантная ГТ в режиме медикаментозной кастрации с использованием агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) в группе больных с высокодифференцированным РПЖ (показатель Глисона менее 6) ведет к повышению безрецидивной выживаемости. В РФ целесообразно проведение неоадьювантной ГТ с целью уменьшения размеров ПЖ, что позволяет существенно уменьшать поля облучения, а значит, снижать критические дозы ЛТ на органы мишени (прямая кишка, мочевой пузырь) и тем самым уменьшать вероятность развития лучевых осложнений. Актуальность метода обусловлена тем, что не во всех лечебных учреждениях имеются условия для проведения конформной ЛТ, что повышает риск развития лучевых реакций и повреждений. В исследованиях RTOG 8531 и EORTC 22863 показано, что также оправданна ГТ (с применением агонистов ЛГРГ) в адьювантном режиме после ЛТ, существенно повышающая общую и безрецидивную выживаемость среди больных с высоким риском рецидива.
Ключевой особенностью гормонозависимого РПЖ является его ответная реакция на снижение уровня тестостерона сыворотки крови, выражающаяся в уменьшении объема опухолевых клеток и снижении уровня сывороточного простат-специфического антигена (ПСА), а также в относительно медленном росте опухоли, что в ряде случаев позволяет мужчинам жить довольно долго без каких-либо осложнений. Однако в опухолевой массе присутствуют также клетки, не чувствительные к гормональному воздействию. Это небольшой клон клеток (около 214 тыс.), который в процессе длительного лечения может увеличиваться и начинает преобладать над гормонозависимыми клетками. Данные сведения получены в экспериментальных исследованиях (K. Akakura и соавт.) – в андрогензависимых клеточных моделях (опухоль Shionogi крыс), в которых супрессия андрогенов ведет к 20-кратному увеличению популяции стволовых клеток и 500-кратному росту субпопуляции андроген-независимых опухолевых клеток. Андрогенная супрессия, кроме того, ведет к потере способности опухолевых клеток к апоптозу. В целом гормон-зависимые клетки имеют высокий потенциал роста и могут сдерживать развитие пула гормон-независимых клеток.
Предпосылкой к нашему исследованию послужили многие нерешенные проблемы, касающиеся назначения ГТ или ЛТ после радикальной операции, в т. ч. времени назначения ГТ, взаимосвязи уровня тестостерона с результатами лечения РПЖ, некоторых нежелательных эффектов, связанных с применением агонистов ЛГРГ.
В связи с широким применением ГТ за последние 20 лет увеличилось число больных РПЖ с вторичной гормональной резистентностью, что в конечном итоге приводит к неконтролируемому росту опухоли и уровня ПСА, метастазированию и прогрессированию патологического процесса. С другой стороны, длительная медикаментозная (или хирургическая) андрогенная депривация вызывает ряд серьезных нежелательных явлений: потерю либидо и потенции, снижение мышечной массы и минеральной плотности костей с возникновением риска переломов, метаболический синдром, депрессию, ожирение, повышение утомляемости, анемию и др. Применение антиандрогенов может нарушать реологические свойства крови, вызывать гинекомастию и мастодинию.
Данная тема достаточно актуальна в онкоурологии. Об этом свидетельствуют многие противоречия при назначении разнообразных схем ГТ: монотерапия агонистами ЛГРГ; применение только антиандрогенов либо краткосрочная максимальная андрогенная блокада с последующим переходом на монотерапию; долгосрочная комбинированная андрогенная блокада; использование орхидэктомии; применение интермиттирующей ГТ.
Существенное значение имеет и вопрос об оптимальном уровне тестостерона в процессе ГТ, необходимом для надежного контроля развития РПЖ. В настоящее время многие онкоурологи не определяют уровень сывороточного тестостерона и не придают этому показателю должного значения при назначении ГТ и в процессе ее проведения. Это связано как с экономическими аспектами, так и с недостаточным пониманием значимости данного показателя.
