Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний в современном мире. В общей онкологической заболеваемости в США на РПЖ приходится около 25 %. В Российской Федерации, по данным за 2010 г., на долю РПЖ приходится 10,7 % всей онкологической заболеваемости. Однако среди всех больных раком простаты в России только у 44,9 %
он выявляется в локализованной форме, у остальных больных РПЖ представлен местнораспространенной и метастатической формами [1, 2].
На сегодняшний день стандартной терапией первой линии метастатического рака простаты является андрогенная депривация. Кастрационный уровень тестостерона в организме создается при помощи хирургической кастрации или путем применения агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона [3]. Андрогенная депривация улучшает безрецидивную и общую выживаемость больных
РПЖ, подавляя продукцию тестостерона, способствующего развитию клеток опухоли. Гормональная терапия замедляет прогресс опухоли у 90 % пациентов с распространенным РПЖ.
Однако следствием гормональной терапии является не только опухолевая супрессия, но и нарушение многих функций организма, одна из которых – метаболизм костной ткани. Снижая минеральную плотность костной ткани (МПК), андрогенная депривация приводит к остеопорозу и повышению хрупкости костей. Следовательно, больные РПЖ подвержены высокому риску костных осложнений в результате как заболевания, так и гормональной терапии. Тестостерон и эстрогены являются важным регулятором метаболизма костной ткани, поэтому хирургическая или медикаментозная кастрация приводит к нарушению процессов ремоделирования кости, что в свою очередь ведет к увеличению
риска переломов. По мере старения организма уровень гормонов падает, в результате снижается и МПК. Таким образом, уровень половых гормонов и МПК находятся в обратной зависимости. Кроме того, костные осложнения оказывают значительное влияние на общую выживаемость при РПЖ. В исследовании, проведенном группой канадских ученых, проанализирован 3981 случай перелома шейки
бедра у пациентов. Как оказалось, годичная смертность среди мужчин старше 60 лет после перелома бедра составила 37,5 %, что значительно превысило женскую смертность (28,3 %; р < 0,001) [4–7].Риску костного метастазирования и последующих костных осложнений, связанных с ним, особенно подвержены больные кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ) – распространенной формой прогресса рака простаты, развивающейся после хирургической или медикаментозной кастрации. Механизмы развития КРРПЖ до конца не ясны, однако в настоящее время существует теория о двух путях развития резистентности:андроген-зависимом (вовлекающем андрогенный рецептор) и андрогеннезависимом (обходящем андрогенный рецептор) – т. н. нейроэндокринная дифференцировка опухоли [8].
КРРПЖ – частый и высокозлокачественный прогресс рака, ассоциированный с плохим прогнозом, который развивается у 10–20 % больных в течение 5 лет. Более чем у 84 % таких больных уже имеются метастазы, а общая выживаемость не превышает 14 месяцев, причем пациенты с КРРПЖ, у которых костные метастазы еще не выявлены, находятся в группе высокого риска их развития [9].
Частота костных метастазов при РПЖ сравнима с таковой при раке молочной железы, множественной миеломе и раке легкого, однако метастазы РПЖ наиболее чувствительны к лечению по сравнению с другими злокачественными заболеваниями.
Кость – это живая ткань, постоянно ремоделируемая в процессе костной резорбции остеокластами и
восстановления структуры при помощи остеобластов. Ремоделирование костной ткани в норме строго регулируется специальными медиаторами, такими как лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора κB (RANK – Receptor Activator of Nuclear Factor κB) и его рецептор. RANK-лиганд высвобождается остеобластами, после чего прикрепляется к RANK-рецептору на предшественниках остеокластов, которые переходят в активную форму. Активированные остеокласты осуществляют резорбцию костной ткани, после чего участок удаленной костной ткани должен быть восполнен остеобластами. Таким образом, RANK- лиганд является важным медиатором костной резорбции. Эндогенный ингибитор RANK-лиганда остеопротегерин играет важную роль в поддержании этого баланса. Блокируя RANK-лиганд, остеопротегерин ингибирует активацию остеокластов, что значительно снижает уровень костной резорбции [10–13].
Костные метастазы на определенном этапе сопровождаются болевым синдромом, возникающим в результате опосредованного остеокластами разрушения кости. Таким образом, отсрочка или предупреждение развития костных осложнений является первоочередной задачей лечения таких больных.