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния длительности андрогенной депривации на уровень тестостерона и способность восстановления его уровня до исходного значения после отмены ГТ, а также возможность улучшения качества жизни на фоне прерывистой ГТ.
Материал и методы
В нашей работе проведен анализ результатов наблюдения и лечения 42 больных местнораспространенным и генерализованным РПЖ (от 48 до 85 лет, в среднем 64 года) с сентября 2010 по май 2011 г. (9 месяцев) на базе онкологического клинического диспансера № 1 и отделения урологии МНИОИ им П.А. Герцена. Использовалось несколько схем лечения и различных форм вводимых препаратов.
Все больные до включения в исследование были обследованы по стандартам клинических рекомендаций: определялся исходный уровень ПСА, оценивался объем ПЖ посредством трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), диагноз РПЖ был верифицирован методом трансректальной пункционной биопсии ПЖ. Наличие отдаленных метастазов оценивалось методом радиоизотопной остеосцинтиграфии, рентгенографии легких и УЗИ брюшной полости. При наличии показаний проводилась компьютерная томография брюшной полости и магнитно-резонансная томография органов малого таза. Качество жизни больных оценивалось по шкале ВОЗ-ECOG, влияние терапии на болевой синдром – по визуальной шкале боли, шкале Карновского, степень нарушения мочеиспускания – по шкале IPSS. Кроме того, определялось влияние лечения на потенцию и либидо, регистрировалось наличие или отсутствие нежелательных побочных явлений. У всех больных оценивалась минеральная плотность костей с помощью денситометра до включения в исследование, через 6 и 9 месяцев от начала лечения.
По данным гистологического исследования, среди пациентов преобладали умеренно дифференцированные морфологические формы опухоли – от 5 до 7 баллов по Глисону (28 случаев), 14 образцов биопсийного материала имели более 8 баллов по Глисону.
У 26 (61,9 %) больных диагностирована III стадия РПЖ, у 16 (38,1 %) – IV стадия.
У 31 больного до начала лечения сохранялась потенция, и эти пациенты вели активную половую жизнь. В зависимости от назначаемого лечения больные были разделены на четыре группы. Показания к различным вариантам андрогенной блокады зависели от нескольких факторов: возраст больного, дифференцировка опухоли, уровень ПСА, распространенность опухоли, исходный показатель качества жизни, в некоторых случаях – информированный выбор больного.
I группа из 9 пациентов была подвергнута хирургической кастрации (двусторонняя орхидэктомия) в связи с преклонным возрастом (от 78 до 85 лет) и сопутствующей патологией. У всех семи больных выявлены метастазы в кости скелета. В дополнение к основному лечению и в связи с наличием болевого синдрома пациентам назначались бисфосфонаты и препараты кальция. С целью обезболивания они получали также трамадол внутримышечно.
II группа состояла из 15 больных местно-распространенным РПЖ с поражением семенных пузырьков и распространением на шейку мочевого пузыря. Они получали агонист ЛГРГ лейпрорелина ацетат (Элигард) с использованием системы доставки Атригель (подкожно) в течение 3 месяцев с последующим перерывом в лечении. Десяти больным Элигард вводился ежемесячно по 7,5 мг, пяти – 1 раз в 3 месяца в дозе 22,5 мг. Введение препарата (ежемесячное) прерывалось только в случае снижения уровня ПСА ниже 2 нг/мл. В дальнейшем проводился ежемесячный мониторинг уровня ПСА, каждые 3 месяца оценивалось качество жизни и определялся уровень тестостерона.
III группа из 6 больных получала Элигард в виде 6-месячной инъекции (45 мг) в адьювантном режиме после проведенной дистанционной ЛТ. Мониторинг ПСА и тестостерона также проводился каждые 3 месяца.
IV группа из 12 больных получала Элигард в комбинации с антиандрогеном (бикалутамидом). У всех пациентов этой группы были выявлены метастазы в легкие и кости скелета. Дополнительно они получали бисфосфонаты и препараты кальция. Через 6 месяцев непрерывной ГТ осуществлялся перерыв в лечении. Мониторировались уровни ПСА и тестостерона.
Результаты
За время наблюдения ни один пациент не отказался от назначенного лечения. У всех больных отмечено ослабление дизурических явлений, а в группах с болевым синдромом пациенты полностью отказались от применения обезболивающих средств. В целом ни у одного больного не наблюдалось прогрессирования опухолевого процесса.
По результатам мониторинга качества жизни в группе больных, подвергшихся хирургической кастрации (I группа), после 6 месяцев наблюдения отмечено полное отсутствие потенции и либидо, значительное снижение физической активности. Уровень тестостерона через 3 месяца наблюдения упал ниже нормы (см. таблицу). Отмечено полное прекращение дизурических явлений. У шести больных были удалены ранее установленные эпицистостомы. По данным мониторинга, к концу наблюдения отмечено незначительное повышение уровня тестостерона – примерно на 40 % от минимального, что, вероятно, связано с активацией альтернативного пути синтеза андрогенов в надпочечниках и жировой ткани.
Таблица.Динамика уровня тестостерона в ходе ГТ у больных РПЖ.
Во II группе больных, получавших агонист ЛГРГ в ежемесячном и трехмесячном режимах, у семерых отмечено восстановление половой функции и либидо после отмены препарата. Уровень тестостерона не восстановился до исходного ни у одного больного, но через 9 месяцев поднялся выше нижней границы нормы у 11 из 15 пациентов.
У всех больных III группы, получавших Элигард в виде 6-месячной инъекции после ЛТ, отмечена полная утрата либидо и потенции. В последующем после отмены препарата уровень тестостерона не поднимался выше 20 нг/дл и сексуальная активность не восстановилась ни у одного из пациентов. Уровень общего ПСА через 3 месяца от момента введения Элигарда снижался в среднем на 80 % от исходного. Лечение возобновлялось при подъеме уровня общего ПСА выше 2,5 нг/мл или при появлении клинической симптоматики (дизурические явления, боли в костях).
Среди больных IV группы, которым осуществлялась комплексная андрогенная блокада, также отмечено снижение половой функции и либидо в процессе лечения. После перерыва в лечении у восьми больных наблюдалось восстановление сексуального интереса и половой функции. Уровень тестостерона у этих пациентов поднялся после перерыва в лечении выше нижней границы нормы.
В настоящее время все больные живы и продолжают получать ранее назначенную терапию. У всех, по данным опросников, отмечено улучшение качества жизни. Ни у одного больного не было отмечено костных и сердечнососудистых осложнений, и никто не отказался от намеченной схемы лечения.
Примечательной особенностью прерывистой ГТ является возможность возобновления сексуальной активности в период отмены агониста ЛГРГ. Наблюдение за больными, сексуально активными до начала лечения и получавшими терапию месячной и трехмесячной формами Элигарда показало, что после отмены лечения половая функция у них восстановилась.
Хирургическая и длительная медикаментозная кастрация приводит к значительному снижению плазменной концентрации андрогенов за счет полного прекращения продукции тестостерона яичками. Однако определенная андрогенная активность, связанная с продукцией трех гормонов (дигидроэпиандростерона, дигидроэпиандростерона сульфата и андростендиона) в надпочечниках, сохраняется. Эти гормоны в процессе тканевого метаболизма трансформируются в биологически активные формы тестостерона и дигидротестостерона, что может обеспечить до 15–40 % продукции андрогенов нормально функционирующими яичками. Таким образом, и хирургическая, и медикаментозная кастрация не приводит к полной андрогенной депривации, причем степень андрогенной блокады может, очевидно, влиять на эффективность лечения, если концентрация тестостерона не падает ниже 20 нг/дл.