Существует множество вариантов лечения костных метастазов, таких как лучевая терапия, хирургическое лечение, химиотерапия, гормональная терапия и применение препаратов группы бисфосфонатов. На данный момент использование бисфосфонатов является терапией выбора при
гипокальциемии, возникающей на фоне злокачественных заболеваний. Бисфосфонаты имеют высокое сродство к костной ткани и плотно прикрепляются к участкам активного костного метаболизма. Они высвобождаются во время костной резорбции и усваиваются остеокластами, ингибируя костную резорбцию и индуцируя апоптоз остеокластов. На данный момент единственным препаратом группы бисфосфонатов, доказавшим снижение риска костных осложнений КРРПЖ и костных метастазов, является золедроновая кислота (ЗК). Механизм действия ЗК основан на ингибировании нескольких важных звеньев метаболизма остеокластов. Препарат функционально подавляет зрелые остеокласты, тормозит их созревание и мобилизацию к месту резорбции кости, а также угнетает продукцию нескольких цитокинов, ингибирует инвазию и адгезию опухолевых клеток к костному матриксу [14].
В клиническом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы, проведенном F. Saad и соавт., пациенты c КРРПЖ и костными метастазами были рандомизированы в три группы. Первая (n = 214) и вторая (n = 221) группы получали ЗК внутривенно в дозировке 4 и 8 мг (впоследствии сниженную до 4 мг), а третья группа (n = 208) получала плацебо каждые 3 недели на протяжении 15 месяцев. Изначально вводили 50 мл препарата в виде 5-минутной внутривенной инфузии, однако впоследствии для снижения нефротоксичности 100 мл препарата стали вводить в течение 15 минут.
В последующем еще одно изменение было внесено в протокол: доза ЗК во второй группе была снижена с 8 до 4 мг вследствие нефротоксичности.
Все пациенты дополнительно получали кальций и витамин D. Первичной конечной точкой протокола было количественное соотношение больных с одним или бóльшим числом таких костных осложнений, как лучевое лечение кости, патологический перелом, компрессия спинного мозга, хирургическое лечение кости или смена противоопухолевой терапии. По крайней мере одно костное осложнение случилось у большинства больных на фоне плацебо по сравнению с пациентами, получавшими ЗК в дозе 4 мг, что составило 44,2 против 33,2 % соответственно (p = 0,021); существенных различий между группой плацебо и больными, перешедшими с 8 на 4 мг ЗК, отмечено не было. Выявлено
значительное увеличение времени до первого костного осложнения у больных группы ЗК в дозировке 4 мг (но не 8/4 мг) по сравнению с плацебо. У больных, получавших ЗК в дозировке 4 мг, отмечено значительно меньше костных осложнений по сравнению с контрольной группой (33,2 против 44,2 %;
p = 0,02) на протяжении 15-месячного исследования. Медиана времени до наступления первого осложнения увеличилась с 321 до 488 дней (p = 0,009). Уменьшение числа костных осложнений в группе больных, получавших препарат в дозировке 4 мг, оставалось значимым на протяжении 24 месяцев (38 против 49 %; p = 0,028). Медиана общей выживаемости у больных на ЗК увеличилась незначительно (с 464 дней из группы плацебо до 546 из группы ЗК; p = 0,049) [15]. Однако важным
фактором является то, что применение ЗК влияет лишь на костные метастазы, а не на течение опухолевого процесса.
В последние годы лабораторные исследования показали, что ингибирование остеокластов в костной ткани может предотвращать развитие костных метастазов. Одним из препаратов, способных влиять не только на костные осложнения, но и на опухолевый процесс, является деносумаб, который представляет собой моноклональное человеческое антитело, ингибирующее RANK-лиганд. В результате деносумаб подавляет резорбцию кости и предотвращает выработку ростовых факторов,
делая среду неблагоприятной для роста опухолевых клеток. На данный момент деносумаб уже доказал свою эффективность в отношении профилактики постменопаузального остеопороза, а также остеопороза, ассоциированного с применением ингибиторов ароматазы, при раке молочной железы.
Пациентам с костными поражениями на фоне множественной миеломы и рака молочной железы деносумаб вводили подкожно, и его полувыведение достигало 46 дней, а супрессия костного маркера NTx продолжалась на протяжении 84 дней. Также препарат доказал свою эффективность в снижении риска переломов у больных РПЖ, находившихся на максимальной андрогенной блокаде. В исследовании, проведенном M. Smith и соавт., было установлено, что двукратное годовое применение деносумаба среди таких больных способствует повышению МПК, что в свою очередь снижает риск переломов [16–20].
Клиническое рандомизированное исследование третьей фазы проводили с целью оценки эффективности применения деносумаба у больных метастатическим КРРПЖ. В протокол был включен 1901 пациент. Эффективность применения деносумаба сопоставлялась с таковой ЗК. Также оценивали
побочные эффекты применения препарата. Больные КРРПЖ хотя бы с одним костным метастазом, но без предварительного применения бисфосфонатов получали деносумаб в дозировке 120 мг подкожно и внутривенно – плацебо (n = 950) либо подкожно – плацебо и внутривенно – ЗК 4 мг (n = 951); дози-
ровку корректировали под клиренс креатинина каждые 4 недели. Всем пациентам было рекомендовано принимать кальций и витамин D в качестве сопроводительной терапии. Первичной
конечной точкой исследования являлось время до первого костного осложнения во время исследования, такого как патологический перелом, лучевое или хирургическое лечение кости, компрессия спинного мозга и смена противоопухолевой терапии.
Исследование показало, что деносумаб значительно отсрочил первые проявления костных осложнений по сравнению с ЗК (относительный риск [ОР] = 0,82; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,71–0,95; p = 0,008). Медиана времени до наступления первого костного осложнения во время исследования составила 20,7 месяца в группе деносумаба против 17,1 – в группе ЗК (разница – 3,6 месяца). Деносумаб также отсрочил время до первого и последующих костных осложнений (ОР = 0,82; 95 % ДИ – 0,71–0,94; p =0,004). Значительная супрессия костных маркеров uNTx и BSAP была отмечена в группе деносумаба по сравнению с ЗК (p < 0,0001). Общие побочные эффекты наблюдались в обеих группах, их частоты не различались (97 % в каждой группе). Частота серьезных побочных эффектов также была примерно на одном уровне (63 % деносумаб против 60 % ЗК). Явления гипокальциемии отмечены у 13 % больных группы деносумаба и у 6 % группы ЗК. Остеонекроз челюсти отмечен у 22 (2,3 %) больных, получавших деносумаб, и у 12 (1,3 %) в группе ЗК (p = 0,09). Общая выживаемость (ОР = 1,03; 95 % ДИ – 0,91–1,17; p = 0,65) и время до прогресса опухоли (ОР = 1,06; 95 % ДИ – 0,95–1,18; p = 0,30) были в группах на одном уровне [21–26].
Также проводились клинические исследования по оценке влияния деносумаба на течение опухолевого процесса и снижение риска костного метастазирования. В рандомизированное многоцентровое плацебоконтролируемое исследование третьей фазы были включены 1432 больных
КРРПЖ без костных метастазов, но с высоким риском их развития (уровень простатического специфического антигена [ПСА] ≥ 8 нг/мл за ≤ 3 месяца до исследования и/или время удвоения ПСА ≤ 10 месяцев). Больные были рандомизированы в две равные группы по 716 человек: получавших
деносумаб подкожно в дозировке 120 мг каждые 4 недели, и контрольную группу, получавшую плацебо. Целью исследования была оценка продолжительности жизни без костных метастазов у больных КРРПЖ. Пациенты были стратифицированы на группы риска и на группы с предшествующей
или выполнявшейся на момент исследования химиотерапией. Больным было рекомендовано проведение поддерживающей терапии кальцием и витамином D с целью профилактики гипокальциемии. Первичной конечной точкой исследования являлось время появление первого метастаза в кости или летальный исход независимо от причины. Вторичными конечными точками были время появления первого метастаза в кости, исключая смерть больного, и общая выживаемость. Результаты исследования показали значительное увеличение продолжительности жизни без метастазов в группе деносумаба по сравнению с плацебо (29,5 месяца против 25,2 соответственно; ОР = 0,85; 95 % ДИ – 0,73–0,98; p = 0,028). Деносумаб значительно отсрочил время появления первого метастаза (33,2 [95 % ДИ – 29,5–38,0] против 29,5 [22,4–33,1]месяца; ОР = 0,84; 95 % ДИ – 0,71–
0,98; p = 0,032). Общая выживаемость в группах не различалась (деносумаб 43,9 месяца против 44,8; ОР = 1,01; 95 % ДИ – 0,85–1,20; p = 0,91).
Уровень побочных эффектов в двух группах существенно не различался, за исключением остеонекроза челюсти и гипокальциемии. Некроз челюсти развился у 33 (5 %) пациентов, получавших деносумаб, в то время как в группе плацебо таких осложнений не отмечено. Гипокальциемия наблюдалась у 12 (2 %) пациентов на деносумабе и двух (< 1 %) – в группе плацебо. Это исследование показало, что применение деносумаба больными КРРПЖ может отсрочить появление костных метастазов [27–30].
Таким образом, на данный момент ЗК остается терапией выбора при лечении больных, подверженных
риску костных осложнений РПЖ, но с появлением новых препаратов, таких как деносумаб, у клиницистов появляются новые возможности терапии. Деносумаб показал свою эффективность не только в отношении костных осложнений, но и в профилактике появления костных метастазов РПЖ. Однако достаточно высокий риск серьезных осложнений, таких как некроз челюсти, заставляет пока осторожно подходить к клиническому применению препарата. Требуются дополнительные клинические исследования для расширенной оценки побочных явлений деносумаба, чтобы смело считать его препаратом выбора.