Идея прерывистой ГТ состоит в том, что если при проведении андрогенной депривации не будут уничтожены все гормонзависимые клетки, а только их большая часть, это позволит сдержать рост гормон-независимых клеток в течение более длительного времени и, следовательно, пролонгирует эффект ГТ.
Клиническое подтверждение этой концепции заняло почти два десятилетия, и методика проведения прерывистой (интермиттирующей) ГТ была внедрена в клиническую практику сначала для местно-распространенных форм РПЖ, а после завершения ряда исследований (J. de Leval и соавт., 2002; AUO AP 17/95, 2007) – и при метастатическом РПЖ. Ни в одном из этих исследований интермиттирующая ГТ по эффективности не уступала постоянной ГТ как при применении только агонистов ЛГРГ, так и в режиме максимальной (комбинированной) андрогенной блокады (K. Miller и соавт., 2007; AUO AP 17/95, 2007). Важно подчеркнуть: период наблюдения за больными в указанных исследованиях превышал 5 лет. При интермиттирующей ГТ значительно снижается лекарственная нагрузка на больного, что существенно повышает его качество жизни и, кроме того, уменьшает стоимость лечения. В то же время индукционный курс лечения (до первой отмены препарата), по данным ряда масштабных клинических исследований, в т. ч. рандомизированных, не должен быть менее 6 месяцев. Таким образом, применение интермиттирующей ГТ с тщательным соблюдением длительности индукционного периода и последующим контролем состояния пациентов как минимум не снижает эффективность лечения. В последнее время этот вариант включен в стандарты лечения РПЖ в развитых странах и РФ.
Снижение концентрации тестостерона, по результатам наших наблюдений, также зависит от используемого препарата, системы его доставки и высвобождения. Использование лейпрорелина ацетата 7,5 мг каждые 28 дней с полимерной системой доставки Атригель позволяет значительно чаще достигать уровня тестостерона ниже 20 нг/дл у пациентов с РПЖ, чем при использовании того же препарата с системой доставки в микросферах и иных полимерных носителях. По данным исследований М. Oefelein, проведенных около 10 лет назад, показано, что после орхидэктомии средний уровень тестостерона составляет 15 нг/дл. Этого уровня и следует добиваться при назначении агонистов ЛГРГ.
Необходимо также отметить важность мониторинга подавления продукции тестостерона с последующим временным его восстановлением и повторным подавлением. В рекомендациях Physicians© Desk Reference (PDR) говорится о необходимости измерения уровня тестостерона у пациентов, получающих агонисты ЛГРГ. В исследовании J. Morote, в котором из 73 мужчины с РПЖ, получали депо-препарат агониста ЛГРГ, мониторинг концентрации тестостерона продолжался не менее года. Затем уровни тестостерона и ПСА определялись каждые 6 месяцев. Эффективным было снижение уровня тестостерона ниже 20 нг/дл. Характерно, что в процессе наблюдения у всех больных со временем отмечался рост ПСА, причем в подгруппе с уровнем тестостерона выше 20 нг/дл (более половины пациентов) это происходило значительно раньше. Примерно у четверти больных уровень тестостерона был выше 50 нг/дл. Был сделан вывод, что рост сывороточного уровня тестостерона при проведении ГТ у больных РПЖ – весьма распространенное явление, напрямую связанное со скоростью наступления гормональной резистентности.
Хотелось бы также подчеркнуть необходимость добавления антиандрогенов к ГТ при уровне тестостерона выше 20 нг/дл. Такой подход обеспечивает блокаду рецепторов к тестостерону, что, по некоторым данным, повышает выживаемость. Это еще раз подтверждает необходимость мониторинга уровня сывороточного тестостерона на протяжении лечения для определения целесообразности назначения антиандрогенов.
Информация об авторах:
Соков Дмитрий Геннадьевич – Онкологический клинический диспансер № 1,
ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологии.
Русаков Игорь Георгиевич – руководитель отделения онкоурологии Онкологического клинического
диспансера № 1, ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологии
